Verfahren zur Herstellung der racemischen Dihydro-nor-lysergeäure. Es wurde gefunden, da.ss man zur raeemi- aehen I)ih-,-dro-nor-1.sergsäure und zu raeemi- sehen I)ihydro-nor-isolysergsäuren gelangt, wenn man Verbindungen der allgemeinen For mel
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worin R, eine Alkylgruppe bedeutet, unter Verseifung der Carbalkoxygruppe mit Reduk tionsmitteln behandelt.
Zu diesem Zweek lässt man auf Verbindungen oben genannter Art solehe Reduktionsmittel einwirken, welehe einerseits das y-Pyridon-Ringsystem (Ring D, Formel I) des Ausgangsmaterials zum System des Piperidins (Ring D, Formel II), ander seits das Laetamsystem des Ringes B (Formel. I) und die eine Doppelbindung von Ring C (Formel 1I) unter Bildung des Indolsystems (Ring A, B, Formel 11I) zu reduzieren ver mögen.
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Die naeh diesem Verfahren entstehenden isomeren raeemisehen Säuren geben im Gegen satz zum Ausgangsmaterial die für Lyserg- säurederivate tz@pisehe blaue Keller-Reaktion; sie können dureh geeignete Methoden, wie z. B. fraktionierte Kristallisation oder Chromato- graphie, voneinander getrennt und gereinigt werden. Man geht zum Beispiel wie folgt vor Eine Verbindung der Formel I wird, zweckmässig unter Verwendung eines Lösungs mittels, mit einem Leichtmetall, z.
B. amalga miertem Zink, und Säure behandelt. Dabei wird das y-Pyridon-Ringsystem (Ring D, For mel I) des Ausgangsmaterials zum Piperidin- system (Ring D, Formel TI) reduziert. Wird dabei die Estergruppe des Ringes D verseift, so kann eine Veresterung angeschlossen werden.
Nun wird die Verbindung II einer weite ren Reduktion unterworfen, beispielsweise nach Bouveault-Blanc. Zu diesem Zweck löst man die Verbindung II in einem nicht ganz wasserfreien Alkohol, z. B. n-Butanol, und be handelt die Lösung unter eventuellem Erhit zen mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Na trium. In diesem Fall erfolgt die Verseifung der Estergruppe des Ringes D (Formel III) zugleich mit der Reduktion.
Man erhält so ein Gemisch von isomeren, racemischen Säuren der Formel 11I.
Das vorliegende Patent betrifft. ein Ver fahren zur Herstellung der racemischen Di- hydro-nor-lysergsäure, welches dadurch ge kennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R eine Alkylgruppe bedeutet, unter Verseifung der Carbalkoxygruppe einer Re duktion unterwirft. Beispiel: 200 g fein granuliertes Zink werden mit einer Lösung von 12 g Quecksilber-II-Chlorid in 200 cms stark verdünnter Salzsäure ge schüttelt und nach 5 Minuten durch Dekan tieren von der Lösung abgetrennt.
Das so amalgamierte Zink wird zusammen mit 30 g 3'-Amino - 5,6-benzochinolon (=1)- 3,7-dicarbon- säure-lactam-äthylester in einem mit Rührer und Rückflusskühler versehenen Gefäss mit 600 cm3 Eisessig übergossen und die Mischung<B>..</B> zum Sieden erhitzt. Im Verlaufe von etwa 2 Stunden setzt man nun in Portionen ins gesamt 400 cm3 konz. Salzsäure zu und erhitzt anschliessend noch 3 Stunden.
Die praktisch farblose Lösung wird vom überschüssigen ; Zink abdekantiert und im Vakuum einge dampft. Der zurückbleibende Sirup wird durch Erhitzen auf 100 im Vakuum möglichst vollständig von Wasser und Eisessig befreit und dann in 500 cm3 Methanol gelöst. Man f versetzt mit der dem bei der Reduktion in Lösung gegangenen Zink äquivalenten Menge konz. Schwefelsäure und lässt mindestens 12 Stunden stehen.
Dann wird die Lösung von ausgeschiedenem Zinksulfat. abfiltriert, im f Vakuum weitgehend eingedampft, der siru- pöse Rückstand in eine Mischung von konz. Ammoniak und Eis gegossen und der frei gesetzte Ester mit Choroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung hinterlässt nach dem ; Eindampfen das Produkt als fast farbloses Harz, dessen Menge 2-1 bis 25 g beträgt.
30 g des auf diese Weise erhaltenen Zwi schenproduktes werden in 1000 cm3 99 o/oigem n-Buta.nol gelöst und die in einem mit Kühler ; und Rührer versehenen Kolben befindliche Lösung im Verlaufe von 5 bis 10 Minuten mit 90 g Natrium versetzt. Wenn alles Natrium reagiert hat, gibt man 500 cm3 Wasser zu und lässt erkalten. Man verdünnt die 13 \ischung mit f Äther, trennt die wässerige Phase ab und zieht noch drei- bis viermal mit wenig Wasser aus.
Die vereinigten wässerigen Lösungen sättigt man mit Kohlensäuregas, fällt das gebildete Natriumbicarbonat durch Zusatz von 2 Liter F Äthanol und nutscht es ab. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft.
Aus dem so erhal tenen Rückstand, welcher neben der racemi- schen Dihydro-nor-lysergsäure die racemischen Dihydro-nor-isolysergsäuren enthält, isoliert! man die erstere wie folgt: Den Rückstand nimmt man in 200 em3 Methanol auf, sättigt mit Salzsäuregas und lässt die Lösung einige Stunden stehen. Dann dampft. man sie im Vakuum ein und schüttelt den durch Natrium.. < . carbonatlösung freigesetzten Ester mit Chloro form aus.
Nach dem Abdestillieren des Chloro forms erhält man so etwa 8 g eines Ester gemisches, das nun durch Chromatog-raphieren in seine Bestandteile getrennt wird. Das Ester gemiscli wird in Benzol gelöst und an einer Säule von 250 g Aluminiumoxyd adsorbiert. Man entwickelt das Chromatogramm zuerst mit Benzol und dann mit Gemischen von Ben zol mit steigenden Anteilen Chloroform.
Die racemischen Methylester erscheinen naehein- ander in den fraktionsweise aufgefangenen Eluaten. Naell Auswaschen des Dihydro-nor- isolysergsäure(I)-methylesters mit Benzol er hält man durch Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und 15 bis 2511/o Chloroform den Dihydro-nor-lysergsäure-methylester. Die Säule enthält nun noch den Dihydro-nor-isoly- sergsäure-II-methylester,
der mit einem Ge misch von Benzol und 25 bis 50 /o Chloroform ausgewaschen werden kann.
In der folgenden Tabelle sind die Schmelz punkte und Analysendaten der erfindungs gemäss gewonnenen raeemischen Dihydro-nor- lysergsäure und zweier Derivate derselben an gegeben.
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Verbindung <SEP> Smp. <SEP> Analysenresultate
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> D,L-Dihydro-nor-lysergsäuremethylester, <SEP> 204-206 <SEP> Ber. <SEP> 71,08 <SEP> 6,71 <SEP> 10,36
<tb> C16<B>1-1</B>1<B>8</B> <SEP> 02N9 <SEP> Gef. <SEP> 71,26 <SEP> 6,76 <SEP> 10,26
<tb> D,L-Dillydro-nor-lysergsäure, <SEP> über <SEP> Ber. <SEP> 70,27 <SEP> 6,29 <SEP> 10,92
<tb> C15H1602N2 <SEP> 350<B>0</B> <SEP> Gef. <SEP> 69,89 <SEP> 6,47 <SEP> 10,90
<tb> N-Acetyl-D,L-dihy <SEP> dro-nor-lysergsäure- <SEP> 280-282 <SEP> Ber. <SEP> 69,22 <SEP> 6,45 <SEP> 8,97
<tb> methylester, <SEP> C1sH2003N2 <SEP> Gef. <SEP> 69,53 <SEP> 6,71 <SEP> 8,92