CH322810A

CH322810A - Verfahren zur Herstellung von 11B, 17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion

Info

Publication number: CH322810A
Authority: CH
Inventors: John Magerlein Barney; Harold Levin Robert
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1952-10-27
Filing date: 1953-10-20
Publication date: 1957-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von 11 ss, 17 a-Dioxy-pregnan=3,20-dion Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des neuen 11,B, 17a-Dioxy-pregnan-3,20-dions gemäss folgen dem Formelschema
EMI0001.0005
in dem R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, insbesondere eine niedrige Alkylgruppe, wie z.

B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl und dergleichen, und n eine ganze Zahl insbesondere 1 oder 2, be deuten.

Nach dem Verfahren. gemäss der Erfin dung wird 17a-Oxy-pregnan-3,11,20-trion (I) mit einem Alkandiol, vorzugsweise einem Alkan-1,2-diol oder Alkan-1,3-diol, wie z. B.

Äthylenglykol, Propan-1,2-diol; Propan-1,3- diol, Butan-1,2-diol, Butan-2,3-diol, Pentan- 1,2-diol, 3-Meithyl-pentan-1,2-diol, Hexan-1,3- diol, Heptan-1,2-diol, Octan-1,2-diol, am besten in Gegenwart einer Säure, als 'Katalysator und bei erhöhter Temperatur, -umgesetzt,

wo bei das entsprechende cyclische 3,20-Diketal des 17a-Oxy-pregnan-3,11,20-trions (II) ent steht. Durch Reduktion dieses Diketals (II);

z.-B. mit einem Metallhydrid oder mit Wasser stoff in Gegenwart eines Katalysators, erhält man das cyclische 3,20-Diketal des 11ss,17a- Dioxy-pregnan-3,20-dions (III), das durch Hydrolyse, vorzugsweise mit einer Säure, in das 11ss,17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion (IV) übergeführt wird.

Die erfindungsgemäss erhältliche neue Ver bindung ist stabil und hat Bedeutung als Zwischenprodukt für die Herstellung von physiologisch aktiven Substanzen, wie z. B. das Acetat von Kendalls Verbindung F (11ss, 17a-Dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion) und die neue Verbindung 11ss,17a-Dioxy-4-preg- nen-3,20-dion, in welche sie sich wie folgt überführen lässt:

Man halogeniert das 11ss, 17,a-Dioxy-pregnan-3,20-dion, wobei 4-Halo- gen-11ss,17a-dioxy-pregnan-3,20-dion entsteht, das durch Behandlung mit Semicarbazid und darauf mit Brenztraubensäure in 11ss,17a-Di- oxy-4-pregnen-3,20-dion übergeht, welches bei Behandlung mit Bleitetraacetat das Acetat von Kendalls Verbindung F liefert.

Das 11ss, 1.7a,-Dioxy-4-pregnen-3,20-dion hat eine ausge sprochene hemmende Wirkung auf die Se kretion des adrenocorticotrophen Hormons (ACTH) und ist deshalb wertvoll für die Behandlung von Krankheiten, bei denen über mässige Sekretion von ACTH und Adrenal- hormonen auftritt, wie z. B. Hyperplasie der Nebennieren und Basophillismus des Hirn anhanges (Cushingsche Krankheit).

Bei der Durchführung des Verfahrens wird am besten wie folgt vorgegangen: Das 17a-Oxypregnan-3,11,20-trion wird mit min destens der theoretisch erforderlichen Menge des Alkandiols in einem inerten organischen Lösungsmittel vermischt. Die Reaktion geht zwischen 20 und etwa 200 C vor sich; vor zugsweise arbeitet man zwischen 20 und 150 C.

In der Regel ist es vorteilhaft, einen L'ber- schuss des Alkandiols, vorzugsweise etwa 5 bis 50 Mol pro des Steroids, zu verwenden. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch lind kann zwi schen etwa einer Stunde und 48 Stunden va riieren. Sie hängt ab von der Temperatur, dem ketalbildenden Mittel und dem Katalysa tor.

Man kann in irgendeinem organischen Lö sungsmittel arbeiten, das mit den Reagentien und Produkten nicht reagiert, wie z. B. Ben zol, Tolüol, Xylol, Methylenchlorid; Petrol- äther, Äther oder dergleichen. Die bevorzug ten Lösungsmittel sind jedoch solche, die mit Wasser zusammen destillieren, so dass das Wasser nach seiner Bildung leicht entfernt werden kann. Aus diesem Grunde führt man die Reaktion in der Regel unter - Rückfluss durch.

Als Katalysator verwendet man vorzugs weise eine Mineralsäure oder eine organische Sulfosäure, z. B. m- und p-Toluolsulfosäure, Naphthalinsulfosäure, Benzolsulfosäure, o- Chlorbenzolsulfosäure, Salzsäure und Sehwe- felsäure, wobei Benzolsulfonsäuren, z. B. p- Toluolsulfosäure, bevorzugt werden.

Das so erhaltene cyclische 3,20-Diketal des 17a-Oxy-pregnan-3,11,20-trions, das in einem unter den Reaktionsbedingungen iner- ten Lösungsmittel gelöst ist, wird nun durch Zusatz eines Reduktionsmittels, wie z.

B. Li-Al- Hydrid, Li-B-Hydrid, Na-B-Hydrid, Wasser stoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Platin oder Raney-Nickel u.

a., wobei Li-Al- Hydrid bevorzugt wird, zum cyclischen 3,20- Diketal des 17a,11ss-Dioxy-pregnan-3,20-dions reduziert. Man verwendet als Lösungsmittel vorteil haft Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, Petrol- äther usw. Gemäss einer bevorzugten Ausfüh rungsform wird Li-Al-Hydrid mit einem or ganischen Lösungsmittel, wie z.

B. Äther, ver mischt, das Steroid in Benzol gelöst und die beiden Mischungen vereinigt.

Man hält die Temperatur der Mischung in der Regel zwischen etwa 0 und 100 C, vor zugsweise zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt der Mischung. Die Reaktion dauert etwa 30 Minuten bis zu 8 Stunden oder mehr. Wenn Li-Al-Hydrid als Reduk tionsmittel verwendet wird, führt man die Umsetzung vorteilhaft zuerst bei einer Tem peratur von 0-50 C, vorzugsweise etwa bei Zimmertemperatur durch, während gegen Ende der Reaktion höhere Temperaturen an gewandt werden,

in der Regel Rückflusstem- peratur. Man vermischt und rührt die Reak tionsteilnehmer vorzugsweise während etwa 30 Minuten bis eine Stunde bei Zimmertem peratur und erwärmt darauf 30 Minuten oder länger bei atmosphärischem Druck am Rück fluss, wobei die Reaktionsdauer u. a. vom Ver hältnis der Reaktionsteilnehmer und von der verwendeten Temperatur abhängt.

Die Menge des Reduktionsmittels kann in weiten Grenzen wechseln; man wendet in der Regel einen wesentlichen Überschuss, z. B. bis zu 50 Mol auf 1 Mol Steroid, an.

Das 11ss,17a-Dioxy-pregnan-3,11,20-trion- 3,20-diketal kann nach üblichen Methoden iso liert werden. Wenn Reduktionsmittel wie Li-A1-Hydrid oder Na-B-Hydrid verwendet werden, wird die Reaktionsmischung nach Be endigung der Reduktion hydrolysiert und das 11ss,17 - Dioxy-pregnan - 3,11,20-trion-3,20-di- ketal durch Extrahieren mit einem Lösungs mittel erhalten.

Um 11ss,17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion aus dem cyclischen 3,20-Diketal herzustellen, löst man das Diketal in der Regel in einem Lö sungsmittel, das unter den Reaktionsbedin gungen nicht reagiert, und mischt darauf mit einem hydrolysierenden Mittel. Im allgemei nen verwendet man wässrige saure Hydroly- sierungsmittel, wie z.

B. verdünnte Mineral- Säuren, organische Säuren, wie p-Toluolsulfo- säure, in Gegenwart von Wasser, Phosphor säure und andere, wobei verdünnte Mineral säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, be- vorzugt werden. Bestimmte organische Säuren und andere Säuren ergeben zuweilen auch gute Resultate. Man kann Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, Dioxan, Äthanol usw., ver wenden, wobei Aceton bevorzugt wird. Manch mal ist es erwünscht (vgl.

Beispiel 2), die bei der Reduktion des 17a-Oxy-pregnan-3,11,20- trion - 3,20 - diketals erhaltene Reaktionsmi schung ohne Isolierung des 11ss,17a-Dioxy- pregnan-3,20-dion-3,20-diketals zu verwenden. In diesem Fall kann die zu hydrolysierende .,Mischung beträchtliche Mengen nicht umge setztes Li-Al-Hydrid und Lösungsmittel, wie Äther, Benzol usw., enthalten.

Gewöhnlich verwendet man das Hydroly- sierungsmittel im Überschuss über die theo retisch erforderliche Menge, wobei man einen bis 100fachen Überschuss oder mehr verwen den kann, während ein 5- bis 10facher Über schuss in der Regel bevorzugt wird. Gewöhn lich wird die Reaktionsmischung während etwa 24 Stunden bei Zimmertemperatur ge rührt. Die Reaktionszeit dauert je nach dem verwendeten Ketal, der Reaktionstemperatur und der Konzentration des hydrolysierungs- mittels eine Stunde oder länger.

Bei Anwen dung von höheren Konzentrationen des Hy- drolvsierungsmittels und höheren Tempera turen verkürzt sich die Reaktionszeit, wobei man Temperaturen von 0 bis zum Siedepunkt der Mischung anwenden kann.

Nach beendigter Hydrolyse kann das Pro dukt nach üblichen Methoden isoliert werden. Besteht die Mischung beispielsweise aus einer organischen und einer wässrigen Schicut, so wird die organische Schicht abgetrennt, die wässrige Schicht mit Äther extrahiert und die Ätherlösungen vereinigt, mit Wasser gewa schen, über zum Beispiel Natriumsulfat ge trocknet und filtriert und die Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand kann dann aus den.üblichen organischen Lösungsmitteln inn- kristallisiert werden.

Man kann das Produkt auch isolieren, indem man das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, oder das Reak tionsgemisch mit Wasser verdünnt, bis die Kristallisation stattfindet.

Beispiel 1 Eine Lösung von 25 g 17a-Oxy-pregnan- 3,11,20-trion, 25 cm3 destilliertem Ä thylengly- kol, 1 g p-Toliiolsulfosäure-monohydrat und 500 cm3 Benzol wird in einen Kolben gebracht, der mit einem mit Wasserfänger ausgestat teten Rückflusskühler versehen ist. Man er hitzt unter Rühren am Rückfluss 10 Stunden. Das gebildete Wasser destilliert mit dem Ben zol ab und wird im Wasserfänger gesammelt.

Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit verdünnter Natriumbikarbönatlösung und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der weisse kristalline Rückstand wird mehrmals aus Äthylacetat/Skellysolve B umkristallisiert und ergibt 29,52 g (94,6010) 17a-Oxy-pregnan- 3,11,20-trion-3,20-äthylenglykoldiketal vom Schmelzpunkt 185-18611 C.

EMI0004.0017

Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C25H3s06
<tb> C <SEP> 69,09; <SEP> H <SEP> 8,810/a
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 69,01; <SEP> H <SEP> 9,02% Die Infrarotanalyse bestätigt die für 17a Oxy-pregnan-3,11,20-trion - 3,20-äthylenglykol- diketal angenommene Struktur.

Zu einer Lösung von 5 g Li-Al-Hydrid in 600 ems absolutem Äther gibt man 29,5 g 17a Oxy-pregnan-3,11,20-ti ion-3,20 - äthylen glykol- diketal, in 100 ems Äther und 100 ems Benzol gelöst.

Die Mischung wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann eine weitere Stunde am Rückfluss erhitzt" und nach dem Abkühlen mit 60 cm3 Wasser hydrolysiert. Man dekantiert die organische Schicht ab, suspendiert die verbleibende Paste in Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylendichlo- rid. Die vereinigten Äther- und Methylen- dichloridlösungen werden eingedampft, und man erhält in quantitativer Ausbeute kristal lines 11ss,17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion-3,

20- äthylenglykol-diketal. Die Infrarotanalyse be stätigt die Struktur für 11ss,17a-Dioxy- pregnan- 3,20 - dion- 3,20-äthylenglykol-diketal. 29,5 g 11ss,17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion- 3,20-äthylenglykoldiketal werden in 600 ems Aceton gelöst und eine Lösung von 4 cm3 Schwefelsäure in 100 ems Wasser zugesetzt.

Man lässt 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, neutralisiert die Säure mit Natrium bikarbonat und verdampft das Aceton im Vakuum. Die verbleibende wässrige Suspen sion wird filtriert und der kristalline Nieder schlag mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt ist 19,5 g (82,7%). Nach dem Umkristallisieren aus 200 cm3 Äthylacetat erhält man 14,04 g (46,7%) 11ss,17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion vom Schmelzpunkt 213-221 C.

Beispiel 2 Eine Lösung von 700 mg 17a-Oxy-pr egnen- 3,11,20-trion, 5 cm3 frisch destilliertem Äthy- lenglykol, 50 mg o-Chlor-benzolsizlfosäure und 150 cm3 Benzol wird 10 Stunden in einem Kolben mit Rückflusskühler und Wasserfänger erhitzt. Das gebildete Wasser destilliert mit dem Benzol ab und wird im Wasserfänger ge sammelt.

Die Reaktionsmischung wird abge kühlt, mit 50 ems verdünnter Natriinnbikar- bonatlösimg und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der weisse kristalline Rückstand wird mehrmals aus Äthylacetat/Skellysolve B umkristallisiert und ergibt etwa 600 mg 1'7a- Oxy-p regnan-3,11,20- tr ion - 3,20-äthylenglykol diketal.

Zu 1 g 17a-Oxy-pregnan-3,11,20-trion-3,20- äthylenglykol-diketal, gelöst in 20 ems trocke nem Benzol, wird eine Lösung von 1 g Li-Al- Hydrid in 75 cm-3 absolutem Äther zugesetzt.

Man rührt eine Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt eine Stunde am Rückfluss. Ohne das Zwischenprodukt, 11ss,17a-Dioxy-pregnan- 3,20-dion-3,20-äthylenglykoldiketal, zu isolie ren, hydrolysiert man den Li-Al-Komplex des Diketals und erhält 11ss,17a-Dioxy-pregnan- 3,20-dion, indem, man 100 cm3' verdünnte Salz säure (500/0) langsam zugibt und die säure Mischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur rührt.

Die organische Schicht wird abgetrennt und die saure Lösung mehrmals mit je 25 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Waschflüs sigkeiten und die organische Schicht werden mit Natriumkarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man kri stallisiert aus Äthylacetat um und erhält 11,B, 17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion- vom Schmelz punkt 208-212 C.

EMI0005.0005

Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C2pH3204:
<tb> C <SEP> 72,38; <SEP> H <SEP> 9,26 <SEP> %
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 72,51; <SEP> H <SEP> 9,09% Beispiel 3 Eine Lösung von 0,5 g 17a-Oxy-pregnan- 3,11,20-trion, 5 cm3 Propylenglykol, 50 mg o-Chlor-benzolsulfosäure in 100 cm3 Toluol wird 10 Stunden am Rückfluss erhitzt,

wobei das gebildete Wasser mit dem Toluol abdestil- liert. Die abgekühlte Lösung neutralisiert man mit Natriumbikarbonat, wäscht mit Wasser und verdampft zur Trockne im Vakuum. Das kristalline 17a-Oxy-pregnan-3,11,20-trion-3,20- propylenglykoldiketal wird aus Äthylacetat umkristallisiert.

Zu einer Lösung von 1 g Li-Al-Hydrid in 75 cm-' Äther gibt man 1 g 17a-Oxy-pregnan- 3,11,20-trion-3,20-propylenglykoldiketal, gelöst in 20 cm3 Benzol. Die Lösung wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann eine weitere Stunde am Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen mit Wasser hydrolysiert. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein, wobei man llss,17a-Dioxy-pregnan-3,20- dion-3,20-propylenglykoldiketal erhält.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird das 11ss,17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion-3,20-pro- pylenglykoldiketal in Aceton mit verdünnter Schwefelsäure hydrolysiert und ergibt 11ss, 17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion. Letzteres kann auch durch Reduktion des 17a-Oxy-pregnan- 3,11,20 -trion-3,20-propylen- glykoldiketals mit Li-Al-Hydrid und Hydro lyse des Li-Al-Komplexes mit Salzsäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 erhalten wer den.

Beispiel 4 In praktisch gleicher Weise wie in Beispiel 1 stellt man 17a-Oxy-pregnan-3,11,20-trion- 3,20-propan-1,3-diol-diketal her, indem man 17a-Oxy-pr egnan-3,11,20-trion mit Propan-1,3- diol, gelöst in Benzol, mit p-Toluolsulfosäure als Katalysator erhitzt.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 stellt man daraus 11ss,17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion- 3,20-propan-1,3-diol-diketal her und hydroly- siert dieses, ebenfalls nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, in Aceton und wässriger Schwefelsäure.

Diese Verbindung kann aus dem 17a-Oxy- pregnan - 3,11,20 - trion-3,20 - propan-1,3-dioldi- ketal auch hergestellt werden, indem man das Diketal mit Li-Al-Hydrid reduziert und nach Beispiel 2 den Li-Al-Komplex mit Salzsäure oder Schwefelsäure hydrolysiert.

In gleicher Weise, wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben, kann,man durch Umsetzung von 17a-Oxy-pregnan-3,11,20-trion mit den andern eingangs erwähnten Alkandiolen die entsprechenden Diketale herstellen. Auch die Reduktion dieser Diketale und die anschlie ssende Hydrolyse kann wie in den Beispielen 1. bis 4 erfolgen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstelltmg von 11ss,17a- Dioxy-pregnan-3,20-dion,. dadurch gekenn zeichnet, dass man 17a-Oxy-pregnan-3,11,20- trion mit einem Alkandiol umsetzt, wodurch das cyclische 3,20-Diketal des 17a-Oxy-pregnan- 3,11,20-trions entsteht, dieses durch Behand lung mit einem Reduktionsmittel in das cy- clische 3,20-Diketal des.

11ss,17a-Dioxy-pre- gnan-3,20-dions überführt und letzteres hy- drolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man ein Alkandiol mit 2-8 Kohlenstoffatomen verwendet. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass man bei der Ketali- sierimg eine Säure als Katalysator verwendet. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, da durch gekennzeichnet, dass man mit einer Säure hydrolysiert. 4.

Verfahren naeh Patentanspruch und Unteransprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekenn zeichnet, dass man als ketalisierendes Mittel ein Alkan-1,2-diol oder Alkan-1,3-diol verwen det, mit einem Metallhydrid reduziert und ohne Isolierung des Metallkomplexes des Zwi schenproduktes bei einer Temperatur von etwa 0-10011 C hydrolysiert. 5.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man mit Äthylenglykol in Ge genwart von Benzolsulfosäure bei einer Tem peratur von 20-150 C ketalisiert, wobei 17a- Oxy-pregnän-3,11,20-trion- 3,20-äthylenglykol- diketal entsteht, das bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 C reduziert wird. G.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man mit Äthylenglykol in Ge genwart einer Mineralsäure bei einer Tem peratur von 20-150 C ketalisiert, wobei 17a- Oxy-pr egnan-3,11,20-trion - 3,20-äthylenglykol- diketal entsteht, das bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 C reduziert wird. 7.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man mit Propylenglykol keta- lisiert.