Verfahren zur Herstellung neuer Ester
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel
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worin R und R' einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl- oder einen gesättigten Oxacycloalkyl-alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen und R überdies Wasserstoff, R" Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkoxyalkylrest von höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Methyl-, Athyl-, Methoxymethyloder Äthoxymethylrest bedeuten, R"' für Wasserstoff oder einen Methyl- oder ethylrest steht und n als ganze Zahl von 7-15 die Anzahl der unter sich gleichen oder verschiedenen, in der Formel eingeklammerten Reste angibt, mit der Massgabe, dass in mindestens n/2 Resten der Formel
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R" Wasserstoff bedeutet.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen, in welchen n für eine ganze Zahl von 7-11 steht. In diesen Verbindungen bedeutet R insbesondere Wasserstoff oder einen Alkylrest von 1-7 Kohlenstoffatomen-und R' einen Alkylrest von 1-7 Kohlenstoffatomen, wobei einer dieser Reste R und R' vorzugsweise für einen Alkylrest von mindestens 4 Kohlenstoffatomen steht.
Die neuen Ester zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So besitzen sie einen ausgeprägten lokalanästhetischen Effekt; insbesondere wirken sie selektiv auf die Dehnungsrezeptoren der Lunge.
Sie sollen als Heilmittel, vorzugsweise als Hustenmittel, verwendet werden. Bezüglich dieser Verwendung weisen die neuen Verbindungen wesentliche Vorteile auf gegenüber solchen, in denen n niederere oder höhere Zahlen darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Benzoesäure der Formel
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worin X für den oben genannten Rest R-NH- oder einen darin überführbaren, das N-Atom für diese Gruppe enthaltenden Rest steht und R' die oben gegebene Bedeutung hat, oder ein zur Veresterung geeignetes Derivat einer solchen Säure mit einem Polyglykol der Formel
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worin R" und R"' und n die genannte Bedeutung besitzen oder einem reaktionsfähigen Derivat eines solchen Polyglykols verestert und in erhaltenen Estern mit einem in die Gruppe NH-R überführbaren, das N-Atom für diese Gruppe enthaltenden Rest X diesen in die Gruppe NH-R überführt.
Man kann dabei so vorgehen, dass man entsprechende Benzoesäuren direkt mit den genannten Polyglykolen, vorteilhaft unter Verwendung der üblichen Veresterungskatalysatoren, umsetzt, oder dass man die Benzoesäuren zum Beispiel in Form ihrer Anhydride, Halogenide oder Ester leichtflüchtiger Alkohole, wie des Methanols, mit den genannten Polyglykolen, mit Vorteil in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel, wie Pyridin, Metallalkoholaten, gegebenenfalls solchen der entsprechenden Polyglykole selbst, umsetzt. Man kann aber auch Metallsalze der entsprechenden Benzoesäuren mit reaktionsfähigen Estern der Polyglykole, insbesondere solcher mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren oder Sulfonsäuren, wie organischen Sulfonsäuren, z. B. der Athan- oder Toluolsulfonsäure, umsetzen.
In den erhaltenen Estern kann X zum Beispiel eine freie Aminogruppe sein, die in an sich bekannter Weise in eine Monoalkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl- oder gesättigte Oxacycloalkylalkyl-aminogruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen übergeführt wird, z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern entsprechender Alkohole. Man kann aber auch einen erhaltenen Ester, worin X eine freie Aminogruppe oder eine Nitrogruppe ist, in Gegenwart der entsprechenden Oxoverbindungen reduktiv alkylieren.
Die Reaktionen können in An- oder Abwesen heit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln oder Katalysatoren bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur in offenen oder geschlossenen Gefässen unter Druck durchgeführt werden.
Bemerkenswert ist, dass die neuen Ester in der Regel eine beträchtliche Löslichkeit in Wasser aufweisen. Diese Lösungen besitzen das Charakteristikum, sich beim Erwärmen bei einer bestimmten, von der Konzentration abhängigen Temperatur zu trüben.
Dieser an einer 100/obigen Lösung bestimmte Temperaturwert wird als der Trübungspunkt bezeichnet und stellt eine physikalische Konstante für die betreffende Verbindung dar. Die Trübung ist reversibel; beim Abkühlen klärt sich die Lösung wieder auf.
Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
2,23 g 2-(n)-Butoxy-4-amino-benzoesäuremethylester werden nach dem Versetzen mit 9,6 g Nona äthylenglykol-monomethyläther und 0,15 cm3 30prozentiger Natriummethanolatlösung in wasserfreiem Methanol unter Feuchtigkeitsausschluss während 3 Stunden am Wasserstrahlvakuum in einem Bad von 100-110" erhitzt. Gleichzeitig lässt man 400 cm : 3 wasserfreies Xylol gleichmässig unter die Flüssigkeitsoberfläche einlaufen und kondensiert die entweichenden Dämpfe in einem absteigenden Kühler.
Nach dem Abkühlenlassen wird das Reaktionsgemisch in 100 cm3 Benzol aufgenommen und hintereinander zweimal mit je 20 cm5 100/obiger wässeriger Sodalösung und 20 cm3 Wasser geschüttelt. Die wässerigen Schichten wäscht man noch zweimal mit je 100 cm3 Benzol. Bei der ersten Extraktion mit der Sodalösung scheiden sich unlösliche Anteile ab, die nach dem Abfiltrieren und Aufnehmen in Chloroform 0,8 g eines wachsartig erstarrenden, farblosen Produktes liefern. Die wässerigen Schichten werden nach dem Vereinigen dreimal mit je 100 cm3 Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen der vereinigten Extrakte erhält man 4,75 g regenerierten Nonaäthylenglykol-monomethyläther.
Aus den vereinigten getrockneten Benzolschichten erhält man durch Eindampfen am partiellen Vakuum 5,8 g eines bräunlichen, zähen Öls, das zur Hauptsache aus einem wachsartigen Produkt und dem 2-(n) - Butoxy - 4- amino-benzoesäureester des Nona äthylenglykol-monomethyläthers der Formel besteht.
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Seine Reinigung kann beispielsweise durch Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxyd mit den Lösungsmitteln Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Methylenchlorid und Chloroform durchgeführt werden. Man erhält dabei ausser einem farblosen, wachsartig erstarrenden Nebenprodukt den reinen Ester in Form eines farblosen, dickflüssigen Öls, das in Wasser leicht löslich ist und aus einer 100/obigen wässerigen Lösung beim Erwärmen oberhalb 499 als milchige Trübung ausgeschieden wird.
Beispiel 2
2,8 g 2-(n)-Butoxy-4-(n)-butylamino-benzoesäuremethylester werden nach dem Versetzen mit 8,6 g Nonaäthylenglykolmonomethyläther und 0,15 cm3 300/obiger absoluter methanolischer Natriummethanolatlösung unter Feuchtigkeitsausschluss während drei Stunden am Wasserstrahlvakuum in einem Bad von 100-110" erhitzt. Gleichzeitig lässt man 400 cm3 wasserfreies Xylol gleichmässig unter die Flüssigkeitsoberfläche einlaufen und kondensiert die entweichenden Dämpfe in einem absteigenden Kühler.
Nach dem Abkühlenlassen wird das Reaktionsgemisch in 100 cm3 Benzol aufgenommen und hintereinander zweimal mit je 20 cm3 100/obiger wässeriger Sodalösung und 20 cm3 Wasser geschüttelt. Die wässerigen Schichten schüttelt man noch zweimal hintereinander mit je 100 cm3 Benzol. Bei der ersten Extraktion mit der Sodalösung erhält man drei Schichten, von denen man die untern beiden in den zweiten Scheidetrichter abfliessen lässt, wo beim Waschen mit Benzol nur noch zwei Schichten gebildet werden. Die wässerigen Schichten werden nach dem Vereinigen dreimal mit je 100 cm3 Chloroform extrahiert und liefern dabei 5,1 g Nonaäthylenglykolmonomethyläther.
Aus den vereinigten, getrockneten Benzolschichten erhält man durch Eindampfen unter reduziertem Druck 6,5 g eines bräunlichen, zähen Öls, das neben wenig Ausgangs es ter und Verunreinigungen zur Hauptsache aus dem 2- (n)-Butoxy-4-(n) -butylamino- benzoesäureester des Nonaäthylenglykol-monomethyl äthers der Formel
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besteht.
Das Rohprodukt kann beispielsweise durch Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxyd mit den Lösungsmitteln Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Methylenchlorid und Chloroform gereinigt werden.
Man erhält dabei ausser wenig Methylester und Nebenprodukten den reinen Ester in Form eines farblosen, zähflüssigen Öls, das in Wasser leicht löslich ist und aus einer 100/oigen wässerigen Lösung beim Erwärmen oberhalb 39o als milchige Trübung ausgeschieden wird.
Beispiel 3
4,2 g o-(n)-Hexoxy-p-dibenzylamino-benzoesäure werden in einem Rührkolben unter Feuchtigkeitsausschluss nach dem Lösen in 40 cm3 Benzol mit 10 cms Thionylchlorid versetzt und während vier Stunden bei leichtem Rühren in einem Bad von 90-100" erhitzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss durch gelindes Erwärmen am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das Säurechlorid wird zur möglichst vollständigen Befreiung vom überschüssigen Thionylchlorid noch viermal in je 25 cm3 wasserfreiem Benzol gelöst und wieder wie oben eingedampft.
Man löst dann das Säurechlorid in 30 cm3 wasserfreiem Benzol und lässt es im Verlaufe von 5 Minuten unter Feuchtigkeitsausschluss und gutem Rühren zu einer mit 7,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzten Lösung von 15 g Nonaäthylenglykolmonomethyläther in 15 cm3 wasserfreiem Benzol tropfen. Anschliessend wird noch über Nacht gerührt.
Dann werden 50 cm3 Benzol zugegeben und mit 50 cm5 Wasser ausgeschüttelt. Die Benzollösung wird mit 5 0/o iger wässeriger Sodalösung und Wasser neutral gewaschen, während man gleichzeitig die anfallenden wässerigen - Schichten noch zweimal mit je 100 cm3 Benzol extrahiert. Durch Eindampfen der vereinigten getrockneten Benzolextrakte unter vermindertem Druck erhält man 7,3 g eines fast farblosen zähen Öls, das zur Hauptsache aus o-(n)-Hex oxy-p-dibenzylamino-benzoesäureester des Nonaäthylenglykol-monomethyläthers der Formel
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besteht. Lässt man dieses Rohprodukt als 100/obige Lösung in Äther durch eine Säule aus 50 g Aluminiumoxyd fliessen, so wird der Ester in reinem Zustand erhalten.
Die beiden Benzylgruppen können durch Schütteln in 50 cm3 Eisessig mit 2 g 50/obiger Palladiumkohle in einer Wasserstoffatmosphäre abhydriert werden.
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besteht. Er ist in Wasser und vielen der gebräuchlichen organischen Lösungsmittel leicht löslich und wird aus einer 100/obigen wässerigen Lösung beim Erwärmen oberhalb 37o als milchige Trübung ausgeschieden.
Die als Ausgangsmaterial verwendete o-(n)-Hex oxy-p-dibenzylamino-benzoesäure kann durch Erhitzen von 11,3 g o-(n)-Hexoxy-p-amino-benzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt 5051o, 12,7 g Benzylchlorid, 8,2 g wasserfreiem Natriumacetat und 110 mg Jod während sieben Stunden auf 110-130"
Zur Reinigung lässt man das vom Katalysator abfiltrierte, eingedampfte und in Äther gelöste Produkt durch eine Säule von 50 g Aluminiumoxyd laufen. Die Eluate hinterlassen beim Eindampfen ein zähes farbloses Öl, das aus dem o-(n)-Hexoxy-pamino-benzoesäureester des Nonaäthylenglykol-monomethyläthers der Formel und Verseifen mit Alkali erhalten werden. Die rohe Säure wird durch Umkristallisieren aus Methanol und aus Cyclohexan in Form von farblosen Kristallen, welche bei 1191200 schmelzen, erhalten.
Beispiel 4
3,9 g m-(n)-Butoxy-p-dibenzylamino-benzoesäure werden wie im Beispiel 3 beschrieben ins Säurechlorid übergeführt. Bei der Umsetzung mit 17 g Nona äthylenglykol-monomethyläther werden anstelle des Kaliumcarbonats 2 cm3 wasserfreies Pyridin verwen det, und im übrigen wird nach den Angaben im gleichen Beispiel verfahren. Bei der Aufarbeitung werden die Benzolextrakte zuerst durch Behandeln mit 5 O/oiger wässeriger Salzsäure vom Pyridin befreit.
Durch Eindampfen der vereinigten getrockneten Benzolextrakte unter vermindertem Druck erhält man 6,9 g eines zähen Öls, das aus dem m-(n)-Butoxy-pdibenzylamino-benzoesäureester des Nonaäthylenglykol-monomethyläthers der Formel
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besteht.
Die Reinigung und Entbenzylierung wird wie im Beispiel 3 beschrieben durchgeführt. Es resultiert dabei in guter Ausbeute ein farbloses zähes Ö1, das den m-(n)-Butoxy-p-aminobenzoesäureester des Nona äthylenglykol-monomethyläthers der Formel
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darstellt. Er ist in Wasser und vielen der gebräuchlichen organischen Lösungsmittel leicht löslich und wird aus einer 100/8 gen wässerigen Lösung beim Erwärmen oberhalb 43" als milchige Trübung ausgeschieden.
Die als Ausgangsmaterial verwendete m-(n)-But oxy-p-dibenzylamino-benzoes äure kann auf folgende Art hergestellt werden:
Der Diäthylamino-äthylester von m-(n)-Butoxy-pamino-benzoesäure, welcher in Form des Hydrochlorids unter dem Namen Novesin im Handel erhältlich ist, wird durch Verseifung in die freie Säure übergeführt. 14,6 g davon löst man in 100 cm3 Methanol und tropft unter Kühlung und unter Rühren 40 cm3 konzentrierte Schwefelsäure zu. Nach dem Erwärmen auf 60-65" während vier Stunden wird die abgekühlte Reaktionsmischung auf ein Gemisch aus 500 g Eis, 100 cm3 Wasser und 70 cm3 250/oiges Ammoniak gegossen und mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt.
Der so erhaltene Niederschlag wird abgenutscht, neutral gewaschen und getrocknet. Der Methylester wird nach Umkristallisieren aus Methanol in Form von farblosen Kristallen erhalten, welche bei 74-75" schmelzen. Zur weiteren Reinigung kann man noch in 70 cm3 Benzol aufnehmen und über 10 g Aluminiumoxyd filtrieren. Nach dem Eindampfen wird der Benzolrückstand aus Benzin umkristallisiert, worauf man 12 g reinen Methylester vom F. 76-77" erhält.
11,2 g davon werden mit 14 g Benzylchlorid, 9 g Natriumacetat wasserfrei und 110 mg Jod analog Beispiel 3 dibenzyliert und hydrolysiert. Aus dem Rohprodukt erhält man nach mehrmaligem, abwechs lungsweisem Umkristallisieren aus Methanol und Äthanol die reine m-(n)-Butoxy-p-dibenzylaminobenzoesäure in Form von farblosen, dicken, bei 155 bis 157 schmelzenden Prismen.
Beispiel 5
3,35 g o-(n)-Butoxy-äthoxy-p-cyclo-pentyl-aminobenzoesäure-methylester und 12,9 g Nonaäthylenglykol-monomethyläther werden sorgfältig getrocknet.
Dann werden 0,2 cm3 4-n. Natriummethylatlösung in Methanol zugegeben und das Gemisch wie in Beispiel 1 beschrieben unter Durchleiten von Xylol erhitzt. Nach einer Stunde bei 125-135 Innentemperatur ist die Umesterung beendet; eine Probe ist klar löslich in kaltem Wasser. Zur Aufarbeitung nimmt man in 150 cm3 Benzol auf und schüttelt nacheinander mit 130 cm 3 /Oiger Natriumhydrogencarbonatlösung, 50 cm3 2-n. Natriumcarbonatlösung und dann noch zweimal mit je 100 cm3 50/obiger Natriumchloridlösung. Alle wässerigen Schichten werden einmal mit den gleichen 50 cm3 Benzol gewaschen.
Die vereinigten, mit Natriumsulfat getrockneten Benzollösungen werden eingedampft, wobei man 6,8 g des neuen Esters der Formel
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in Form eines schwach bräunlichen Öls erhält. Zur Reinigung kann man in 50 cm3 Ather lösen und über 30 g Aluminiumoxyd filtrieren und mit 300 cm3 Äther nachwaschen. Durch Eindampfen des ethers erhält man 6,2 g farbloses, in Aceton, Methanol und Chloroform lösliches Öl. Eine 10 /oige, wässerige Lösung zeigt einen Trübungspunkt von 35O.
Bei der alkalischen Verseifung des neuen Esters erhält man nach der üblichen Aufarbeitung in fast theoretischer Ausbeute eine Carbonsäure, welche nach einmaligem Umkristallisieren aus Benzol - Ben- zin 1 : 2 bei 69-70" schmilzt. Der Mischschmelzpunkt mit authentischer o- (n)-Butoxy-äthoxy-p-cyclo- pentyl-amino-benzoesäure zeigt keine Depression.
Der als Ausgangsmaterial für den neuen Ester verwendete Methylester obiger Carbonsäure kann auf folgende Art hergestellt werden:
45,2 g Butoxy-äthyl-benzolsulfonat, 46 g Kaliumsalz von o - Oxy - p - acetylamino-benzoesäure-methyl- ester und 2 g Kaliumcarbonat werden in 300 cm3 absolutem Isopropanol während etwa zehn Stunden unter Rückfluss und unter Feuchtigkeitsausschluss gekocht. Darauf wird vom Unlöslichen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
Zur Verseifung kocht man den Rückstand mit 200cm9 Äthanol, 100 cm3 Wasser und 70 cm 10-n. Natriumhydroxydlösung während etwa sechs Stunden unter Rückfluss. Man engt unter vermindertem Druck auf etwa ein Drittel ein und säuert mit Eisessig an. Die amorphe Fällung wird mit Essigester extrahiert und mit 100/obiger Kochsalzlösung gewaschen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Essigesterlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Umkristallisieren aus Essigester-Benzin 2 : 1 Kristalle vom F. 93-95". Man kann noch weiter reinigen durch Umkristallisieren mit 80- oder 1000/oigem Methanol oder Benzol.
Die so hergestellte, analysenreine o-Butoxy-äthoxy-p-amino-benzoesäure schmilzt bei 95960. Zur Überführung in den Methylester werden 15,2 g davon mit 100 cm3 Methanol verrührt und unter Kühlung tropfenweise mit 40 cm3 konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Darauf kocht
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in Form eines schwach gelblichen Öls, welches in Aceton, Chloroform und Essigester löslich ist; eine 100/obige, wässerige Lösung zeigt einen Trübungspunkt von 47".
Der Undeka-äthylenglykol-monomethyläther wird wie folgt erhalten:
64,3 g Nonaäthylenglykol-monomethyläther vom Schmelzpunkt 13-14" werden in den Benzolsulfonsäureester übergeführt. 65 g dieses öligen Esters werden bei 100-110" zu einer Mischung, welche durch Auflösen von 2,8 g Natrium in 60 cm9 Diäthylenglykol erhalten worden ist, getropft. Man lässt unter Stickstoff über Nacht bei 100-110" stehen. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gelöst und mit Benzol ausgeschüttelt. Die wässerige Lösung wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung mit 1 8/6 iger Kochsalzlösung mehrmals gewaschen.
Nach dem Trocknen mit Pottasche und Eindampfen erhält man 54,4 g eines hellgelben ÖIs. Dieses Rohprodukt wird mit 50 cm3 250/obigem Ammoniak auf dem Dampfbad während 16 Stunden erhitzt. Nach man unter Rückfluss auf dem Wasserbad während zwei bis vier Stunden. Die abgekühlte Mischung wird unter Rühren in ein Gemisch von 500 g Eis, 70 cm3 Ammoniak 250/oig und 100 cm3 Wasser eingetragen.
Mit Eisessig wird auf ein PH von etwa 6 eingestellt.
Die kristalline Fällung wird genutscht und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus wenig Methanol, unter Kiihlung auf -15", erhält man den neuen Methylester vom Schmelzpunkt 92-93". Zur Einführung des Cyclopentylrestes in die Aminogruppe werden 24,4 g des Esters, 12,6 g Cyclopentanon, 250 mg Platinoxyd, 25 cm3 2-n. Salzsäure in 250 cm5 Methanol hydriert. Nach sechs bis acht Stunden filtriert man vom Katalysator ab und neutralisiert die Salzsäure mit 10 g Natriumhydrogencarbonat. Die ausgefallenen Salze werden abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, worauf man durch Eindampfen 29,4 g eines schwach grünlichgelben Öls erhält, welches im Hochvakuum destilliert wird; Kp.0,005 162 bis 1640. Durch alkalische Verseifung erhält man daraus die obenerwähnte Carbonsäure vom Schmelzpunkt 69-70".
Beispiel 6
1,68 g o-(n)-Butoxy-äthoxy-p-cyclo-pentyl-amino- benzoesäure-methylester werden mit 7,75 g Undeka äthylenglykol-monomethyläther nach der im vorigen Beispiel beschriebenen Methode umgeestert. Nach der Aufarbeitung und Filtration einer ätherischen Lösung über Aluminiumoxyd erhält man 3,2 Gewichtsteile des neuen Esters der Formel dem Abdestillieren der Ammoniaklösung und Trocknen auf dem Dampfbad im Vakuum wird der ölige Rückstand in 150 cm5 Wasser aufgenommen und durch eine Säule filtriert, welche mit einer Mischung von je 50 cm3 eines aktivierten sauren und basischen Austauschharzes gefüllt ist. Nach dem Eluieren mit 500 cm8 Wasser werden die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft und bei 1000 getrocknet.
Man erhält so 51 g eines praktisch farblosen Öls. Bei der Destillation im Hochvakuum bei etwa 0,01 mm Hg werden daraus 43 g bei 2362380 übergehenden, reinen Undeka-äthylenglykol-monomethyläther erhalten. Dieser erstarrt beim Tiefkühlen zu einer kristallinen, schneeweissen, sehr hygroskopischen Masse, welche unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei 220 schmilzt.
Beispiel 7
1,40 g o-Methoxy-p-tetra-hydro-pyranyl-(2)-me- thylamino-benzoesäure-methylester werden mit 8,6 g Nonaäthylenglykol-monomethyläther in Gegenwart von katalytischen Mengen Natriummethylat nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren umgeestert.
Nach der Verteilung der Reaktionsmischung zwischen Benzol und den in Beispiel 5 erwähnten wässerigen Lösungen erhält man 2,8 g des neuen Esters der Formel
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in Form eines gelblichen Öls. Zur Reinigung kann man in Äther aufnehmen und durch eine Säule von Aluminiumoxyd filtrieren.
Aus der Ätherlösung erhält man beim Eindampfen 2,3 g der neuen Verbindung in Form eines ganz schwach gelblichen Öls, das mit Ausnahme von aliphatischen Kohlenwasserstoffen in fast allen organischen Lösungsmitteln leicht löslich ist. Der Trübungspunkt einer 100/obigen, wässerigen Lösung liegt bei 620.
Der als Ausgangsmaterial verwendete o-Methoxy p-tetrahydro - pyranyl-(2)- methyl-amino-benzoesäure- methylester kann auf folgende Art erhalten werden:
1,15 go-Methoxy- p-amino-benzoesäure-methyl- ester, 40 cm3 2-Tetra-hydro-pyranyl-carbinol und 6 g Raneynickel werden während 20 Stunden bei 150 bis 1600 verrührt. Man filtriert dann vom Unlöslichen ab und wäscht gut mit warmem Methanol aus. Aus den vereinigten Filtraten erhält man beim Eindampfen im Vakuum 12 g Rückstand, welcher in Äther mit 1-n. Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen wird. Die 4,4 g Ätherrückstand werden dann direkt zur freien Carbonsäure alkalisch hydrolysiert.
Nach der Kristallisation aus Essigester Petroläther 1:1 und aus 900/obigem Methanol erhält man 2,4 g o-Methoxy-p-tetra-hydro-pyranyl-(2)-methyl-amino-benzoesäure vom Schmelzpunkt 102 bis 1030. Der Methylester wird mit Diazomethan erhalten. Er schmilzt bei 1080.
Beispiel 8
3,9 g m-(n)-Butoxy-p-dibenzyl-amino-benzoesäure werden nach den Angaben im Beispiel 3 ins Säurechlorid übergeführt, das man nach dem Auflösen in 30 cm3 trockenem Benzol wie dort beschrieben mit 17,5 g Heptaäthylenglykol in 35 cm3 wasserfreiem Benzol in Gegenwart von 2 cm3 Pyridin zur Umsetzung bringt. Bei analoger Aufarbeitung erhält man 6,2 g eines wenig verfärbten, zähen Öls, das aus dem m- (n)-Butoxy-p-dibenzylamino-benzoesäure-mono- ester des Heptaäthylenglykols der Formel
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besteht.
Zur Reinigung lässt man dieses Rohprodukt in Äther durch eine Säule aus 200 g Aluminiumoxyd fliessen, wobei äusserst geringe Mengen von Verunreinigungen eluiert werden. Weitere Anteile von Nebenprodukten können mit Methylenchlorid eluiert werden, während der Monoester durch Eluieren mit zunehmenden Chloroformgehalten des Methylenchlorids erhalten wird.
Die hydrierende Debenzylierung des Monoesters in Analogie zum oben angeführten Beispiel liefert den Monoester der m-(n)-Butoxy-p-amino-benzoesäure mit Heptaäthylenglykol der Formel
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Er ist in Wasser und einigen der gebräuchlichen organischen Lösungsmittel leicht löslich und wird aus einer 100/obigen, wässerigen Lösung beim Erwärmen oberhalb 420 als milchige Trübung ausgeschieden.
Beispiel 9
2,8 g o-(n)-Butoxy-p-(n)-butylamino-benzoesäuremethylester werden mit 18 g gereinigtem technischem Polyäthylenglykol-monomethyläther vom durchschnittlichen Molekulargewicht 750 in Gegenwart von katalytischen Mengen Natriummethylat nach der in Beispiel 5 beschriebenen Methode umgeestert.
Durch Verteilung zwischen Benzol und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch gereinigt, worauf man durch Eindampfen der Benzollösung 9,8 g neues Estergemisch der Formel
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in Form eines fast farblosen, bei Körpertemperatur des Warmblüters in Wasser löslichen, dickflüssigen Öls erhält. Die Bezeichnung ¯ 17 bedeutet, dass das neue Estergemisch im Durchschnitt ungefähr 17 Glieder pro Polyäthylenglykolkette enthält.
Die Reinigung des Ausgangs-Polyäthylenglykols ist im USA-Patent Nr. 2714608, Beispiel 8, beschrieben.
Beispiel 10
4,2 g o-(n)-Hexoxy-p-dibenzylamino-benzoesäure werden wie in Beispiel 3 beschrieben in das Chlorid übergeführt, mit 20 g Heptaäthylen-glykol-oj, w'-di- [2-hydroxy-n-propyl-äther-(1)] verestert und aufgearbeitet. Nach Entfernung der beiden Benzylreste durch katalytische Hydrogenolyse und Chromatographie wie in Beispiel 8 beschrieben (zur Entfernung von Di-Ester) erhält man den neuen Ester der Formel
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in Form eines gelblichen, bei Körpertemperatur des Warmblüters wasserlöslichen Öls.
Der in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete Heptaäthylenglykol - o,w' - di - [2-oxy-n-propyl- äther-(1)] kann auf folgende Art erhalten werden:
280 cm3 Triäthylenglykol, gelöst in 2000 cm3 Benzol werden unter gutem Rühren und zeitweisem Kühlen bei 30350 im Verlaufe von 2,5 Stunden gleichmässig mit 800 cm3 Benzolsulfochlorid und 400 g pulverisiertem Natriumhydroxyd versetzt. Man rührt noch 24 Stunden weiter und lässt dann zwei Tage stehen. Durch Einrühren von 2500 cm3 Wasser wird das Reaktionsgemisch in zwei Schichten vollständig gelöst. Man trennt die beiden Schichten und extrahiert die wässerige Schicht durch Schütteln mit 400 cm3 Benzol.
Die vereinigten Benzollösungen werden nach dem Versetzen mit 200 cm3 250/einem wässerigem Ammoniak während vier Stunden auf der Maschine geschüttelt. Man fügt dann noch 200 cm3 2n. Natronlauge dazu und schüttelt noch kurze Zeit.
Die wässerige Schicht wird abgetrennt und durch Schütteln mit 400 cm3 Benzol extrahiert. Die beiden Benzolschichten wäscht man hintereinander durch Schütteln mit 200 cm3 2-n. Natronlauge und 200 cm3 Wasser. Aus den mit Natriumsulfat getrockneten, vereinigten Benzollösungen erhält man durch Abdampfen des Benzols am partiellen Vakuum 820 g rohen Dibenzol-sulfonsäureester des Triäthylenglykols, die man aus 10 000 cm3 Methylalkohol umkristallisiert. Durch langsames Abkühlen auf - 170 erhält man 690 Gewichtsteile kristallinen Diester vom F. 38390.
215 g desselben werden durch Vermischen mit wenig Äther verflüssigt und im Verlaufe von vier Stunden bei 110 Badtemperatur unter gutem Rühren und Feuchtigkeitsaussc 20 cm3 Benzol extrahiert. Die beiden Benzolschichten wäscht man hintereinander durch Schütteln mit 10 cm3 2-n. Natronlauge und dreimal mit je 10 cm5 Wasser. Aus den mit Natriumsulfat getrockneten vereinigten Benzollösungen erhält man durch Abdampfen des Benzols am partiellen Vakuum 58 g öligen, leicht gelblichen Di-benzolsulfonsäureester des Hepta äthylenglykols.
56,7 g dieses Diesters in 100 cm3 absolutem Benzol werden während einer Stunde bei 800 Badtemperatur unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss in 70 cm3 2,85normale Natrium- 1 ,2-Propylenglykolat- lösung in 1, 2-Propylenglykol getropft. Man erwärmt noch während 20 Stunden unter leichtem Rühren auf 800.
Nach dem Abkühlenlassen löst man das ausgeschiedene Natrium-benzolsulfonat durch Einrühren von 75 cm3 Wasser und trennt die wässerige Schicht ab. Sie wird dreimal mit je 250 cm3 Chloroform durch Schütteln extrahiert. Man erhält durch Eindampfen der vereinigten, getrockneten Chloroformlösungen 48,2 g Rohprodukt, das man nach dem Versetzen mit 50 cm3 258/6 igem wässerigem Ammoniak zwei Tage stehen lässt und dann langsam auf 800 erhitzt.
Man saugt das Wasser und den Ammoniak am Wassterstrahlvakuum ab und lässt den Rückstand durch ein feuchtes Austauscher-Gemischbett aus 25 cm3 Amberlite JR 120 und 50 cm5 Amberlite JRA 410 laufen. Man wäscht die Säule erschöpfend mit Wasser und erhält durch Eindampfen der Eluate 44 g eines bräunlichen Öls, das man am Hochvakuum zu 32 g Heptaäthylenglykol-w , w'-di-[2-oxy-n-propyl- äther-(1)] in Form eines farblosen Öls vom Kp.o,ol 182" destilliert.
Beispiel 11
110 g technischer, trockener Polyäthylenglykolmonomethyläther vom durchschnittlichen Molekulargewicht 550 werden mit 0,2 g Kaliumhydroxyd in einem Rührautoklaven in einer Stickstoffatmosphäre auf l70-180 erhitzt. Dann drückt man langsam 52 g 1,2-Propylenoxyd mit Stickstoff ein. Die Kondensation ist nach kurzer Zeit beendet, was aus der Druckabnahme, hervorgerufen durch den Verbrauch des Propylenoxyds, ersichtlich ist. Zur Reinigung wird der braune Autoklaveninhalt, welcher nach dem Erhitzen während einer halben Stunde bei 10 mm Hg auf 100" 161,6 g wiegt, in 750 cm3 Wasser gelöst und mit 8 g Aktivkohle während drei Stunden geschüttelt. Man filtriert, wäscht den Rückstand mit 120 cm3 Wasser und versetzt die Filtrate mit 100 g Kochsalz.
Durch erschöpfende Extraktion mit Chloroform erhält man nach dem Eindampfen und Trocknen bei 1009 im Vakuum 157 g eines hellgelben Öls, dessen Molekulargewicht auf Grund der Hydroxylzahlbestimmung 810. beträgt. Der so erhaltene Poly ätheralkohol ist ein Gemisch von verschiedenen Polymerisationsstufen der Formel
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wobei n einen Durchschnittswert von 12 hat und n + y einen solchen von 15.
19 g dieses Produktes werden mit 4 g m-(n)-But oxy-p-dibenzyl-amino-benzoyl-chlorid (vgl. Beispiel 4) nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode verestert und aufgearbeitet. Nach Abspaltung der beiden Benzylreste durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle erhält man das neue Estergemisch der Formel
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in Form eines praktisch farblosen, zähen, bei Raumtemperatur in Wasser löslichen Öls. In obiger Formel hat n einen Durchschnittswert von ungefähr 12, und die Summe n + y beträgt durchschnittlich ungefähr 15.
Beispiel 12
4,45 g 3-(n)-Heptoxy- 5-dibenzylamino-benzoesäuremethylester werden mit 11 g Octa-äthylenglykol co - methyläther - - (2-hydroxy-3-äthoxy-propyläther) in Gegenwart von katalytischen Mengen Kaliumäthylat nach der in Beispiel 5 beschriebenen Methode umgeestert. Nach der Verteilung zwischen Benzol und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung erhält man nach Eindampfen der Benzolschichten einen Polyätherester, welcher bei der Hydrierung mit Pal ladiumkohle bei Raumtemperatur in Eisessig in den neuen Ester der Formel
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übergeht, welcher in Wasser bei Raumtemperatur löslich ist und ein praktisch farbloses Öl darstellt.
Der oben als Ausgangsstoff verwendete Methylester kann auf folgende Art erhalten werden:
12 g 3-(n)-Heptoxy-5-nitro-benzoesäure (vgl. Journal of the American Chemical Society 77, 4061 11955]), werden in 100 cm3 Äther gelöst und langsam mit einer äquivalenten Menge ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Wenn die Stickstoffentwicklung aufgehört hat, lässt man noch während einer halben Stunde bei Raumtemperatur stehen. Nach Verdampfen des ethers erhält man 13,1 g Rückstand, welcher aus Methanol unter Abkühlung auf -15" kristallisiert werden kann.
Der so hergestellte 3-(n) Heptoxy-5-nitro-benzoesäuremethylester schmilzt bei 250. 11,7 g davon werden in Gegenwart von Palladiumkohle in Methanol-Eisessig 1:1 bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und diese Lösung mit 2-n. Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Ätheriösung hinterlässt beim Eindampfen einen Rückstand, welcher nach Umkristallisieren aus 800/obigem Methanol bei 670 schmilzt. Zur weiteren Reinigung kann man in Benzol lösen und über wenig Aluminiumoxyd filtrieren.
Nach Abdestillieren des Benzols wird noch einmal aus Cyclohexan umkristallisiert, worauf man den 3 (n)-Heptoxy-5-amino-benzoesäure-methylester vom Schmelzpunkt 68690 in Form von farblosen, flachen Prismen erhält. Ausbeute 8,4 g. Die N-Dibenzylverbindung dieses Esters wird nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode erhalten; das rohe Dibenzylderivat wird zuerst zur freien Carbonsäure hydrolysiert, welche nach Umkristallisieren aus Methanol und Benzin bei 99-100" schmilzt. Der Methylester wird daraus durch Umsetzung mit Diazomethan in ätherischer Lösung erhalten. Er schmilzt bei 46M70.
Beispiel 13
3,5 g 3-(n)-Heptoxy-5-dibenzylamino-benzoesäuremethylester (vgl. Beispiel 12) werden mit 8 g Deka äthylenglykol-monomethyläther in Gegenwart von 0,2 cm3 25 0/obiger, absoluter, methanolischer Natriummethylatlösung nach den Angaben im Beispiel 2 während 2 Stunden umgeestert. Bei analoger Aufarbeitung erhält man 7 g eines zähen, fast farblosen Öls, das aus dem 3-(n)-Heptoxy-5-dibenzylaminobenzoesäureester des Deka - äthylenglykol - mono- methyläthers der Formel
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besteht.
Seine Reinigung und Debenzylierung kann analog dem Beispiel 3 ausgeführt werden. Das dabei erhaltene Rohprodukt lässt man in Äther durch eine Säule aus 50 g Aluminiumoxyd laufen. Die Eluate hinterlassen beim Eindampfen ein zähes, farbloses Ö1, das aus dem 3-(n)-Heptoxy-5-amino-benzoesäureester des Deka-äthylenglykol-monomethyläthers der Formel
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besteht. Dieser ist in Wasser und vielen der gebräuchlichen organischen Lösungsmittel leicht löslich und wird aus einer 100/eigen, wässerigen Lösung beim Erwärmen oberhalb 540 als milchige Trübung ausgeschieden.
Der in diesem Beispiel verwendete Deka-äthylenglykol-monomethyläther kann wie der im Beispiel 6 beschriebene Undekaäthylenglykol -monomethyläther aus dem Benzolsulfonsäureester von Nonaäthylenglykol-monomethyläther mit Äthylenglykol erhalten werden. Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise erhält man 56 g des neuen Polyäthers vom Siedepunkt 218-220" bei etwa 0,01 mm Hg in Form eines farblosen Öls, das beim Tiefkühlen zu einer schneeweissen, hygroskopischen Masse erstarrt, welche unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei 18 bis 18,5" schmilzt.
Wird der 3 -(n)-Heptoxy-5-dibenzylamino-benzoe- säure-methylester mit Oktaäthylenglykol-mono-methyläther anstelle des oben verwendeten Dekaäthylen glykol-mono-methyläthers umgeestert, so erhält man schliesslich den 3-(n)-Heptoxy-5-amina-benzoesäureester des Oktaäthylenglykol-mono-methyläthers mit ähnlichen Eigenschaften wie der oben beschriebene Ester.