CH317880A

CH317880A - Verfahren zur Herstellung von a,B-ungesättigten Ketonen der Steroidreihe

Info

Publication number: CH317880A
Authority: CH
Inventors: Albert Dr Wettstein; Karl Dr Heusler
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1952-12-19
Filing date: 1952-12-19
Publication date: 1956-12-15

Description


  Verfahren zur Herstellung von     a,ss.ungesättigten        Ketonen    der Steroidreihe    Gegenstand der     vorliegenden        Erfindung     ist ein neues Verfahren zur Herstellung von       z18,9-11-Keto-steroiden,    das dadurch gekenn  zeichnet ist, dass man auf     47,8-11-Keto-st.eroide     saure Mittel einwirken lässt.  



  Als saure Mittel können zum Beispiel  starke Säuren, wie Mineralsäuren oder orga  nische     Sulfonsäuren,    in wässerigen oder was  serfreien Medien, zum Beispiel in Alkoholen,       Xthern    oder     Halogenkohlenwasserstoffen,    fer  ner     auch    saure Salze in     Anwesenheit    von ge  eigneten Lösungsmitteln, wie     Bortrifluorid     oder     Eisen-III-chlorid,    in Benzol     verwendet     werden.

   Besonders geeignet. sind Säuren, die  wenig zur Addition an Doppelbindungen nei  gen, wie Schwefelsäure oder wasserfreie     p-          T'ohiolsLilfosäure,    vorzugsweise in einem sauer  stoffhaltigen Lösungsmittel, wie Äther oder       Dioxan.     



  Als Ausgangsstoffe     geeignete        d7,8-.11.-Keto-          steroide    lassen sieh. aus     47,8-9,11=Oxido-steroi-          den        gemäss    dem im schweizerischen Patent.  Nr. 309918 beschriebenen Verfahren erhalten  werden. Die     Ausgangsstoffe    können der     Cyclo-          pentanopol:yhydrophenanthren-    oder     Polyhy-          droehrysenreihe    angehören.

   Besondere Bedeu  tung kommt den Abkömmlingen des     Ergos-          tans,        Cholestans,        Koprostans,        :Sitostans,        Stig-          mastans,        Chlolans,        Allocholans,        Spirostans,          Allospirostans,        Pregnans,        Allopregnans,        An-          drostans    und     Testans    zu.

   Die Ausgangsstoffe  können im Kern oder in     einer    Seitenkette       Substituenten    aufweisen, z. B. in 3,5,6,17,20-         und/oder        921-Stellung    freie oder funktionell  abgewandelte     Oxy-    oder     Oxogruppen,    wie       Acyloxy-,@    z. B.     Acetoxy-,        Propionyloxy-,        Ben-          zoyloxy-    oder     Tosyloxygruppen,        Alkoxygrup-          pen,    z.

   B.     Methoxy-    oder     Äthoxygruppen,        ace-          tallsierte        Oxogruppen,    ferner freie oder funk  tionell abgewandelte     Carboxygruppen,        wie          Nitril-    oder veresterte     Carboxylgruppen,    oder  eine     Lactongruppe,    z.

   B. die     Butenolidgruppe.     Die     Ausgangsstoffe    können beliebige Konfigu  rationen aufweisen und können auch weitere  Doppelbindungen, wie zum Beispiel in     5,6-          oder        22,23-Stellung,    enthalten.  



  Je nach den     Ausgangsstoffen    sind die  neuen     Ketone    therapeutisch verwendbar oder       wichtige        Zwischenprodukte    bei der Herstel  lung von wirksamen Steroiden     mit        ,Sauerstoff     in     11-Stellung,    z. B. des     Cortisons,    des     d4-          3,1:1,2:0-'Triketo-17a,21-dioxy-pregnens.     



  Bei den folgenden     Beispielen    besteht zwi  schen     Gewichtsteil    und     Volumteil    die gleiche  Beziehung wie zwischen Gramm und     Kuhik-          zentimeter;    die Temperaturen sind in     Celsius,          graden    angegeben.  



       Beispiel   <I>1</I>       1,86     rohes     d7,8:22,23_3ss_Acet-          oxy-11-keto-ergostadien    werden .in 100'     Volum-          teilen    absolutem Äther gelöst     und    mit einer       Lösung    von 1,0     Volumteil    konzentrierter  Schwefelsäure in     ,25        Volumteilen    absolutem  Äther versetzt.

   Das Reaktionsgemisch wird  6 Stunden     ün    Dunkeln bei     Zimmertemperatur       
EMI0002.0001     
  
    aufbewahrt. <SEP> Dann <SEP> wird <SEP> die <SEP> hellgelbe <SEP> Lösung
<tb>  mit <SEP> Äther <SEP> verdünnt, <SEP> mit <SEP> Natriiunbikarbonat  lösung <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> getrocknet <SEP> Lind
<tb>  eingedampft. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> ein <SEP> festes, <SEP> schwach
<tb>  gelb <SEP> gefärbtesCRohp:

  rodukt, <SEP> das <SEP> imUltraviolett  spektiitun <SEP> ein <SEP> Maximum <SEP> bei <SEP> 253, <SEP> my <SEP> (log <SEP> s <SEP> =
<tb>  3,8'8) <SEP> aufweist, <SEP> was <SEP> einem <SEP> Gehalt <SEP> von <SEP> 85 <SEP>  /o <SEP> an
<tb>  a,ss-ingesättigtem <SEP> Beton <SEP> entspricht. <SEP> Durch
<tb>  Umkristallisieren <SEP> aus <SEP> Äthanol <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das
<tb>  reine <SEP> d8.9; <SEP> 22.23- <SEP> 3ss-Acetoxy-11-keto-ergostadien
<tb>  vom <SEP> F. <SEP> = <SEP> 13l-131;5 ; <SEP> [a]" <SEP> = <SEP> +l12  <SEP> (in
<tb>  Chloroform), <SEP> welches <SEP> im <SEP> Ultraviolettspektrum
<tb>  ein <SEP> starkes <SEP> Absorptionsmaximum <SEP> bei <SEP> <B>2,53</B> <SEP> mit
<tb>  (log <SEP> .' <SEP> = <SEP> 3,95) <SEP> besitzt.
<tb>  



  <I>Beispiel</I>
<tb>  1,35 <SEP> Gewichtsteile <SEP> rohes <SEP> dI,8:22,23_3,ss-Aeet  oxy-11-keto=ergostadien <SEP> werden <SEP> in <SEP> 100. <SEP> Volum  teilen <SEP> frisch <SEP> destilliertem <SEP> absolutem <SEP> Dioxan
<tb>  gelöst <SEP> und <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 1,0 <SEP> Vohun  teil <SEP> konzentrierter <SEP> Schwefelsäure <SEP> in <SEP> 10- <SEP> Volum  teilen <SEP> absolutem <SEP> Dioxan <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> gut <SEP> ver  mischt. <SEP> Die <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> 4:

   <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> Zim  mertemperatur <SEP> aufbewahrt, <SEP> dann <SEP> in <SEP> eine <SEP> Lö  sung <SEP> von <SEP> 4,0 <SEP> Gewichtsteilen <SEP> Natriumkambonat
<tb>  in <SEP> 200 <SEP> Völumteilen <SEP> Wasser <SEP> gegossen <SEP> und
<tb>  2 <SEP> Stuinden <SEP> bei <SEP> 0  <SEP> aufbewahrt. <SEP> Die <SEP> entstandene
<tb>  weisse, <SEP> körnige <SEP> Fällung <SEP> wird <SEP> abgesaugt, <SEP> gut
<tb>  mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> in <SEP> Benzol <SEP> aufgenom  men, <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> die <SEP> benzolisehe <SEP> Lösung
<tb>  im-Vakuum <SEP> eingedampft. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> 1,3,5 <SEP> Ge  wichtsteile <SEP> eines <SEP> festen <SEP> gelblichen <SEP> Rückstan  des, <SEP> der <SEP> auf <SEP> Grund <SEP> des <SEP> Ultraviolett-Spek  trums <SEP> etwa <SEP> 80- /o <SEP> 48,9;

  22,z3_3ss_Acetoxy-11-keto  ergostadien <SEP> (log <SEP> s <SEP> = <SEP> <B>3,86,</B> <SEP> bei <SEP> 253 <SEP> mu) <SEP> auf  weist. <SEP> Das <SEP> Rohprodukt <SEP> wird <SEP> in <SEP> 27 <SEP> Volumteilen
<tb>  heissem <SEP> Äthanol <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> 14 <SEP> Stunden <SEP> bei
<tb>  Zimmertemperatur <SEP> stehengelassen. <SEP> Dann <SEP> wird
<tb>  von <SEP> Spuren <SEP> eines <SEP> schwerlöslichen <SEP> Neben  produktes <SEP> abfiltriert <SEP> und <SEP> das. <SEP> Filtrat <SEP> weiter
<tb>  eingeengt. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> daraus <SEP> das <SEP> reine
<tb>  ,A8,9; <SEP> <I>22,23-3ss</I> <SEP> Acetoxy-11-keto-ergostadien <SEP> in <SEP> gilt
<tb>  ausgebildeten <SEP> Nadeln <SEP> vom <SEP> F. <SEP> = <SEP> 13@1-131,@5 ;
<tb>  [a] <SEP> D <SEP> = <SEP> +112  <SEP> (in <SEP> Chloroform).
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb>  0,25 <SEP> Gewichtsteile <SEP> des <SEP> rohen <SEP> d7,8-3ss,17ss  Diacetoxy-l1-keto-androstens <SEP> werden <SEP> in <SEP> 10 <SEP> Vo-            himteilen    absolutem Äther gelöst, und bei Zim  mertemperatur mit. 2-     Volumteilen    einer Lö  sung von     1;0,        Vohmzteil    konzentrierter Schwe  felsäure in 25     Volumteilen    Äther versetzt.  Nach 5 Stunden wird mit Äther verdünnt,  mit     Natriumbikarbonatlösung    und     Wasser    ge  waschen, die Ätherlösung getrocknet und ein  gedampft.

   Man erhält 0,2'5     Gewichtsteile        eines          kristallisierten    weissen Rückstandes. Durch       Unilzristallisier    en aus     -.#lethanol    gewinnt. man  daraus das reine     48,9-3ss,17ss        Diacetoxy-11-          keto-androsten    vom F. = 1'77,ö-179 , welches  bei 2'52     m@.c    ein starkes     Absorptionsmaximum     (log     -y    =     3;96)    aufweist;     [a]D    = +93  (in  Chloroform).  



  <I>Beispiel 4</I>  0,2 Gewichtsteile     d7.8-3ss-Acetoxy-11-keto-          cholesten    werden in 10     Volumteilen    absolutem       Äther    gelöst, mit 2.     Volumteilen        einer    Lösung  von 1     Volumteil    konzentrierter Schwefelsäure  und 25     Voluimteilen    absolutem Äther versetzt  und 6 Stunden im Dunkeln bei     Zimmertem-          peratur    aufbewahrt. Das     Reaktionsgemisch     wird dann mit Äther verdünnt, mit Natrium  bikarbonatlösung und Wasser gewaschen, die       Ätherlösung    getrocknet und eingedampft.

   Der       Rückstand    besteht aus     praktisch    reinem       48,9-3ss-Acetoxy-11-keto    -     cholesten.    Nach dem       Umkristallisieren    aus     Methanol        schmilzt    die  Substanz bei     104-10'6 ;    [a] D =     -f-126     (in  Chloroform). Sie zeigt bei     2.52        mu    ein starkes       Absorptionsmaximum    (log     r    = 3,88).  



  <I>Beispiel- 5</I>  0,20 Gewichtsteile     d7.8;        22,23-3iss-Acetoxy-11-          keto-ergostadien    werden in     @5        Volumteilen    ab  solutem Benzol gelöst., mit 0,06     Volumteilen     destilliertem     Bortrifluorid-Äther-Komplex    ver  setzt und 40     Stunden    bei     Zimmertemperatur          unter        Feuchtigkelitsausschluss    aufbewahrt.

         Dann,wird    die braune Lösung mit<B>50</B>     Volum-          teilen    Äther verdünnt., mit N     atriumbikarbonat-          lösungund    mit Wasser gewaschen, getrocknet  und     eilgedampft.    Man erhält 0,20 -Gewichts  teile     eines    halbfesten Rückstandes.

   Nach dein       Umkristallisieren    aus Methanol werden in     g2iter          Ausbeute    Kristalle vom F. = 108-113  iso  liert, die auf     Grand    des     Ultraviolett-Spektrums         etwa 60  /0     48.9;        22.23_3ss-Acetoxy-11-keto-ergosta-          dien    enthalten.  



  <I>Beispiel 6</I>  0,100 Gewichtsteile     d7>8;        22.23-3ss_Acetoxy-11-          keto-ergostadien    werden in 5     Volumteilen     Chloroform gelöst, mit 5     Volumteilen        bei-10      mit. Salzsäure gesättigtem Chloroform ver  setzt und 2 Stunden bei 25  aufbewahrt. Die  farblose     Reaktionslöstmg    wird dann in     Na-          triiunbikarbonatlösung    gegossen, mit Äther  verdünnt und nach dem Abtrennen der wäs  serigen Schicht mit Wasser gewaschen, ge  trocknet und eingedampft.

   Der erhaltene  schwach gelbe, halbfeste     Rückstand    wird aus  Methanol     umkristallisiert,    wobei man in guter       Ausbeute    Kristalle vom F. =     1(14-107     er  hält, die auf Grund des     Ultraviolett-Spek-          trums        61        %        4s,9;        22,23-sss-Acetoxy-11-keto-ergo-          stadien    enthalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von ,8.9-11- Keto-stero.iden, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 47,8-11-Keto-steroide saure Mittel ein wirken lässt. UNT:ERANSPR:ÜCRE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als saures Mittel eine Mineralsäure verwendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als saures Mittel eine organische Sulfosäure verwendet. 3.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Mittel Schwefelsäure ver wendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs- stoff 47,8-11-Keto-steroide, die in 3-:Sellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe aufweisen, verwendet. '5.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man d7,8; 22,23_3ss_ Acetoxy-11-keto-ergostadien als Ausgangsstoff verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man 47>8-11-Keto- verbindungen der Cholestan-, Pregnan- oder Androstanreihe als Ausgangsstoffe verwendet.