CH321524A

CH321524A - Verfahren zur Herstellung von rac. Dihydro-nor-lysergsäure

Info

Publication number: CH321524A
Authority: CH
Inventors: Stoll Arthur Dr Prof; Theodor Dr Petrzilka
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1953-07-27
Filing date: 1953-07-27
Publication date: 1957-05-15

Description

Verfahren zur Herstellung von rag. Dihydro-nor-lysergsäure Es wurde gefunden, dass man zu rac. Di- hydro-nor-lysergsättre (II) gelangt, indem man das nach Schweizer Patent Nr.320136 gewonnene tetrazyklisehe Benz(ed)indolin- derivat (I) der Reduktion, zweckmässig mit Natrium und Alkohol, unterwirft.
EMI0001.0012
Die bisher veröffentlichten Synthesen [F. C. LThle und W.

A. Jaeobs, J. Org. Chem. 10, 76 (1.9-15); A. Stoll und .T. Rutschmann, Helv. Chim. Acta 33, 67 (1950); A. Stoll, J.

Rutsch mann und W. Schlientz, Helv. Chim. Acta 33, 375 (1950)] der Dihydro-lysergsäure und ihrer Derivate besitzen (las gemeinsame Merk mal, dass der Ring D der Dihydro-ly serg- säure an das Naphthostyrilsystem angebaut und das so entstandene tetrazyklische Naph- thostyrilderivat, das alle Atome des Lyserg- säuregerüstes enthält, mit. energischen Mitteln reduziert wird.

Demgegenüber hat sich, wie im Patent Nr. 320136 beschrieben worden ist, gezeigt, dass man zu Verbindungen mit dem Gerüst der Dihydro-nor-lysergsäure gelangen kann, indem man ein geeignetes trizyklisches Naphthostyrilderivat zuerst zum entsprechen den Benz(cd)indolin reduziert und an dieses den Ring D des Lysergsäuresystems anbaut.

Das so gewonnene tetrazyklische Benz(ed)- indolinderiv at I enthält ebenfalls alle Atome des Lysergsäuregerüstes und liefert bei der Reduktion rac. Dihydro-nor-lysergsäure.

Während die Reduktion tetrazvklischer Naphthostyrilderivate zu rae. Dihydro-nor- lysergsäure nach A. Stoll und J.

Rutschmann [Helv. Chim. Acta 33, 67 (1950)] nur durch Natrium in 99 /oigem n-Butanol zu erreichen war, hat sich überraschenderweise herausge stellt, dass das tetrazyklische Indolo-chinolin- derivat (I) durch Natrium in Äthanol, das zur Verhinderung der Reduktion der Äthoxy- carbonylgruppe zweckmässig kleine Mengen Wasser enthält, zur racemischen Dihydro-nor- lysergsäure (II)

reduziert werden kann. Die rohe rac. Dihydro-nor-lysergsäure kann mit Methylalkohol und trockenem Chlorwasser stoff in ein Gemisch von Methylestern ver wandelt werden, aus dem durch Chromato- graphie reiner rac. Dihydro-nor-lysergsäure.- methylester erhalten werden kann, der in allen Eigenschaften mit dem nach den früheren Methoden [A. Stop und J. Rutschmann, Helv. Chim. Acta 33, 67 (1950) ] dargestellten über einstimmt.

Die nach dem beanspruchten Verfahren hergestellte rae. Dihydro-nor-lysergsäure dient als Zwischenprodukt zum Beispiel für die Darstellung von D,L-Dihydr o-nor-ly sergy 1- glycinamid nach Schweizer Patent Nr. 302316, das als Oxytocicum therapeutisch zu verwen den ist.

Beispiel Man versetzt eine siedende Lösung von 1,47 g 4,5-Diliydro-9-äthoxy-carbonyl-indolo- (4,3-fg)chinolin in 74 ein?- Alkohol und 0,37 cm3 Wasser unter energischem Rühren innert 10 Minuten mit 5,9g Natrium. Die abgekühlte Lösung wird mit 75 cm3 Wasser verdünnt und zweimal mit. Benzol ausgeschüt telt. Die Benzolextrakte wäscht, man zweimal mit wenig W asser nach.

Die vereinigten wä11- rigen Extrakte werden mit Kohlensäure gesät tigt und mit dem doppelten Volumen Alkohol verdünnt, wobei die Hauptmenge des N a- triumhydrogenearbonats ausfällt. Nach Abfil- trieren vom ausgefallenen Salz verdampft man das Filtrat im Vakuum zur Trockne, löst.

den Eindampfrückstand in 30 em3 trockenem lfethanol, sättigt bei 0 mit trockenem Chlor wasserstoff, lässt 1 Stunde bei Zimmertem peratur stehen und verjagt hierauf die Haupt menge des Lösungsmittels im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30 . Der dickflüssige i Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und unter Eiskühlung mit verdünntem Am moniak ausgeschüttelt.

Die getrocknete Chloro- formlösung liefert. 0,87 g rohes Estergemiseh, das an einer Säule von 80 g Aluminiumox.#-d (Brockmann) ehromatographiert wird. Die ersten, mit reinem Chloroform eluier- ten Fraktionen liefern aus Benzol eine kleine Menge eines Kristallisates vom Smp. 95-96".

Die folgenden, ebenfalls mit reinem Chloro form eluierten Fraktionen liefern aus Essig ester 0,065g Nadeln vom Smp. '2200-20211, die in der Mischprobe mit reinem rae. Dihydro- nor-lysergsäiire-meth5-lester keine Depression des Schmelzpunktes zeigen und mit dieser Verbindung auch in allen übrigen Eigenschaf ten übereinstimmen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von rae. Di- liy dro-nor-ly sergsätire, dadurch gekennzeieli- net, dass 4,5-Dihydro-9-äthoxy-earbonyl-in- dolo(4,3-fg)ehinolin reduziert wird. UNTERANSPRL CHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Reduktion von 4,5 -Dihydro-9-äthoxy-ea rbony 1-indolo (4, 3-fg) - chinolin zur rac. Dihydro-nor-lysergsätire durch Natrium in Äthylalkohol, der 0,51/o Wasser enthält, ausgeführt wird. 2.

Verfahren nach Patentanspruch und L'nteransprueh 1, dadurch gekennzeichnet, dass die rohe rae. Dihydro-nor-lysergsäure zur Reinigung mit lietlianol und Chlorwasserstoff in ein rohes Methylestergemiseh übergeführt und daraus durch Chromatographie an Alu- miniumoxy d der rac. Dihydr o-nor-lysergsäure- methylester in reinem Zustand isoliert wird.