Verfahren zur Herstellung neuer Polyharnstoffe
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Polyharnstoffen, welche die Gruppierung [-R-NH-CO-NH-]" enthalten, worin R für einen durch mindestens eine Sulfogruppe substituierten Rest der Formel-Ph-X-Ph-steht und wobei innerhalb der Verbindung jeder beliebige Rest R mit einer weiteren Harnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist, sowie ihrer Salze. Dabei bedeutet-Ph-einen gegebenenfalls weiter substituierten Phenylenrest, X ein Brückenglied und n eine ganze Zahl grosser als 2. Diese Polyharnstoffe k¯nnen weitere Substituenten tragen, so insbesondere an den Phenylenresten vorzugsweise Me thylgruppen oder zusätzliche Sulfogruppen.
Auch die einzelne Verbindung kann gleiche oder versehiedene Reste R enthalten.
Besonders wertvoll sind die Polyharnstoffe mit der oben genannten Gruppierung, worin R einen solchen durch eine Sulfogruppe sub stituierten Rest der Formel Ph-X-Phbedeutet, in welcher-Ph-ein Phenylen (1, 4)-Rest ist, der vorzugsweise keine weiteren Substituenten trägt oder durch eine Methylgruppe substituiert ist, und X für einen niedrigen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, vor allem die Gruppen-C-C-,-CH=CH-, CH2CH2 oder die Gruppe-NHsteht und n eine ganze Zahl von 3-20 darstellt. Ganz besonders wertvoll sind die in den Beispielen 1, 2 und 6 beschriebenen Polyharnstoffe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Anti-Virus-Wirkung. Sie sollen als Heilmittel, insbesondere bei durch Viren an Menschen und Tieren verursachten Krankheiten, oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel H2N-R-NH2 oder H2N (R-NHCONH)ll-R-NH2 worin R die anfangs gegebene Bedeutung hat und wobei n eine ganze Zahl kleiner als 3 bezeichnet, mit durch Kondensation mit 2 primären Aminogruppen die Harnstoffgruppierung-NH-CO-NH-bildenden Verbindungen behandelt. Demgemäss lässt sich ein Amin der obigen Formel zum Beispiel mit einem Dihalogenid der Kohlensäure, wie Phosgen, vorzugsweise in wässerigem, besonders saurem Medium, gegebenenfalls mter Erhit zen umsetzen.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Sulfonsäuren oder ihre Salze. Letztere lassen sich in üblicher Weise in die freien Säuren verwandeln, während anderseits aus den freien Säuren durch Umsetzung mit Basen wie Me tallhvdroxyden oder-carbonaten, z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder Ammoniak, die entsprechenden Salze gewonnen werden.
Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Anstatt der freien Amine kann man als Ausgangsstoffe auch solche Verbindungen verwenden, die unter den Reaktionsbedingun yen wie in die freien Amine übergehen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwisehen Gewiehtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Man leitet in 300 g einer 8, 8 /oigen wÏs serigen Lösung von 4, 4'-Diaminostilben-2, 2'disulfosaurem Natrium bei Raumtemperatur unter Rühren so lange Phosgen ein, bis das PEX der Reaktionslösung unter 4, 0 gesunken ist, wobei sich ein Niedersehlag ausscheidet. Man versetzt hierauf mit der 1, 5- bis 1,8fachen Menge Aceton, nutseht ab und wäseht das Produkt mit 60 /oigem Aceton.
Zur weiteren Reinigung lässt man die 2%ige Lösung des Produktes gegen Wasser dialysieren, wobei die gewünsehten Anteile im Dialysierschlauch zurüekbleiben, oder man lässt die 2"/oigne Losung durch 8-bis 9fache Menge eines sauren Ionenaustauschers (Markenprodukt Amber- lite JR 120 ) laufen, wobei man ein von anorganischen Salzen befreites Produkt erhält.
Eine weitere Reinigung lässt sich durch Chromatographie an einem basischen Ionenaustau- scher ( Amberlite JRA 400¯) wie folgt erzielen :
90 g Amberlite JRA 400¯(Cl-), entspre chend 270 Milliäquivalenten, Korngrösse 0, 08 bis 0, 15 mm (100-170 mesh) werden in wÏs seriger Suspension in eine lange und d nne Säule eingefüllt ; Durchmesser 14 mm, Hoche 157 em, Volumen der ¸Amberlite¯-F llung 192, 5 cm3.
Naeh Reinigen der Harzsäule mit n-HCl und ausgekochtem destilliertem Was- ser wird sie durch Waschen mit 0, 05n-NaOH (carbonatfrei) und destilliertem Wasser in die Basenform übergeführt ; Durehlaufgeschwin- digkeit etwa 0, 5 cm3/min. Hierauf werden 5, 5 g des vorgereinigten Produktes (entspreehend etwa 30 Milliäquivalenten) in 300 cm3 ausgekochtem, destilliertem Wasser gelost und auf die Säule gegeben. Man wäscht mit Wasser und 0, 05n-NaOH naeli. Die aktiven Anteile des Produktes erseheinen sofort im Eluat, während die Verunreinigungen an der SÏule zurückbleiben.
Das so erhaltene Produkt entspricht einem Gemisch von Polyharnstoffen mit der Gruppierung
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wobei innerhalb der Verbindung jeder Stil bendisulfosäurerest mit einer weiteren Harnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist, und stellt ein rotlichbraunes Pulver dar mit einem Zersetzungspunkt von über 350 . Es ist sowohl in Form der freien Säure als auch ihrer Alkalisalze und besonders des Ammoniumsalzes in Wasser gut l¯slich. Die Untersuchung in der Ultrazentrifuge zeigt, dass es sich um ein Gemisch hoehmole- liularer Polyharnstoffe dieser Formel handelt, darunter in erster Linie solcher mit einer Sedimentationskonstante S20 von 9, 3 À 10-13, 82 À 10-13 und 290 À 10-13.
Die im Elektropho- reseapparat bestimmte mittlere Diffusionskonstante beträgt 35 À 10-7. Zusammen mit dem spezifischen Volumen 1-V = 0, 4 lassen sich daraus in bekannter Weise die mittleren Molekulargewichte dieser Polyharnstoffe berech- nen, im vorliegenden Fallzuetwa14000, 124 000 und 440 000.
Beispiel 2 vlan lest 20 G'ewichtsteile 4, 4'-Diamino-di- benzyl-2, 2'-disulfosäure unter Zusatz der be reehneten Zlenge Isiatronlauge in 200 Volum- teilen Wasser, säuert schwaeli an und leitet unter Rühren und sukzessiver Zugabe von 30 bis 35 Gewichtsteilen Soda bei schwach saurer Reaktion so lange Phosgen ein, bis kein Aus gangsmaterial mehr durch die Kupplungsreaktion nachweisbar ist. Sodann wird stark angesäuert und abgenutscht und mit heissem Wasser gewaschen.
Nach Trocknen und Pulverisieren erhält man den Polyharnstoff mit der Gruppierung
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wobei innerhalb der Verbindung jeder Diben zyldisulfosäurerest mit einer weiteren Harnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist, in Form eines hellbraunen Produktes mit einem Zersetzungspunkt von über 325 . Es ist als Ammoniumsalz in Wasser gut l¯slich.
Beispiel 3
Man löst 16 g 4, 4'-Diamino-dibenzyl-2, 2'- disulfosäure und 58 g krist. Natriumacetat in 340 cm3 Wasser unter Erwärmen und kühlt wieder auf Raumtemperatur ab, PH etwa 6, 5.
Dann wird unter gutem Rühren oder Vibrieren langsam Phosgen eingeleitet, wobei ein gelbes Produkt ausfällt. Nach zwei Stunden ist das pl, auf etwa 3 gesunken ; es wird nun mit wenig konz. HCl auf pH 1 gestellt, über Nacht auf 0 gekühlt, dann der Niedersehlag abzen trifugiert, mit wenig Wasser gewaschen und auf einem Tonteller bei 80 getrocknet. Das so erhaltene, in Wasser lösliche und durch Dialyse von anorganischen Salzen befreite Produkt entspricht einem Gemisch von Polyharnstoffen mit der Gruppierung
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wobei innerhalb der Verbindung jeder Diben zyldisulfosäurerest mit einer weiteren Harnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist.
Es besitzt einen Zersetzungs- punkt von über 325 . Aus Messungen in der Ultrazentrifuge (Sso = 24-10-", 320-10-"), der mittleren Diffusionskonstante von D = 40 und dem spez. Volumen 1-V?=0, 35 ergibt sich, dass im Gemisch hauptsächlich Polyharnstoffe mit den mittleren Molekular- gewichten von etwa 33 000 und 460 000 vorliegen.
Beispiel 4
Man lost 5 Gewichtsteile 4, 4'-Diamino- tolan-2, 2'-disulfosäure in 100 Volumteilen Wasser unter Zusatz der berechneten Menge 2n-NaOH. In die neutrale Lösung wird langsam Phosgen eingeleitet unter Zugabe von etwa 1. 0 Gewiehtsteilen Soda, so dass die Reaktion stets schwach sauer bleibt, wobei sich ein schlammiger roter Niederschlag abscheidet.
Sobald alles Ausgangsmaterial verbraucht ist, wird mit Aceton versetzt und die Fällung ab genutscht. Nach Trocknen und Pulverisieren erhält man den Polyharnstoff mit der Gruppierung.
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wobei innerhalb der Verbindung jeder Tolandisulfosäurerest mit einer weiteren Harnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist, als rötliches Produkt mit einem Zersetzungspunkt von über 300 . Sein Ammoniumsalz ist in Wasser leicht loslich.
Beispiel 5
Man löst 11 g 4, 4'-Diamino-tolan-2, 2'-disulfosäure in 150 cm3 Wasser unter Zusatz der berechneten Menge 2n-NaOH. Nach Zugabe von 21 g krist. Natriumacetat in 80 cm3 Wasser wird unter starkem Rühren oder Vibrieren langsam Phosgen eingeleitet, bis das pg der Losung von anfänglich 6, 5-7 auf unter 2 gesunken ist. Die stark viskose, rotbraune Flüssigkeit wird sodann mit 100 em3 Wasser verdünnt und unter starkem Rühren mit 350 em3 Aceton versetzt, worauf die Fällung abzentrifugiert und bei 80 getroeknet wird.
Das so erhaltene Produkt entspricht einem Gemisch von Polyharnstoffen mit der Gruppierung
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wobei innerhalb der Verbindung jeder Tolandisulfosäurerest mit einer weiteren Harnstoff- gruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist. Es ist ein ockerfarbiges Pulver mit einem Zersetzungspunkt von über 300 . Sein Ammoniumsalz ist in Wasser leicht löslich.
Die wie in Beispiel 1 und 2 durchgeführten Messungen zeigen ein mittleres Molekular- gewicht von etwa 150 000 an.
Beispiel 6 40 g 4, 4'-Diamino-diphenylamin-2-sulfosau- res Natrium werden in 500 cm3 Wasser gelost. Dann wird Phosgen eingeleitet, wobei man die Reaktion unter Zugabe von Soda schwach sauer bis neutral hält. Wenn mit Hilfe der Kupplungsreaktion kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist, wird schwach sauer abgenutscht und mit heissem Wasser nachgewaschen. Das durch Dialyse von anorganisehen Salzen befreite Produkt entspricht einem Gemisch von Polyharnstoffen mit der Gruppierung
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wobei innerhalb der Verbindung jeder Diphenylaminsulfosäurerest mit einer weiteren Harnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist.
Das trockene, graue Produkt besitzt einen Zersetzungspunkt von etwa 280 . Im Gegensatz zur freien Säure ist das Ammoniumsalz in Wasser leicht löslich.
Die Molekulargewichtsmessungen zeigen ein mittleres Molekulargewicht von etwa 20 000 bis 80 000 an.
Beispiel 7 25 Gewichtsteile 4, 4'-Diamino-diphenylsul- iid-2, 2'-disulfosÏure werden in 250 Volumteilen Wasser unter Zusatz der berechneten Menge Natronlauge neutral gelost. In diese Losung leitet man Phosgen ein, bis sie stark sauer geworden ist, filtriert von Ungelöstem und versetzt mit einer etwa 2fachen Menge Aceton, wobei sich ein öliges Produkt abscheidet, das nach weiterer Behandlung mit Aceton fest wird.
Naeh Abnmtsehen, Troeknen und Pulverisieren erhält man den Polyharnstoff mit der Gruppierung
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wobei innerhalb der Verbindung jeder Diphe nylsulfiddisulfosäurerest mit einer weiteren Harnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist, als nahezu farbloses Pulver mit einem Zersetzungspunkt von über 300 . Er ist sowohl als freie Säure als auch als Alkali-und besonders Ammoniumsalz gut in Wasser l¯slich.
Beispiel 8 25 g-4, -'-Diamino-diphenylsulfid-2, 2'-disulfosÏure werden in 250 cm3 Wasser unter Zusatz der berechneten Menge 2n-NaOH neutral gelost. Nach Versetzen mit 60 g krist.
Natriumaeetat in 140 cm3 Wasser leitet man in die Losung unter starkem Rühren langsam Phosgen ein, bis das Reaktionsgemiseh ein pH von wenigstens 2 aufweist. Nach Versetzen und gutem Durchmischen mit der dreifachen Menge Aceton wird das ausgefallene Produkt abgenntscht, mit wenig 70 /oigem Aceton gewaschen und bei 80 getrocknet. Das Produkt, welches ein nahezu farbloses Pulver ist und einen Zersetzungspunkt von über 300 besitzt, entspricht einem Gemisch von Polyharnstoffen mit der Gruppierung
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wobei innerhalb der Verbindung jeder DiphenylsulfiddisulfosÏurerest mit einer weiteren Ilarnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist.
Es ist als Ammonium salez in Wasser leicht loslich. Die Bestimmung : ter Sedimentationskonstanten, der Diffusions- konstante und des spezifisehen Volumens lassen auf das hauptsächliche Vorhandensein von Polyharnstoffen mit den mittleren Molekular- gewichten von etwa 10 000, 117 000 und 980 000 schliessen.
Beispiel 9 10 g Bis-4, 4-(4'amino-stilben-2,2'-disulfosÏure)-harnstoff der Formel
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werden in 150 cm3 Wasser unter Zusatz der berechneten Menge 2n-NaOH neutral gelost.
Man leitet dann bei Raumtemperatur langsam so lange unter Rühren Phosgen ein, bis das pn der Reaktionslösung unter 2 gesunken ist, wobei sich ein Niedersehlag ausscheidet. Man versetzt mit der 1, 5fachen Menge Aceton, nutseht ab, wäseht das Produkt mit 60%igem Aceton und befreit es durch Dialyse von anorganischen Salzen. Das so gewonnene Produkt entspricht dem in Beispiel 1 erhaltenen.
Der zur Gewinnung dieses Polyharnstoffes be nötigte Mono-Harnstoff wird wie folgt hergestellt :
10 g 4-Amino-4'-nitro-stilben-2, 2'-disulfosaure werden in 150 cm3 Wasser unter Zusatz von Soda neutral gelost. Man leitet in diese Lösung so lange Phosgen ein, bis das PH unter 5 gesunken ist, lässt dann einige Zeit stehen und nutscht das Produkt ab und wäscht es mit Wasser nach. Der so erhaltene, rötlich ge färbte Harnstoff der Formel
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wird sodann in bekannter Weise in ammoniakalischer Lösung mit Schwefelwasserstoff in der Siedehitze reduziert, wobei man den ziemlieh gut wasserlöslichen Harnstoff der Formel
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als rötlichgelbes Pulver, das sich am Licht rotbraun färbt, erhält.
Beispiel 10
20 g 2, 7-Diamino-dibenzothiophen-dioxyd- 3, 6-disulfosäure werden in 300 em3 Wasser unter Zusatz der berechneten Menge 2n-NaOH : gelöst und mit 55 g krist. Natriumacetat in 150 cm3 Wasser versetzt. Unter starkem R hren oder Vibrieren leitet man bei 20 langsam Phosgen ein, bis das PH der Reaktionslösung kleiner als 2 geworden ist.
Dann wird mit 150 g Natriumchlorid ausgesalzt, das ausgefallene Produkt in 150 cm3 Wasser aufge- schlamm, abgenutscht, von restlichen anorganischen Salzen durch Dialyse getrennt und bei 80 getroeknet. Das gelblich gefärbte Produkt entspricht einem Gemisch von Polyharnstoffen mit der Gruppierung
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wobei innerhalb der Verbindung jeder Di benzothiophendioxyddisulfosäurerest mit einer weiteren Harnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist. Es ist als Ammoniumsalz in Wasser leicht löslich.
Die Diffusionskonstante betrÏgt D = fil das spez. Volumen 1VQ = 0, 4, die Sedimentationskonstante 76, 10-13 ; das mittlere Molekulargewicht lässt sich daraus zu etwa 80 000 ermitteln.