CH320573A

CH320573A - Verfahren zur Herstellung neuer diacylierter Hydrazine

Info

Publication number: CH320573A
Authority: CH
Inventors: Balthasar Dr Hegedues
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1952-12-03
Filing date: 1952-12-03
Publication date: 1957-03-31
Also published as: FR1220803A; DE1001268B; DE1001268C2; DK81297C; AT182710B

Description

Verfahren zur Herstellung neuer diacylierter Hydrazine Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von diacylierten Hydrazinen der Formel:
EMI0001.0006
worin Ri.X,H-(R-)-CO- den Rest einer llono-(aei>lamino)-carbonsäure und R.#, eine llethylgruppe oder ein Wasserstoffatom be deuten.

Diese Verbindungen stellen, ebenso wie die daraus (lurch Abspaltung des Acy lrestes R, erhältlichen Verbindungen, farblose bis schwach gelblich gefärbte, kristallisierte Sub stanzen dar, die sich in Wasser leicht bis mässig lösen, und zwar die ersteren mit neu- traler Reaktion und die letzteren mit stark basischer Reaktion. Diese Verbindungen be sitzen eine gute ehemotherapeutische )Virk- samkeit, besonders gegen Tuberkelbazillen.

Erfindungsgemäss gewinnt man die neuen diacylierten Hydr azine der Formel I dadurch, dass man ein aus einer Mono-(acylamino)-car- bonsäurre der Formel RINII-(R)-COOH -Lund einem Ha.logenid einer andern Carbonsäure erhältliches gemischtes Anhydrid der Formel:.

EMI0001.0031
worin R3-CO- den Rest der andern Carbonsäure bedeutet, mit einem Säurehydrazid der Formel
EMI0001.0035
umsetzt. Falls R-L ein durch Hydrogenolyse abspalt- barer Rest ist, z. B. ein Carbobenzoxy-, Carbo- al 1y loxy- oder Carbonaplit.homethyloxy-Rest, so kann man denselben nachträglich durch I-Iydrogenolyse abspalten.

Geeignete Amino- säuren sind zum Beispiel Methionin, a- und P)- Ahnin und deren phenylsubstituierte Deri vate, Glycin usw. Die Acylgruppen können zum Beispiel sein: Acetyl, Propionyl, Butyryl usw. und insbesondere solche, die sich durch Hydrogenolyse leicht abspalten lassen, z.

B.: die Carbonbenzoxy-, die Carboallyloxy- oder Carbonaplithomethy loxygruppe. Die Reaktionsfolge lässt sich wie folgt darstellen:
EMI0002.0001
Je nachdem, ob man von L-, D- oder DL- Aminosäure ausgeht, sind die erfindungsge mäss erhaltenen Verbindungen der Formel I links- oder rechtsdrehend oder optisch inaktiv.

Das als Ausgangsmaterial zu verwendende 2-Methyl-isonicotinsäurehydrazid lässt sich zum Beispiel durch Veresterung von 2-Methyl- isonicotinsäure und Umsetzung des gebildeten Esters mit Hydrazin gewinnen.

Beispiel 1 19 Gewiehtsteile N-Acetyl-methionin wer den in 200 Raumteilen Chloroform suspen diert und mit 11,2 Raumteilen Triäthylamin versetzt. Unter schwacher Selbsterwärmung entsteht eine klare Lösung. Man kühlt in Eis wasser und lässt unter Rühren innert 10 bis 15 Minuten 9,6 Raumteile Chlorameisensäure- äthylester mit wenig Chloroform verdünnt zutropfen. Hierbei muss für den Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gesorgt werden.

Es bil det sich das gemischte Anhydrid von N-Ace- tvl-methionin und Kohlensäuremonoäthylester. Nach weiteren 10 Minuten werden 13,6 Ge wichtsteile Isonicotinsäurehydrazid eingetra gen und ohne Kühlung noch 2 Stunden ge rührt.

Man schüttelt mit 400 Raumteilen 1,5n- Salzsäure aus, wäscht die wässerige Schicht einmal mit Äther, entäthert. im Vakuum und stellt mit Natronlauge auf pH = 5 ein. über Nacht kristallisiert im Eisschrank das 1-Iso- nicotinyl-2-(N-acetyl-methionyl)-hydrazin aus. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Was ser bei 203-204 C.

Beispiel 2 Man verfährt gleich wie im Beispiel 1 be schrieben, mit dem Unterschied, da.ss man statt Isonicotinsäurehydrazid 15 Gewichtsteile 2- Methyl-isonicotinsäurehydrazid einsetzt. Das erhaltene 1-(2-Methyl-isonicotinyl)-2-(N-ace- tyl-methionyl)-hydrazin sehmilzt nach Umkri- stallisier en aus _Yasser bei 156-15811 C.

Beispiel 3 32 Gewichtsteile N-Carbobenzoxy-gly cocoll @verden in 300 Raumteilen Chloroform mit. 16,8 Raumteilen Triäthylamin in Lösung ge bracht und unter Eiskühlung, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 14,4 Raumteilen Chloramei- sensäure-äthylester umgesetzt.

Es bildet sich der gemischte Anhydrid von N-Carbobenzoxy- glycocoll und Kohlensäuremonoäthylester. Nach 10 Minuten werden 20,4 Gewichtsteile Isonicotinsäurehydrazid eingetragen und im weiteren gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Das erhaltene 1-Isonicotinyl-2-(N-carbobenzoxy- glycyl)-hydrazin schmilzt nach Umkristallisie- ren aus viel Wasser bei 159-7.60 C.

Zur Heisstellung des 1-Isonieotiny l-2-gly cyl- by dra.zins werden 30 Gewichtsteile obiger Ver bindung in einem Gemisch von 600 Raumtei len Nasser und 15 Raumteilen konzentrierter Salzsäure gelöst. Nach Zugabe von 0,1 bis 0,2 G ewiehtsteilen Palladiumschwarz leitet man unter starkem Rühren 20 bis 24 Stunden Was serstoffgas durch.

Die vom Katalysator abfil- trierte Lösung wird im Vakuum eingeengt und mit Natronlauge auf pH - 7,8 bis 8 ge- stellt, worauf das Produkt sofort auszufallen beginnt. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Wasser bei 212-214 C.

Beispiel 4 Man arbeitet gemäss Beispiel 3 unter Ein satz von 33,4 Gewichtsteilen N-Carbobenzoxy- a-alanin. Das erhaltene 1-Isonicotinyl-2-(N- earbobenzoxy-a-alanyl)-hydrazin schmilzt nach Omkristallisieren aus viel Wasser bei 192 bis 194 C. Das daraus durch Hydrogenoly se ge mäss Beispiel 3 erhältliche 1-Isonicotinyl-2-(a- alanyl)-hydrazin schmilzt nach Umkristalli- sieren aus wenig Wasser bei 199-200 C.

Beispiel 5 Man arbeitet gemäss Beispiel 4 unter Ein satz von 26 Gewichtsteilen L(+)-N-Carbo- benzoxy-a-alanin. Nach beendeter Hydrogen- olyse wird im Vakuum eingeengt und mit Alkohol gefällt. Das so erhaltene (+)-1-Iso- nicotiny 1-2- (L-a-alanyl)-hydrazin-dihydrochlo- rid schmilzt bei 230-234 C; [al D = + 24,8 (e = 1 in Wasser).

Beispiel 6 Man arbeitet gemäss Beispiel 3 unter Ein satz von 60 Gewichtsteilen DL-N-Carbobenz- oxy-leuein. Nach beendeter Hydrogenolyse wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Riiekstand in Alkohol gelöst und mit Essig ester gefällt. Das so erhaltene 1-Isonicot.inyl-2- (DL-leueyl)-hydrazin-dihydrochlorid schmilzt bei 220-224 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer diacyjier- ter Hydrazine der Formel: EMI0003.0034 worin R,NII-(R.)-CO- den Rest einer 1Iono-(acylamino)-earbonsäure und R2 eine bIethylgruppe oder ein Wasserstoffatom be deuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein aus einer N-aeylierten a-Amino-carbonsäure der Formel:

EMI0003.0041 und einem Halogenid einer andern Carbon- säure erhältliches gemischtes Anhydrid der Formel EMI0003.0046 worin R3-CO- den Rest der andern Carbon- säure bedeutet, mit einem Säurehydrazid der Formel EMI0003.0051 umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man von einem Anhydrid der angegebenen Formel ausgeht, worin P.i einen durch Hydrogenolyse abspalt- baren Acylrest bedeutet, und dass man aus dem erhaltenen diacylierten Hydrazin den Rest R, durch Hydrogenolyse abspaltet. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das aus N A cetyl-methionin und Chlorameisensäur eäthyl- ester erhältliche gemischte Anhydrid mit Iso- nicotinsäurehydrazid umsetzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das aus N- Acetyl-methionin und Chlorameisensäureäthyl- ester erhältliche gemischte Anhydrid mit 2 Methyl-isonicotinsäurehydrazid umsetzt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das aus N- Carbobenzoxy-methionin und Chlorameisen- säure-äthylester erhältliche gemischte Anhy- drid mit Isonicotinsäurehydrazid umsetzt und das gebildete diacylierte Hydrazin an schliessend einer Hydrogenolyse unterwirft.