Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinearbonsäureamide Gegenstand der Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung neuer Chinolinearbon- säureamide der Formel
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worin R ein aliphatischer Kohlenwasserstoff- rest von 2-7 Kohlenstoffatomen ist R' und RIv Kohlenwasserstoffreste oder Wasserstoff dar stellen,
die Reste R" und RW" für Wasserstoff oder einer davon für Wasserstoff und der an dere für Methyl stehen, und n als ganze Zahl grösser als 1 die Anzahl der unter sieh glei- ehen oder verschiedenen Reste der Formel
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bedeutet, mit der Massgabe, dass in mehr als n/2 dieser Reste R" und R"' Wasserstoff be deuten.
Unter diesen Verbindungen sind insbeson dere diejenigen Chinolin-4-carbonsäureamide der obigen Formel interessant, worin R einen Alkyl- oder Alkenylrest von 2-7 Kohlenstoff atomen, vor allem aber Butyl, Isobutyl, Amyl oder Isoamyl bedeutet, R' und RIN' je für Wasserstoff oder Alkylreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, stehen,
n die oben gegebene Bedeutung hat, vor allem aber eine ganze Zahl von 5-25 ist, und R" und R"' die oben gegebene Bedeu tung besitzen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin, n eine ganze Zahl von<B>5-9</B> bedeutet, z. B. 5, 7 oder 9, und R" und R' die oben gegebene Bedeutung besitzen, vor allein aber für Wasserstoff stehen.
Die neuen Verbindungen besitzen wert volle pharmakologische, insbesondere anästhe- tische Eigenschaften. Diese variieren ebenso wie die physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in Wasser und organischen Lö- sungsmitteln,
mit der Zahl n und der Grösse der verschiedenen Kohlenwasserstoffreste. Überwiegt in den erhaltenen Verbindungen der Rest .
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deutlich, so sind die neuen Anästhetica nicht nur in fast allen organischen Lösungsmitteln mit Ausnahme von aliphatischen Kohlen wasserstoffen, sondern auch in Wasser lös- ;
lich. Dabei beschränkt sich die Wasserlöslich- keit nicht nur auf das saure oder neutrale Gebiet, sondern erstreckt sich auch auf einen alkalischen pH-Bereich, was ein besonderer Vorteil der neuen Verbindungen ist.
Die genannten Chinolincarbonsätireamide sollen als Heilmittel oder als Zwischenpro- dukte für die Herstellung von solchen ver wendet werden.
Die neuen Verbindungen werden gewon nen, indem man Chinolincarbonsäiuren der Formel
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oder ihre reaktionsfähigen, funktionellen De rivate, wie Halogenide, z. B.
Chloride, oder Ester niederer Alkanole, wie des Methanols, mit Aminen der Formel
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iunsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Ge genwart eines säurebindenden Mittels, bei spielsweise eines Alkalicarbonats, Erdalkali- carbonats, oder einer organischen tertiären Base, wie Pyridiu,
Triäthylamin oder Di- methylanilin oder in Gegenwart eines Über schusses des Amins, vorgenommen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Chi- nolincarbonsäuren sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden. Die als Ausgangsstoffe genannten Amine sind leicht nach an sich bekannten Methoden darstellbar.
So lassen sich reaktionsfähige Ester star ker anorganischer oder organischer Säuren, wie :der Halogenwasserstoffsäuren, z. B. der Salz- oder jodwasserstoffsäure, oder organi- scher Sulfonsäuren, z. B. der p-Toluolsulfon- säure, von Alkoholen der Formel
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worin R" RIv und n die früher gegebene Be deutung besitzen, mit limmoniak oder pri mären Aminen zu den gewünschten Aminen umsetzen.
An Stelle von Aminen mit einem Poly- glycolrest definierter Kettenlänge können auch aus technischen Polyglycolen hergestellte Amingemische verwendet werden, in denen die Polyglycolreste verschiedene Kettenlänge aufweisen, und die daher durch ein durch- schnittliches Molekulargewicht charakterisiert sind.
Bei den oben genannten Umsetzungen kann man in An- oder Abwesenheit von Verdün- nimgs- und bzw. oder Kondensationsmitteln und bzw. oder Katalysatoren im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck bei ge wöhnlicher -oder erhöhter Temperatur arbei ten.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.
<I>Beispiel 1</I> 2,5 Gewichtsteile 2-n-Butoxy-cinchonin- säurechlorid werden in 25 Volumteilen Benzol gelöst und im Verlaufe von einer halben Stunde unter lebhaftem Rühren zu einem in Eiswasser gekühlten Gemisch aus einer Lö sung von 2,8 Gewichtsteilen Pentaäthylen- glycol-methyläther-methylamin der Formel CH3-HN - (CH2 - CH2 - 0)
5 - CH3 in 10 Volumteilen Benzol und 6 Gewichtstei- len wasserfreier Pottasche zugegeben. Nach beendigtem Einlaufenlassen des Säurechlorids fügt man noch 3 Gewichtsteile Pottasche dazu und lässt dann unter Rühren im sich allmäh lich auf 20 erwärmenden. Kältebad während 4 Stunden stehen.
Durch Abnutschen der ungelösten Salze und Eindampfen des Filtrates am Vakuum erhält man ein fast farbloses Öl, das 4,8 Ge wichtsteile des neuen Amids und 0,2 Ge wichtsteile unverändertes Pentaäthylengjycol- methyläther-methylamin enthält.
Dieses Ge misch wird durch Neutralwaschen seiner Chloroformlösung mit 5 o/aiger Salzsäure, 5 'o/oiger Natronlauge und Wasser zerlegt.
Das aus der Chloroformlösung erhaltene neue Amid der Formel
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stellt ein farbloses Öl dar, das in kaltem Wasser klar löslich ist und aus einer 10 1/oigen Lösung durch Erhitzen bei 22-23 als milchige Trübung ausgeschieden wird.
Das als Ausgangsstoff verwendete '1-n- Butoxy-cinchoninsäurechlorid kann wie folgt gewonnen werden: 2,5 Gewichtsteile 2 - n - Butoxy-cinchonin- säure werden in 20 Volumteilen Benzol gelöst und mit 8 Volumteilen Thionylchlorid ver setzt. Man erwärmt kurze Zeit auf 50-60 und erhält dabei eine klare gelbe Lösung, die unter Feuchtigkeitsausschluss am Vakuum ein gedampft wird.
Man versetzt den. öligen Rück stand mit 50 Volumteilen Benzol -und dampft die Lösung wieder ein. Nach nochmaliger Wiederholung dieser Operation nimmt man den Rückstand in 50 Volumteilen kaltem Pe- troläther auf und putscht von 0,1 Gewichts teilen eines gelben ungelösten Produktes ab. Aus dem fast farblosen Filtrat erhält man durch Eindampfen am Vakuum 2,5 Gewichts teile in Spiessen und Schuppen kristallisie- rendes Säurechlorid mit dem Schmelzpunkt 38-39 .
Das als Ausgangsstoff verwendete Penta- äthylenglycol-methyläther-methylamin kann auf folgendem Weg erhalten werden: 530 Gewichtsteile Benzolsulfonsäureester des Diäthylenglyeol-inonometliyläthers lässt man im Verlaufe von 4 Stunden bei 100 und unter Rühren zu einer Lösung von 50 Ge wichtsteilen Natrium in 800 Volumteilen Tri- äthylenglycol fliessen und hält das Reaktions- gemisch noch über Nacht auf 100 .
Nach dem Abkühlen versetzt man mit 500 Volumteilen Wasser und 1000 Volumteilen Chloroform und schüttelt gut durch. Die Chloroform schicht wird noch zweimal mit je 250 Volum- teilen Wasser extrahiert und dann einge dampft.
Sie hinterlässt 220 Gewichtsteile. rohen Pentaäthylenglycol - monomethylätlier. Durch fünfmaliges Extrahieren der drei Wasserschichten mit je 500 Volumteilen Chloroform. erhält man noch weitere 250 Ge- wichtsteile an rohem P:entaäthylenglycol- monomethyläther. Aus dem Rohprodukt er hält man durch Destillation am Hochvakuum bei 0,01 mm und 110 400 Gewichtsteile des reinen Äthers als farbloses Öl.
50 Gewichtsteile Pentaäthylenglycol-mono- methyläther werden in 100 Voltanteilen Ben zol gelöst und während einer halben Stunde unter Rühren und Kühlen bei 20-30 trop fenweise mit 35 Volumteilen Benzolsulfochlo- rid versetzt. Gleichzeitig trägt man 15 Ge wichtsteile pulverisiertes Nätriiunhydrox-yd in gleichmässigen Portionen ein.
Man rührt noch 2x/2 Stunden weiter und lässt.dann ohne Rühren über Nacht stehen. Dann putscht man von den ausgefallenen Salzen ab und schüttelt das Filtrat mit 20 Volumteilen 25 o/oigem wässerigem Ammoniak während 4 Stunden. Das allenfalls noch vorhandene Benzolsulfo-. chlorid wird dabei in das alkalilösliche Sulf- amid übergeführt.
Man versetzt mit 50 V o lumteilen 10 o/oiger Natronlauge und schüttelt gut durch. Die wässerige Schicht extrahiert man noch einmal mit 150 Volumteilen Benzol- und wäscht die beiden Benzolextrakte hinter einander mit 50 Volumteilen 10 o/oiger Na tronlauge und 50 Volmnteilen Wasser.
Durch Eindampfen :der getrockneten Benzollösung erhält man 70 Gewichtsteile lösungsmittel- freien Benzolsulfonsäureester des Penta- äthylenglycol-monomethyläthers als fast farb loses Öl.
10 Gewichtsteile desselben. werden nach dem Auflösen in 10 Volumteilen 33 o/eigein äthanolischem Methylamin während 12 Stun den in einer Druckflasche auf 80 erhitzt.
Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches am Wasserstrahlvakuum erhält man 11 Ge- ssriehtsteile eines zähflüssigen Rückstandes, den man nach dem Lösen in 20 Volumteilen 5 %iger Salzsäure dreimal mit je 20 Volum- t.eilen Chloroform extrahiert,
das seinerseits zweimal mit je 20 Volumteilen 5 o/oiger Salz- säure gewaschen wird.
Die vereinigten wässerigen Schichten ver setzt man mit 16 Volumteilen 30 o/oiger <B>Na-</B> tronlauge und 10 Gewichtsteilen Kochsalz. Durch dreimalige Extraktion mit je 50 Vo- lumteilen Chloroform und Waschen der ein- zelnen Extrakte mit den gleichen 10 Volum- teilen <RTI
ID="0004.0039"> gesättigter wässeriger Kochsalzlösung erhält man aus ihnen 6,5 Gewichtsteile ba sische Produkte, aus denen bei 0,001 mm Hg- Druck und 93 3,8 Gewichtsteile Pentaäthylen- glycol-monomethyläther-methylamin als farb loses Öl destillieren. <I>Beispiel 2</I> 2,
5 Gewichtsteile des in Beispiel 1 beschrie benen 2-n-Butoxy-cinchoninsäurechlorids wer den in 25 Vohunteilen Benzol gelöst und im Verlaufe von einer halben Stunde unter leb haftem Rühren zu einem in Eiswasser ge kühlten Gemisch aus einer Lösung von 4 Ge- wichtsteilen Hepta,äthylenglycol-methyläther- methylamin der Formel .
CH3-IIT # (CH2 # CH2 ' 0) 7 ' CH3 in 10 Voluniteilen Benzol und 6 Gewichtstei len wasserfreier Pottasche gegeben. Nach be endigtem Einlaufenlassen des Säurechlorids fügt man noch 3 Gewichtsteile Pottasche dazu und lässt dann unter Rühren im sich allmäh lich auf 20 erwärmenden Kältebad während 4 Stunden stehen.
Durch Abnutsehen der ungelösten Salze und Eindampfen des Filtrates am Vakuum erhält man ein fast farbloses Öl, das 5,2 Ge- wichtsteiledes neuen Amids und 0,8 Gewichts- teile unverändertes Heptaäthylenglycol-me- thyläther-methylamin enthält.
Die Zerlegiuig dieses Gemisches erreicht man durch Neutral- waschen seiner Chloroformlösung mit 5 /oiger Salzsäure, 5 Voiger Natronlauge und Wasser.
Das durch Eindampfen der Chloroformlösung erhaltene neue Amid der Formel
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stellt ein farbloses Öl dar, das in. kaltem Wasser klar löslich ist und aus seiner 10 o/oigen Lösung durch Erhitzen bei 41 als milchige Trühung ausgeschieden wird.
Das als Ausgangsstoff verwendete Hepta- äthylenglycol - methyläther - methylamin lässt sich wie folgt gewinnen:
40 Gewichtsteile des in Beispiel 1 beschrie benen Benzolsulfonsäureesters des Penta- äthylenglycol-monomethyläthers lässt man im Verlaufe .einer Stunde unter Rühren bei 100 zu einer Lösung von 2,3 Gewichtsteilen Na trium in 95 Volumteilen Diäthylenglycol trop fen und hält das Reaktionsgemisch über Nacht auf 100 .
Nach dem Abkühlen wird es mit 250 Volumteilen Wasser versetzt und mit 100 Volumteileri Chloroform gut geschüttelt.
Man extrahiert noch siebenmal mit je 100 Volum- teilen Chloroform und wäscht die Chloroform extrakte einzeln viermal mit je 100 Volum- teilen Wasser. Die Chloroformextrakte hinter lassen beim Eindampfen 32 Gewichtsteile eines öligen Rückstandes, aus dem .am Hoch- vakuum bei 0,005 mm I-Ig-Druck und 150 29,
5 Gewichtsteile Hepta.äthylenglycol-mono- methyläther als farbloses Öl destillieren.
25,6 Gewichtsteile Heptaäthylenglyeol-mono- methyläther werden in 35 Voliunteilen Benzol gelöst und während einer Stunde unter Rühren und Kühlen bei 20-30 tropfenweise mit 13,5 Volumteilen Benzolsulfochlorid ver setzt.
Vor dem Eintropfenlassen des Sulfo- ehlorids fügt man 2 Gewichtsteile gepulvertes Natriumhydroxyddazu und trägt dann noch in Portionen ä, 1 Gewichtsteil in Intervallen von 15 Minuten 4 Gewichtsteile desselben ein. Man rührt noch 2 Stunden weiter und lässt dann ohne Rühren über Nacht stehen.
Dann werden 50 Volumteile Wasser und 25 Vol-am- teile Benzol eingerührt und die beiden Schieli- ten getrennt. Die wässerige Schicht wird noch mit 50 Volumteilen Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden nach der Zugabe von 5 Voliunteilen 25 o/oigem wässeri gem Ammoniak 4 Stunden geschüttelt.
Man fügt dann 10 Volumteile 10 o/oige Natron lauge dazu, schüttelt gut durch und trennt die Benzolschicht ab, die man noch mit 10 Vo- lumteilen 10'o/oiger Natronlauge und mit 10 Vohunteilen halbgesättigter wässeriger Koch salzlösung wäscht. Sämtliche Wasserschichten extrahiert män einzeln mit den gleichen 50 Volumteilen Benzol.
Aus den vereinigten Bon zollösungen erhält man 31,5 Gewichtsteile des Benzolsi-ilfonsäureesters des Heptaäthylengly- eol-monomathyläthers als fast farbloses Öl.
Man löst 16 Gewichtsteile davon in 30 Vo- lumteilen 33 o/oigem äthanolischem Methyl- amin und erhitzt in einer Druckflasche wäh rend 12 Stunden auf 75 . Beim Eindampfen hinterbleiben 17,5 Gewichtsteile eines zähen braunen Öls, das man in 20 Volumteilen 5o/oiger Salzsäure löst. Die salzsaure Lösung wird dreimal mit je 20 Volumteilen Chloro form extrahiert.
Die Chloroformextrakte wäscht man einzeln zweimal mit je 20 1'olum- teilen 5 o/oiger Salzsäure. Die vereinigten salz sauren wässerigen Lösungen werden mit 16 Volumteilen 30 oioiger Natronlauge alkalisch gemacht und .dreimal mit je 50 Volumteilen Chloroform extrahiert.
Die Ohloroformextrakte wäscht man einzeln mit den gleichen 10 Vo- lumteiien Wasser und dampft sie dann ein. Sie liefern 11 Gewichtsteile Rückstand, aus dem am Hochvakuum bei 0,001 mm HK-Druck und 135 9,5 Gewichtsteile Heptaäthylengly- col-methyläther-methylamin als farbloses Öl destillieren.
<I>Beispiel 3</I> 2,5 Gewichtsteile 2-n-Butoz-y-cinehonin- säurechlorid werden in 25 Volumteilen Benzol gelöst und im Verlaufe von einer halben Stunde unter lebhaftem Rühren zu einem in Eiswasser gekühlten Gemisch aus einer Lö- sung von 5 Gewiclitsteilen N@onaäthylenglycol- methyläther-metliylamin der Formel
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in 10 Volumteslen Benzol und 6 Gewichtstei- len wasserfreier Pottasche gegeben.
Nach be endigtem Einlaufenlassen des Säurechlarids fügst man noch 3 Gewichtsteile Pottasche dazu und lässt dann unter Rühren im sich allmählich auf 20 erwärmenden: Kältebad während 4 Stunden stehen.
Durch Abnutschen der ungelösten Salze und Eindampfen des Filtrates am Vakuum erhält man,ein fast farbloses Öl, .das 6,5 C-re- wichtsteile des neuen Amids Emd 0,7 Gewichts teile unverändertes Nonaäthylenglycol-methyl- äther-methylamin enthält.
Die Zerlegung die ses Gemisches erreicht man durch Neutral waschen seiner Chloroformlösung mit 5 o/oiger Salzsäure, 5 o/oiger Natronlauge und Wasser. Das durch Eindampfen der Chloroformlösung erhaltene neue Amid .der Formel
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stellt ein farbloses Öl dar, das in kaltem Wasser klar löslich ist und aus seiner 10 o/oigen Lösung durch Erhitzen bei 56-57 als milchige Trübung ausgeschieden wird.
Das als Ausgangsstoff verwendete Nona- äthylenglycol-methyläther-methylamin kann wie folgt gewonnen werden 95 Gewichtsteile des im Beispiel 2 beschrie benen , Benzolsulfonsäureesters des Hepta- äthylenglycol-monomethyläthers werden wäh rend 2 Stunden bei 100 und unter Rühren in eine Lösung von 4,6 Gewichtsteilen Natrium in 70 Volumteilen Diäthylenglycol einge tropft.
Man hält dann noch über Nacht auf 100 und lässt abkühlen. Hierauf werden 100 Volumteile Wasser und 200 Volumteile Chloro- form eingerührt und die beiden Schichten ge- trennt. Die wässerige Schicht wird noch vier mal mit je 100 Volumteiten Chlorofornn extrahiert und jeder Chloroformextrakt mit den gleichen 100 Volumteilen Wasser ge waschen.
Die vereinigten Chloroformlösungen liefern beim Eindampfen 83 Gewichtsteile Rückstand, aus denen am Hochvakuum bei 0,002 mm IIg-Druck und 185 70 Gewichts teile Nonaäthylenglycol-monomethyläther als farbloses Öl destillieren.
In die Lösung von 22 Gewichtsteilen dieses Monomethyläthers in 25 Volumteilen Benzol lässt man nach .der Zugabe von 2 Gewichts- teilen gepulvertem Natriumhydroxyd im Ver laufe von 30 Minuten 10 Volumteile Benzol- sulfochlorid unter Rühren bei 20-30 ein tropfen.
Nach 15 und 30 Minuten fügt man noch je 1 Gewieiitsteil Natriumhydroxyd dazu, rührt dann noch 21/2 Stunden weiter und lässt über Nacht stehen. Man rührt 20 Vo- lumteileWasser ein und trennt die wässerige chicht ab;
die man noch mit 25 Volumteilen S<B>S</B> Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzol lösungen werden zusammen mit 2,5 Vol-um- teilen 25 o/uigem wässerigem Ammoniak 4 Stunden. geschüttelt und vor Ablauf dieser Zeit noch mit 5 Volumteilen 10 o/oiger Na tronlauge und der vor der Behandlung mit Ammoniak abgetrennten wässerigen Schicht versetzt.
Man trennt die Benzollschieht ab und extrahiert die wässerige Schicht noch ein mal mit 25 Volumteilen Benzol. Beide Benzol extrakte werden hintereinander zuerst mit 5 Vohunteilen 10 o/oiger Natronlauge und dann mit 5 Vohunteilen Wasser gewaschen. Sie liefern beim Abdampfen des Benzols 29 Gewichtsteile des Benzolsulfonsäureesters des Nonaäthylenglycol-monomethyläthers als fast farbloses öl.
28,5 Gewichtsteile dieses Benzolsulfon- säureesters werden nach dem Lösen in 50 Vo- li-unteilen 33 o/oigem äthanolischem Methyl- amin in einer Druckflasche während 14 Stun den auf 80 erhitzt.
Durch. Eindampfen des Reaktionsgemisches erhält man 30,5 Ge wichtsteile eines zähen ölss, das nach dem Auflösen in 30 Volumteilen 5 o/oiger Salzsäure dreimal mit je 30 Volumteilen Chloroform extrahiert wird.. Man wäscht jeden Chloro- formextrakt einzeln noch zweimal mit je 30 Volumteilen 5 o/oiger Salzsäure.
Die vereinigten salzsauren Auszüge wer den nach dem Versetzen mit 20 Volumteilen 30 ioiger Natronlauge dreimal mit je 100 Vo- lumteilen Chloroform extrahiert. Die Chloro- formextra,kte wäscht man einzeln mit 20 Vo- lumteilen Wasser und dampft sie dann zu- sammen ein.
Es hinterbleiben 19,5 Gewichts teile rohes Amin, aus dem am Hochvakuum bei 0,005 mm IIg-Druch und l75 18,5 Ge wichtsteile Nonaäthylenglycol-methyläther-me- thylamin als farbloses öl destillieren.
Beispiel <I>4</I> 2,64 Gewichtsteile des in Beispiel 1 be schriebenen 2-n-Butoxy-@chinolin-4-earbon- säurechlorids werden in 50 Volumteilen Ben zol gelöst und kurze Zeit mit 12,5 Gewichts teilen des Amins der Formel CHs- NH - (CH2 - CII, - O)13 - CH3 wobei 13 einen Mittelwert bedeutet, auf S0 erhitzt.
Das überschüssige basische Polyglycol- derivat kann nach Eindampfen der Reaktions masse im Vakuum durch Verteilen zwischen Chloroform und verdünnter Salzsäure ent fernt werden. Es befindet sieh als Hydro- chlorid in der verdünnten Salzsäure und kann nach Alkalischstellen .durch Extraktion rege neriert werden.
Zur Entfernung von wenig, z. T. bräun lichen Verunreinigungen wird der Chloro- formrücksta.nd mehrmals verteilt zwischen viel Benzol und wenig verdünnter Salzsäure und verdünnter Sodalösung. Das gereinigte Produkt befindet sich im Benzol und wird daraus durch Eindampfen in Form eines ganz schwach gelblichen, dicken öls gewonnen.
Die neue Verbindung besitzt die Formel
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worin 13 ein. Durchschnittswert ist. Sie ist mit Ausnahme von aliphatischen Kohlen- wasserstoffeil in fast allen, organischen Lö sungsmitteln löslich. Weiter ist sie auch in Wasser sehr gut. löslich, wird jedoch beim Erhitzen einer wässerigen Lösung auf über etwa 70 als Öl ausgefällt, das beim Abkühlen wieder leicht in Lösung geht.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete Amin kann wie folgt gewonnen werden: Polyäthylenglycol - monomethyläther vom durchschnittlichen Molekulargewicht 550 (als Handelsprodukt unter dem Namen Methoxy- polyä@thylenglycol 550 erhältlich) wird in üblicher Weise in den Benzolsulfonsäureester übergeführt.
100 Gewichtsteile davon werden mit 450 Gewichtsteilen 33' /oiger alkoholischer Methylaminlösung- während 14 Stunden in einem Druckgefäss auf 72-75 erhitzt.
Nach Abdestillieren des Alkohols unter- verminder tem Druck bei 60-70 wird der ölige Rück stand in 150 'Volumteilen Chloroform aufge nommen und hintereinander mit 300 Volum- teilen, 150 Volumteilen und<B>100</B> Volwnteilen 18 fl/aiger Salzsäure ausgesehüttelt. Die drei salzsauren Lösungen werden noch viermal mit je 100 Volumteilen Chloroform gewaschen.
Die vereinigten salzsauren Lösungen werden unter Kühlung mit konzentrierter Natron lauge titangelbalkalisch gestellt und dann mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Der mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschene Chloro- formextrakt wird eingedampft und im Va kuum bei.60-70 getrocknet. Der Rückstand ist ein hellgelbes, wasserlösliches Öl und be trägt 79 Gewichtsteile.
<I>Beispiel 5</I> 2,64 Gewichtsteile 2-n-Butoxy-ehinolin-4- carbonsäurechlorid werden zu einer Lösung von 7,5 Gewichtsteilen des Amins der Formel n-C4Hs-NH - (CH2 - CH2 - 0)i4 ' CHs, wobei 14 einen Mittelwert bedeutet, und 1,5 Gewichtsteilen absolutem Pyridin in 20 Vo- lumteilen absolutem Benzol gegeben.
Nach dem Stehenlassen über Nacht unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei 30-40 wird während 5-10 Minuten zum Sieden erhitzt und darauf mit 70 Vohunteilen Benzol verdünnt. Mau schüttelt dann viermal mit je 5,5 Volum- teilen 2n-Salzsäur-e aus und wäscht die sauren Wasser noch dreimal mit je 90 Volum- teilen Benzol.
Die vereinigten, mit Pottasche getrockneten Benzollösungen werden einge- dampft, wobei man nach dem @ Trocknen des Rückstandes im 'Vakuum bei 70 das Amid der Formel
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worin 14 einen Mittelwert bedeutet, erhält: Die Ausbeute beträgt 5,5 Gewichtsteile.
Wei tere Mengen, welche etwas dunkler gefärbt sind, können durch Extraktion der salzsauren Lösungen mit Chloroform erhalten werden. Das neue Amid ist löslich in Alkohol, Aceton und Essigester; ebenfalls in Wasser bei Tem peraturen unterhalb etwa 64 .
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete Amin wurde nach folgendem Ver fahren hergestellt:
Der Benzolsulfonsäureester von Polyäthy- lenglycol-monomethyläther vom durchschnitt liehen Molekulargewicht 787 wird mit der gleichen Menge n-Butylainin während 20 Stunden am Rückfluss gekocht. 100 Gewichts teile der Reaktionsmasse werden von der Hauptmenge flüchtiger Substanzen durch Er hitzen auf 70-80 im Vakuum befreit und in 250 Volumteilen Chloroform gelöst.
Diese Lö sung wird dann hintereinander dreimal finit je 50 Voliunteilen 2n-Nätroulaüge ausgeschüt telt. Nach Waschen der alkalischen Wasser zweimal mit je 120 V oliunteilen Chloroform werden die vereinigten Chloroformlösungen mit Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Nach dem Trocknen des Rückstandes bei 70-80 bei 1 mm I3g-Druck werden 44,1 Gewichtsteile eines hellbraunen Öls- erhalten.
Zur weiteren Reinigung wird dieses in 250 Vohunteilen Chloroform aufgenommen und nacheinander dreimal mit je 150,
50 und 50 V olumteilen 18 -o/oiger Salzsäure ausgeschüt- telt. Nach dem Waschen der sauren Wasser sechsmal mit je 100 Vohunteilen Chloroform werden diese mit konzentrierter Natronlauge unter Kühlung titangelbalkalisch gestellt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Der mit 50 Volumteilen gesättigter Kochsalzlösung gewaschene Chloroformextrakt wird mit Pott asche getrocknet und eingedampft.
Nach dein Trocknen bei 70 bei 0,1 mm Hg-Druek wer den 8,8 Gewichtsteile des oben verwendeten Amins erhalten, dessen durchschnittliches Mo lekulargewicht auf Grund der Titration mit n. Salzsäure 701 beträgt.
Beispiel <I>6</I> 2,5 Gewichtsteile 2-n-Butoxy-cinelionin- säurechlorid werden in 25 Volumteilen Benzol gelöst und im Verlauf von einer Stunde unter lebhaftem Rühren zu einem in Eiswasser ge kühlten Gemisch aus einer Lösung von 5 Ge wichtsteilen Heptaäthylengjycol-methyläther- 2-aminopropyläther der Formel
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in 10 Volumteilen Benzol und 10 Gewichts- teilen wasserfreier Pottasche zugegeben.
Nach s beendigtem Einlaufenlassen des Säurechlorids lässt man noch unter Rühren im sich allmäh lich auf 20 erwärmenden Kältebad während 4 Stunden stehen.
Durch Abnutschen der ungelösten Salze 6 und Eindampfen des Filtrates am Vakuum erhält man ein fast farbloses Öl, aus dem man durch Aufnehmen in Chloroform, Neutral waschen mit 5 o/oiger Salzsäure, 5 o/oiger Na tronlauge und Wasser, Trocknen und Ein- 6 dampfen 6;2 Gewichtsteile des Amids der Formel
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erhält.
Es stellt ein farbloses Öl .dar, das in kal tem Wasser klar löslich ist und aus einer 10 "/eigen Lösung durch Erhitzen bei 36--379 als milchige Trübung ausgeschieden wird.
Das als Ausgangsstoff verwendete Amin kann wie folgt gewonnen werden: Durch Eintropfenlassen von 94 Gewichts teilen des im Beispiel 2 beschriebenen Benzol sulfonsäureesters des I-Ieptaäthylenglycol- monomethyläthers in die Lösung von 4,6 Ge wichtsteilen Natrium in 70 ,Volumteilen 1,2 Propylenglyeol bei 100 und unter Rühren während 3 Stunden mit nachfolgendem Er hitzen auf 100 während 10 Stunden erhält min ein Reaktionsgemisch, in dem sich feste Anteile ausgeschieden haben.
Man rührt nach dem Erkalten 100 Volumteile Wasser und 200 Volumteile Chloroform ein und extrahiert die Chloroformschicht noch einmal durch Schüt, teln mit 100 Volumteilen Wasser.
Die beiden Wasserschichten extrahiert man noch viermal hintereinander mit je 100 Volumteilen Chloro- form. Die vereinigten Chloroformextrakte lie fern 78 Gewichtsteile öliges Rohprodukt, aus dem am Hochvakuum bei 0,002 mm 11g-Druck und 173 70 Gewichtsteile Heptaäthylenglycol- (methyläther)-(2-oxy-propyläther)
als farb loses Öl destillieren In die Lösung von 40 Gewichtsteilen des selben in 50 Volumteilen Benzol lässt man nach dem Eintragen von 4 Gewichtsteilen ge pulvertem Natriumhydr oxy d während 30 Mi nuten unter Rühren bei 25-35 20 Volum- teile Benzolsulfochloild eintropfen. Nach Ab lauf von 15 und 30 Minuten fügt man noch je 2 Gewichtsteile pulverisiertes Natrium- bydroxyd dazu und rührt noch 21/2
Stunden weiter. Nach dem Stehenlassen über Nacht rührt man 40 Vohunteile Wasser ein und extrahiert die Wasserschicht noch durch Schütteln mit 50 Volumteilen Benzol. Die ver einigten Benzolextrakte werden zusammen mit 5 Volumteilen 25 o/oigem wässrigem Ammoniak während 7 Stunden und zum Schluss,
nach der Zugabe von 10 Volumteilen 10 o/oiger Na tronlauge und der ersten wässrigen Schicht noch kurze Zeit geschüttelt. Die Wasser schicht wird noch mit 50 Vohunteilen Benzol extrahiert. Die beiden Benzolschichten wäscht man hintereinander mit 10 Volumteilen 10 1/oiger Natronlauge und 10 Volumteilen gesättigter wässriger Kochsalzlösung.
Sie er geben nach Eindampfen 53 Gewichtsteile des Benzolsulfonsäureesters des Heptaäthylengly- eol-(methyläther)-(2-oxy-n-propyläthers) als fast farbloses Öl.
27 Gewichtsteile dieses BenzoIsulfonsäua-e- esters werden im Rührautoklaven mit 50 Vo- lumteilen wä!ssriger 34 o/oiger A.mmoniak- lösung versetzt und während 6 Stunden unter Rühren auf 80 erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Hauptmenge des Ammoniaks im Wasserstrahlvalnxum verdampft und der Rückstand durch Zugabe von 1 Volumteil konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt.
Man extrahiert .dreimal mit je 50 Volum- t.eilen Benzol und wäscht die Benzolextrakte noch zweimal hintereinander mit je 20 Vo- lumteilen 5 o/oiger Salzsäure. Die vereinigten wässrigen Schichten werden nach dem Ver setzen mit 15 VolLUnteilen 30 '/oiger Natron lauge dreimal mit je 100 Voltunteilen Chloro form extrahiert und die Extrakte einzeln mit 10
Volumteilen Wasser gewaschen. Sie liefern beim Eindampfen 19 Gewichtsteile Rohamin, aus dem am HochvaluLUm bei 0,001 nun Ilg- Druck und 150 17,5 Gewichtsteile Hepta- äthylenglycol- (methyläther) - (2-.amino-n-prö- pyläther) als farbloses Öl .destillieren.
<I>Beispiel?</I> 2,6 Gewichtsteile des in Beispiel 1 beschrie benen 2n-Butoxy-einchoninsäurechlorids wer- den in 25 Voliunteilen Benzol gelöst und im Verlaufe von 11/2 Stunden unter lebhaftem Rühren zu einem in Eiswasser gekühlten Ge misch aus einer Lösung von 4,2 Gewichts- teilen Pentaäthylenglycol-monoamin der For mel H2N(CH2-CH2-0)
4CH2-CH2-OH in 10 Volumteilen Benzol und 10 Gewichts teilen wasserfreier Pottasche zugegeben. Nach beendigtem Einlaidenlassen des Säurechlorids lässt man noch im sich allmählich auf 20 er- wärmenden Kältebad während 4 Stunden weiterrühr en.
Durch Abnutschen der unge lösten Salze und Eindampfen des Filtrates im Vakuum erhält man. ein fast farbloses Öl, aus welchem nach dem Neutralwaschen seiner Chloroformlösung mit 5 o/oiger Salzsäure, 5 o/oiger Natronlauge und Wasser und Ein dampfen 4,9 Gewichtsteile des neuen Amids der Formel
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erhalten werden.
Das neue Amid stellt ein farbloses Öl dar, das in kaltem Wasser klar löslich ist und aus einer 10 o/oigen Lösung durch Erwärmen bei 19-20 als milchige Trübring ausgeschieden wird. Die wässerige Lösung reagiert auf Lackmus neutral. Das in diesem Beispiel ver wendete Amin kann z.
B. nach den folgenden Angaben gewonnen werden: ---- 400 Volumteile Triäthylengly col werden in 3000 Volumteilen Chloroform gelöst und im Verlaufe von 2 Stunden bei .
15-30 tropfenweise und unter Rühren mit 200 Vo- lumteilen Benzolsulfochlorid und 400 Volum- teilen 17 1/oiger Natronlauge versetzt. Man rührt noch 2 .Stunden weiter und trennt die beiden Schichten anderntags nach nochmaii- gem gutem Verrühren. Die wässerige Schicht wird noch dreimal mit je 500 Voluinteilen Chloroform extrahiert.
Jede Chloroform schicht schüttelt man einzeln mit 4 sich gleichbleibenden Wasserschichten zu 1000 Vo- lumteilen und dampft sie dann zusammen ein. Sie hinterlassen 420 Gewichtsteile eines fast farblosen Öls, das man zusammen mit 4000 Volumteilen Wasser während 3 Stunden auf der Maschine schüttelt. Die nicht gelösten öligen Anteile trennt man ab und wiederholt diese Operation noch zweimal mit je 4000 Vo- lumteilen Wasser und zum Schluss noch ein mal mit 1500 Volumteilen Wasser.
Man er hält so vier wässerige Extrakte, die man ein zeln zweimal mit je 1000 Volumteilen Chloro form extrahiert. Durch Eindampfen dieser Chlorofarmextrakte gewinnt man 320 Ge- wiehtsteile Triäthylenglycol - mono - benzolsul- fonsäureester als bräunliches Öl.
Das in Wasser unlösliche Öl von 50 Gewichtsteilen liefert beim Stehenlassen zum grössten \feil den kristallisierten Diester.
Man lässt 120 Gewichtsteile Mono-benzol- sulfonsäureester des Triäthylenglyeols wäh rend 3 Stunden unter Rühren bei 100 in die Lösung von 9,5 Gewiehtsteilen Natrium in 140 Volumteilen Diäthylenglycol einfliessen und hält über Nacht auf 100 .
Das Reaktions gemisch enthält feste Anteile, die man nach dem Versetzen mit 500 Volumteilen Benzol und 250 Volumteilen Chloroform abnutseht. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel hinterbleibt ein Öl, aus dem man am Wasser- strahlvakuum ungefähr 100 Gewichtsteile Diäthylenglyeol abdestillieren kann.
Der Rückstand .enthält feste Anteile, die man nach .dem Schütteln mit einem Gemisch aus 200 Volumteilen Benzol und 200 Volumteilen Chloroform abnutschen kann. Es lassen sich so insgesamt 65-70 Gewichtsteile benzolstLl- fonsaures Natrium abtrennen.
Der Eindampfrückstand des Filtrates wird nach Abdestillieren von Diä,thylen-glycol im Wasserstrahlvakuiun am Hochvakuum zwei mal fraktioniert. Man erhält schliesslich bei 0,01 mm Hg-Druek und 130 75 Gewichtsteile farbloses Pentaäthylenglycol, welches beim Destillieren die Glaswände praktisch nicht benetzt und in grossen Tropfen rollend ab fliesst.
50 Gewichtsteile P.entaäthylenglycol wer den in 200 Voliunteilen Chloroform gelöst und im Verlaufe von einer halben Stunde bei 15-30 unter Rühren tropfenweise mit 15 Volumteilen Benzolsulfochlorid und 30 Vo- lumteilen 17 higer Natronlauge versetzt. Man rührt noch 2i/2 Stunden weiter und trennt nach dem Stehenlassen über Nacht die beiden. Schichten.
Die wässerige Schicht wird noch dreimal durch Schütteln mit je 100 Vo- lumteilen Chloroform extrahiert. Die Chloro- formextrakte werden hintereinander mit 3 sich gleich bleibenden Wasserschichten von 50 Volumteilen geschüttelt.
Die vereinigten Chloroformextrakte hinterlassen beim Ein dampfen 43 Gewichtsteile eines hellgelben Öls, das man zur Entfernung des noch vor handenen Diesters in 500 Vohunteilen Wässer löst. Durch dreimaliges Extrahieren mit je 200 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff kön nen 4 Gewichtsteile Diester abgetrennt wer den.
Durch erschöpfende Extraktion der wässerigen Lösung mit Trichloräthylen können total 36 Gewichtsteile 112ono-benzolsulfonsäure ester des Pentaäthylenglycols als fast farbloses Öl erhalten werden.
17,5 Gewichtsteile Monobenzolsulfonsäure- ester des Pentaäthylenglycols werden nach dem Versetzen mit 50 Volumteilen 34 a/oigem wässerigem Ammoniak im Rührautoklaven während 6 Stunden auf 75 erhitzt. Die Hauptmenge des Ammoniaks wird dann ins Wasserstrahlvakuum gesaugt.
Man stellt die wässerige Lösung durch Zugabe von 1 Vo- lumteil konzentrierter Salzsäure kongosauer und extrahiert sie dann dreimal mit je 50 Volumteilen Chloroform.
Die wässerige Schicht wird mit 8 Gewichtsteilen gepulver- tem Natriumhydroxyd stark alkalisch ge macht und mit Chloroform-Portionen von 50 Volumteilen erschöpfend extrahiert.
Der Extrakt ergibt beim Eindampfen 9 Ge wichtsteile Rohamin, aus dem am Hoch vakuum unter 0,01 mm Hg-Druck und bei 11811 6 Gewichtsteile Pentaäthylenglycol-mono- amin als farbloses Öl destillieren.