CH314798A - Verfahren zur Herstellung von haltbaren, injizierbaren Lösungen von 1-Phenyl-2,3-dialkyl-4-dialkylamino-5-pyrazolonen - Google Patents

Description

  <B>Verfahren zur Herstellung von haltbaren,</B>     injizierbaren   <B>Lösungen von</B>     1-Phenyl-2,3-dialkyl-4-          dialkylamino-5-pyrazolonen       Die vorliegende Erfindung betrifft. ein  Verfahren zur Gewinnung von haltbaren,  hochprozentigen     wässrigen    Lösungen von     1-          Pheny    1-<B>2,3</B> -     dialkyl    - 4 -     dialkylamino-5-        pyrazo-          lonen    für Injektionszwecke.  



  Bekanntlich lösen sich zahlreiche therapeu  tisch wertvolle Verbindungen in Wasser bei  gewöhnlichen Temperaturen relativ schwer, so  dass man zur     Herstellung        parenteral    anwend  barer Präparate mit therapeutisch ausreichen  den Konzentrationen zu Lösungsvermittlern  greifen muss.  



  Auch die     1-Phenyl-2,3-dialkyl-4-dialkyl-          amino-5-pyrazolone    lösen sich in Wasser  verhältnismässig schwer;     wässrige    Lösungen  dieser Verbindungen sind bei 20  schon bei  einem Gehalt von etwa 5% gesättigt. Solche  Lösungen sind für die     parenterale    Therapie  wegen ihres zu niedrigen Gehaltes nicht ge  eignet. Lösungen mit mehr als     5 /a        1-Phenyl-          2.3-dialky        1-4-dialkylamino-5-pyrazolon,    die an  sieh wegen des genügend hohen Gehaltes  therapeutische Verwendung finden könnten,  sind aber nicht haltbar.

   Zur Erzielung  höherer Konzentrationen ist es bereits be  kannt, die Löslichkeit des     1-Phenyl-2,3-di-          ntethi-1-4-dimethylaminopyrazolons    durch Zu  satz von     Urethanen        zuz    verbessern.  



  Diese Lösungsvermittler besitzen aber den  Nachteil, dass sie lediglich die Rolle von Sta-         bilisatoren    spielen und dass ihnen selbst keine  therapeutische Wirkung zukommt.  



  Es ist auch bekannt, zweiwertige Alkohole,  deren eine     Hydroxylgruppe    durch     Acyl-    oder       Alkyl-    bzw.     Alkylenderivate    substituiert ist,  als Lösungsvermittler zu verwenden.  



  Da sich aber     1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-          dimethylamino-5-pyrazolon    sehr leicht in Alko  holen, z. B. Äthylalkohol, löst, war ein der  artiger Vorschlag nicht überraschend.  



  Schliesslich ist es bekannt,     aliphatische          Carbonsäureamide    durch     1-Phenyl-2,3-dime-          thylpyrazolon-4-methylaminomethan    -     sulfon-          saures    Natrium nach     Zusatz    der 3- bis 4fachen  Menge     Urethan    löslich zu machen; hier han  delt es sich also     iun    einen Lösungsvermittler  für ein     Säureamid,    der zur Erfüllung seiner  Lösungsaufgaben noch einen zweiten Lösungs  vermittler, z. B.     Urethan,    benötigt.  



  Es wurde nun     gefunden,        da.ss    leicht lös-!  liehe, beständige, verhältnismässig hoch kon  zentrierte,     wässrige    Lösungen dadurch erhal  ten werden können, wenn man auf die     1-Phe-          nyl-2,3-dialkyl-4-dialkylamino-5-pyrazolone    ein       Alkalisalz    des     Phenoxyessigsäure-o-karbon-          säureamids    einwirken lässt. Das Umsetzungs  produkt kristallisiert selbst bei längerem Ste  hen und auch bei verhältnismässig tiefen Tem  peraturen nicht aus.

        Die     Ümsetzung    kann so durchgeführt wer  den, dass die Verbindungen im     molaren    Ver  hältnis gemeinsam gelöst werden oder zur Lö  sung der einen Verbindung die andere Verbin  dung hinzugesetzt und die Mischung einige  Zeit stehengelassen wird. Es ist vorteilhaft,  die Mischung der beiden Lösungen zur Be  schleunigung der Umsetzung zu erhitzen.  



  Die entstehenden     Umsetzungsprodukte    sind  in viel höherem Ausmass löslich als die     Pyrazo-          londerivate    selbst.  



  Das vorliegende Verfahren führt nicht nur  zu hochprozentigen haltbaren     wässrigen    Lö  sungen der     1-Phenyl-2,3-dialkyl-4-dialkyl-          amino-5-pyrazolone,    sondern auch zur Er  höhung ihres therapeutischen Wirkungseffek  tes, da die Reaktionskomponente, das     Phenoxy-          essigsäure    - o -     karbonsäureamid,    selbst     anal-          getisch    und antirheumatisch wirksam ist und  somit den therapeutischen Effekt der     1-Phe-          nyl-2,3-dialkyl-4-dialkylamino-5-pyrazolone    er  gänzt.  



  Die Verwendung von     Phenoxyessigsäure-o-          karbonsäureamid    hat sich ferner als besonders       vorteilhaft    erwiesen, weil dieser Körper nur  eine     geringe    Toxizität besitzt und ausserdem  die nach dem Verfahren der Erfindung er  haltenen Lösungen eine     Wasserstoffionenkon-          zentration    von     pn    = 7 ergeben,     also    einen     pH-          Wert,    den man zwar bei Injektionslösungen  anstrebt, aber nicht immer erreichen kann.  



  In manchen Fällen ist es angebracht, die  Verfahrensprodukte in fester Form zu iso  lieren, da ihre Verschickung in fester Form  einfacher ist als die Verschickung der Lösun  gen. Ausserdem ist es bei Vorliegen der iso  lierten Verfahrensprodukte möglich, hoch  konzentrierte Lösungen jeweils frisch herzu  stellen und zu benutzen.  



  Die Isolierung kann dadurch geschehen,  dass die Lösungen der Verbindungen einge  dampft werden, zweckmässig im Vakuum oder  bei niedriger Temperatur.  



  Im folgenden soll die vorliegende Erfin  dung an Hand einiger Beispiele erläutert  werden.    Beispiel  20 Teile des     Natriumsalzes    des     Phenoxy-          essigsäure-o-karbonsäureamids    werden in 80  Teilen heissem Wasser gelöst und in die Lö  sung unter Rühren 10 Teile     1-Phenyl-2,3-          dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon    zuge  geben. Nach Behandeln mit Aktivkohle, Fil  trieren und Abkühlen wird die Lösung mit  ausgekochtem, destilliertem Wasser auf 100       Volumteile    aufgefüllt und die 30%ige     wäss-          rige    Lösung in Ampullen abgefüllt und sterili  siert.

   Der     Pyrazolongehalt    beträgt 10%.  



  <I>Beispiel 2</I>  19,5 Teile     Phenoxyessigsäure-o-karbon-          säureamid    werden in 60 Teilen destilliertem  Wasser suspendiert, unter Rühren 4 Teile Na  triumhydroxyd in 30 Teilen Wasser zugefügt  und zur Lösung 10 Teile     1-Phenyl-2,3-dime-          thyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon    zugegeben.  Nach     Ausrühren    mit Aktivkohle, Filtrieren  und Abkühlen wird auf 100     Volumteile    auf  gefüllt.  



  <I>Beispiel 3</I>  20 Teile des     Natriumsalzes    des     Phenoxy-          essigsäure-o-karbonsä.ureamids    werden in 80  Teilen warmem Wasser gelöst und in die Lö  sung unter Rühren 10 Teile     1-Phenyl-2,3-dime-          thyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon    zugegeben.  Nach     Ausrühren    mit Aktivkohle und Filtrie  ren wird im Vakuum     znr    Trockne eingedampft  und bei 80  C getrocknet.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von haltbaren, injizierbaren, wässrigen Lösungen von 1-Phe- nyl - 2,3 - dialkyl-4-dialkylamino-5- pyrazolonen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Pyrazo- lone mit einem Alkalisalz des Phenoxyessig- säure-o-ka.rbonsäureamids umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei höherer Temperatur vornimmt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das Reaktions produkt durch Eindampfen in fester Form abtrennt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Eindampfen im Vakuum vor nimmt.