CH316549A - Verfahren zur Herstellung von wässerigen Lösungen, welche eine Additionsverbindung von 4-Dimethylamino-antipyrin enthalten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von wässerigen Lösungen, welche eine Additionsverbindung  von     4-Dimethylamino-antipyrin    enthalten    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von wässerigen Lösungen, welche  eine     Additionsverbindung    aus     4-Dimethy-1-          amino-antipyriri        (1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-di-          methylamino-pyrazolon)    und einem Lösungs  vermittler enthalten, welches ermöglicht, sta  bile,     verdünnbare    sowie mischbare Lösungen  hoher Konzentration mit     4-Dimethylamino-          antipyrin-Wirksamkeit    herzustellen, bei denen  der verwendete,

   chemisch an das     4-Dimethyl-          amino-antipyrin    gebundene Lösungsvermitt  ler die physiologische Wirkung des 4 -     Di-          methylamino-antipyrins    unterstützt.  



  Das     4-Dimethylaniino-antipyrin    besitzt be  kanntlich eine geringe Wasserlöslichkeit; seine  gesättigte wässerige Lösung enthält     höchstens          51/o    des Stoffes. Für therapeutische Zwecke  - insbesondere für     parenterale    Anwendung  - ist jedoch die Herstellung höher konzen  trierter wässeriger Lösungen des     4-Dimethyl-          amino-antipyrins    von grosser Bedeutung, wes  halb bereits verschiedentlich versucht wurde,  die     Wasserlösliehkeit    dieses Stoffes durch Zu  gabe eines Lösungsvermittlers zu steigern.

    Die bisher hierzu verwendeten Stoffe wichen  jedoch in ihrer chemischen Struktur von     4-          Dimetlivlamino-antipyrin    meist sehr erheblich  ab, so dass sich entweder die therapeutische  Indikation des     Ausgangsstoffes    änderte oder  unerwünschte Nebenerscheinungen eintraten.    Trotz der erzielten höheren Konzentration  der Lösung waren also die Ergebnisse keines  wegs befriedigend.  



  Nach dem Verfahren gemäss der Erfin  dung lassen sich nun diese Nachteile beseiti  gen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist da  durch gekennzeichnet, dass     4-Dimethylamino-          antipyrin    in Gegenwart von     4-Amino-anti-          pyrin    in Wasser gelöst wird, und zwar in  zusammen mindestens     lüprozentiger    Konzen  tration, wobei sich eine Additionsverbindung  zwischen den genannten Komponenten bildet.  



  Die     Erfindung    beruht auf der Feststel  lung, dass bei Einbringen eines Gemisches  oder einer Schmelze von     4-Dimethylamino-          antipyrin    und     4-Amino-antipyrin    in Wasser  sich eine Additionsverbindung aus je einem       Mol    dieser Komponenten bildet, welche besser  wasserlöslich ist als     4-Dimethylamino-anti-          pyrin,    so dass eine beständige     wässerige    Lö  sung hoher Konzentration entsteht. Die     Ver-          wendVng    einer mit dem Ausgangsstoff che  misch sehr ähnlichen Verbindung als Lösungs  vermittler bringt weitere Vorteile mit sich.  



       plan    verwendet in der Regel beide Kom  ponenten in praktisch     äquimolekularen    Men  gen, da die Additionsverbindung aus j e einem       Mol    der Komponenten sich bildet. Da die       Molekulargewichte    der beiden Komponenten      relativ wenig verschieden sind     und    sich wie  1 : 0;88 verhalten, verwendet man in der Regel  praktisch gleiche Gewichtsmengen der beiden  Komponenten. Dass eine Additionsverbindung  vorliegt, geht aus dem     Schmelzpunktdia-          gramm    sowie aus dem Absorptionsspektrum  hervor.  



  Die so entstehende, wässerige Lösung der  chemischen Additionsverbindung besitzt in  pharmakologischer Hinsicht alle Eigenschaf  ten des     4-Dimethylamino-antipyrins.     



  Falls man nicht     äquimolekulare    Mengen  der Ausgangsstoffe verwendet, so erhält man  eine Lösung, die neben der Additionsverbin  dung noch die     überschüssige    Komponente ge  löst enthält.  



  Nach dem erfindungsgemässen Verfahren  können also stabile wässerige Lösungen der  Additionsverbindung hergestellt werden, die       mehr        als        je    5     %,        vorzugsweise        mehr        als        je          1.5        %-        jeder        der        beiden        Komponenten        enthal-          ten,    also Lösungen,

   deren     Gesamtkonzentra-          tion        an        beiden        Komponenten        mindestens        10        %,          vorzugsweise        über        30        %        beträgt.     



  Weiter erweist es sich bei der nach der  Erfindung hergestellten Lösung als besonders  günstig, dass bei Aufnahme von     4-Dimethyl-          amino-antipyrin    durch den Organismus     4--          Amino-antipyrin    als Abbauprodukt entsteht  und dieses bei wesentlich geringerer     Toxizi-          tät    praktisch die gleiche physiologische Wir  kung hat wie     4-Dimetbylamino-antipyrin.    Die  wässerige Lösung einer Additionsverbindung  beider Substanzen muss daher die gleichen  physiologischen Eigenschaften aufweisen wie  eine     4-Dimethylamino-antipyrin-Lösung    glei  cher Gesamtkonzentration,

   das heisst also des  doppelten Gehaltes an     4-Dimethyla.mino-anti-          pyrin    allein.  



  So wurde zum Beispiel eine stabile Lö  sung von je etwa 25 0/0     4-Dimethylamino-          antipyrin    und     4-Amino-antipyrin    erhalten, die  also nach dem oben Gesagten in ihrer thera  peutischen Wirkung einer etwa     50prozentigen     Lösung von     4-Dimethylamino-a.ntipyrin    ent  spricht. Dieses überraschende Ergebnis be  deutet jedenfalls einen wesentlichen Fort-    schritt gegenüber den bisher bekannten Resul  taten.  



  Die nach der Erfindung hergestellten Lö  sungen zeigen nicht nur eine auffallend gute  Stabilität gegen Verdünnung, sondern auch  gegen Zusatz von Säuren und Laugen sowie  insbesondere auch bei Mischung mit. Penicillin,  Sulfonamiden oder andern Injektionspräpa  raten, wie vor allem auch mit Vitamin     Bi,          Vitamin-B-Komplex    sowie     Coffeinsalzen.    Diese  vorteilhaften Eigenschaften des Präparates  sind darauf zurückzuführen, dass die Lö  sung beider Komponenten nicht - wie viel  fach bei andern Präparaten - durch Bildung  eines     Alkalisalzes,    also durch     Ionisierung,     sondern durch Bildung einer Additionsverbin  dung vor sieh geht,

   wodurch eine besondere  Beständigkeit gegen physikalische und che  mische Einflüsse gewährleistet wird.  



  Auf Grund umfangreicher Versuchsreihen  haben sich verschiedene Varianten des erfin  dungsgemässen Verfahrens     bewährt..     



  So kann entweder eine Mischung der bei  den Komponenten oder auch eine aus beiden  Substanzen hergestellte Schmelze in Wasser  gelöst werden, welche Massnahme sieh insbe  sondere zur Erreichung extrem hoher Kon  zentrationen als vorteilhaft erweist.  



  Auch das getrennte Einbringen beider  Stoffe nacheinander in Wasser ist selbstver  ständlich ohne weiteres möglich.  



  Die Temperatur ist für den Ablauf des  Verfahrens von untergeordneter Bedeutung,  so dass die Lösung sowohl bei Zimmertem  peratur als auch unter Kühlung oder Er  wärmung erfolgen kann.  



  Bei gleichfalls     schwerlöslichen    Gemischen  von     4-Dimethylamino-antipyrin    mit andern  Stoffen - wie solche vielfach therapeutische  Verwendung finden - wird eine analoge Ver  besserung der Löslichkeit in Wasser erzielt,  wenn     4-Amino-antipyrin    dazugegeben bzw.  ein Teil des     4-Dimethylamino-antipyrins    durch       4-Amino-antipyrin    ersetzt wird. Als Zusatz  stoffe - die selbstverständlich ebenso gut  auch der fertigen Lösung zugesetzt werden  können -kommen vor allem     Salicylate,        Bar-          bitursäure-    oder     Purinderivate    in Betracht.

        <I>Beispiel 1</I>  Je 10 Teile     4-Dimethylamino-antipyrin    und       4-Amino-antipyrin    werden gemischt und da  nach in Wasser zu 100 Teilen gelöst, so dass  eine auf     4-Dimethylamino-antipyrin    bezogen  10prozentige, insgesamt - also in der thera  peutischen Wirkung - jedoch     20prozentige     Lösung entsteht.  



  <I>Beispiel 2</I>  Eine Schmelze von je 2.5 Teilen     4-Dime-          thylamino-antipyrin    und     4-Amino-antipyrin     wird in Wasser zu 100 Teilen gelöst, so dass  eine insgesamt 50prozentige Lösung entsteht.  <I>Beispiel 3</I>  In eine wässerige Suspension von     4-Di-          methylamino-antipyrin    wird die gleiche Menge  pulverisiertes     4-Amino-antipyrin    in kleinen  Portionen eingerührt oder umgekehrt.  



  <I>Beispiel 4</I>  Im gewünschten Mengenverhältnis wird  eine eventuell unter Erwärmung bereitete Lö  sung von     4-Amino-antipyrin    mit     4-Dimethyl-          amino-antipyrin    versetzt oder umgekehrt.  



  <I>Beispiel 5</I>  Ein Gemisch von 15 Teilen     4-Dimethyl-          amino-antipyrin,    15 Teilen     4-Amino-antipyrin     und 6 Teilen     Coffei--        am-natrium-benzoicum     wird in Wasser zu 100 Teilen gelöst. In glei-    eher Weise kann man auch bei andern Zu  sätzen als C     offein    vorgehen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von wässeri gen Lösungen, welche eine Additionsverbin dung aus 4 - Dimethylamino - antipyrin und einem Lösungsvermittler enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Dimethylamino - anti- pyrin in Gegenwart von 4-Amino-antipyrin in Wasser gelöst wird, und zwar in zusammen mindestens 10prozentiger Konzentration, wo bei sich eine Additionsverbindung zwischen den genannten Komponenten bildet. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass beide Komponen ten in praktisch gleichen Mengen gelöst wer den. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass beide Komponen ten in zusammen über 30prozentiger Kon zentration gelöst werden. 3, Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass ausserdem ein Salicylat zugesetzt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass ausserdem ein Bar- bitursäurederivat zugesetzt wird. 5. -iTerfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass ausserdem ein PurindE rivat zugesetzt wird.