Verfahren zur Herstellung von 11ss, 17a-Dioxy-4-pregnen-3,20-dion Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des neuen 11ss,17a- Dioxy-4-pregien-3,20-dions gemäss nachfolgen dem Formelschema:
EMI0001.0005
EMI0002.0001
in dem R Wasserstoff oder eine Alkylgrippe, insbesondere eine niedrige Alkylgruppe, wie z.
B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl und dergleichen, n eine ganze Zahl, insbesondere 1 oder 2, und X ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, bedeuten.
Nach dem Vexfahren gemäss der vorliegen den Erfindung wird 17a-Oxy-pregnan-3,11,20- trion (I) mit einem Alliandiol, vorzugsweise einem Alkan-1,2-diol oder Alkan-1,3-diol, z. B.
Äthylen-glykol, Propan-1,2-diol, Propan-1,3- diol, Butan-1,2-diol, Butan-2,3-diol, Pentan- 1,2-diol, 3-Methyl-pentan-1,2-diol, Hexan-1,3- diol, Heptan-1,2-diol oder Octan-1,2-diol, um gesetzt, am besten in Gegenwart einer Säure als Katalysator und bei erhöhter Temperatur, wobei das entsprechende cyclische 3,
20-Diketal des 17a-Oxy-pregnan-3,11,20-trions (II) ent steht. Durch Reduktion dieses Diketals, z. B. mit einem Metallhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, erhält man das cyclische 3,20-Diketal des llss,1.7a-Dioxy- pregnan-3,20-dions (III), das durch Hydro lyse, zweckmässig mit verdünnter Mineral säure, 11ss,17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion (IV) liefert.
Letzteres wird durch Halogenierung, am besten mit Chlor oder Brom in einem Lö sungsmittel, in 4-Halogen-11ss,17,a-Dioxy-pre- gnan-3,20-dion (V) übergeführt, das durch Umsetzung mit einem in der einen Amino- gruppe substituierten Hydrazin, wie z. B. Semicarbazon, 2,4 - Dinitro - phenylhydrazin oder andern substituierten Hydrazinen, die eine primäre Aminogruppe enthalten, in das entsprechende Hydrazon, z.
B. Semicarbazon (VI); umgewandelt wird. Durch Behandlung mit einem Aldehyd oder Keton, wie Brenz- traubensäure, oder einem substituierten Benz aldehyd, wird schliesslich 11ss,17a-Dioxy-4- pregnen-3,20-dion (VII) erhalten.
Das neue 11ss,17a-Dioxy-4-pregnen-3,20- dion hat Bedeutung durch seine hemmende Wirkung auf die Sekretion des adrenocortico- trophen Hormons (ACTH) und ist deshalb wertvoll für die Behandlung von Krankhei ten, bei denen übermässige Sekretion von ACTH und Adrenalhormonen auftritt, wie z. B. Hyperplasie der Nebennieren und Baso- phillismus des Hirnanhanges (Cushingsche Krankheit).
Ferner hat es Bedeutung als sta biles, festes Zwischenprodukt für die Herstel lung anderer physiologisch aktiver Substan zen, wie z. B. dem Acetat von Kendalls Ver bindung F (11ss,17a-Dioxy-21-acetoxy-4-pre- gnen-3,20-dion), in welche es durch Behand lung mit Bleitetraacetat übergeführt werden kann.
Bei der Durchführung des Verfahrens wird vorzugsweise wie folgt vorgegangen: Das. 17a-Oxy-pregnan-3,11,20-trion wird mit mindestens der theoretisch erforderlichen Menge des Alkandiols in einem inerten orga nischen Lösungsmittel vermischt. Die Reak tion geht zwischen 20 und etwa 200 C vor sich; vorzugsweise arbeitet man zwischen 20 und 150 C. In der Regel ist es vorteilhaft, einen Überschuss des Alkans, vorzugsweise etwa 5-50 Mol pro Mol des Steroids, zu ver wenden.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann zwischen etwa einer Stunde und 48 Stunden variieren. Sie hängt ab von der Temperatur, dem ketalbildenden Mittel und. dem Katalysator.
Als inertes organisches Lösungsmittel kann man z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Methylen- ehlorid, Petroläther, Äther oder dergleichen verwenden. Die bevorzugten Lösungsmittel sind solche, die mit Wasser zusammen destil lieren, so dass das Wasser nach seiner Bildung leicht entfernt werden kann. Aus diesem Grunde führt man die Reaktion in der Regel unter Rückfloss durch.
Als Katalysator verwendet man vorzugs weise eine Mineralsäure oder eine organische Sulfosäure, beispielsweise m- und p-Toluol- sulfosäure, Naphthalinsulfosäure, Benzolsulfo- säure, o-Chlor-benzolsiilfosäure, Salzsäure und Schwefelsäure, wobei Benzolsulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfosäure, bevorzugt werden.
Das so erhaltene cyelische 3,20-Diketal des 77-a-Oxy-pregnan-3,11,20-trions, das in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lö sungsmittel gelöst ist., wird durch Zusatz eines Reduktionsmittels, wie z. B. Li-Al-Hy- drid, Li-B-Hydrid, Na-B-Hydrid, Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Platin oder Raney-Nickel und andern, reduziert, wo bei Li-Al-Hydrid bevorzugt wird.
Man ver wendet vorteilhaft Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, Petroläther usw. Gemäss einer bevorzugten Ausführilngsform wird Li-Al-Hydrid mit einem organischen Lö sungsmittel, wie z. B. Äther, vermischt, das Steroid in Benzol gelöst und die beiden Mi schungen vereinigt.
Man hält die Temperatur der Mischung in der Regel zwischen etwa 0 und 100 C, vor zugsweise zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt der Mischung. Die Reaktion dauert etwa 30 Minuten bis zu 8 Stunden oder mehr. Wenn Li-Al-Hydrid als Reduk tionsmittel verwendet wird, führt man die Umsetzung vorteilhaft zuerst bei einer Tem peratur von 0-50 C, vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur, durch, während gegen Ende der Reaktion höhere Temperaturen an gewandt werden,
das heisst in der Regel Rück- flusstemperatur. Man vermischt und rührt die Reaktionsteilnehmer vorzugsweise während etwa 30 Minuten bis eine Stunde bei Zimmer temperatur und erwärmt darauf 30 Minuten oder länger bei atmosphärischem Druck am R,ückfluss, wobei die Reaktionsdauer u. a. vom Verhältnis der Reaktionsteilnehmer und von der verwendeten Temperatur abhängt.
Die Menge des. Reduktionsmittels kann in weiten Grenzen wechseln; man wendet in der Regel einen wesentlichen Überschoss von bis zu 50 Mol auf 1 Mol Steroid an.
Das 11ss,17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion-3,20- diketal kann nach üblichen Methoden isoliert werden. Wenn Reduktionsmittel, wie Li-Al- Hydrid oder Na-B-Hydrid, verwendet werden, wird die Reaktionsmischung nach Beendigung der Reduktion hydrolysiert, darauf extrahiert und aus einem organischen Lösungsmittel um kristallisiert.
Um 11ss,17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion aus dem cyclischen 3,20-Diketal herzustellen, löst man das Diketal in der Regel in einem iner- ten Lösungsmittel und mischt darauf mit einem hydrolysier enden Mittel. Im allgemei nen verwendet man wässrige saure Hydroly- sierungsmittel, wie z.
B. verdünnte Mineral säuren, organische Säuren, wie p-Toluolsulfo- säure, in Gegenwart von Wasser, Phosphor säure und andere, wobei verdünnte Mineral säuren, wie Salzsäure und Schwerfelsäüre, be vorzugt werden. Bestimmte organische Säuren und andere Säuren ergeben, zuweilen auch gute Resultate. Man kann Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, Dioxan, Äthanol usw., ver wenden, wobei Aceton bevorzugt wird. Manch mal ist es zweckmässig (vgl.
Beispiel 2), die bei der Reduktion des 17a-Oxy-pregnan-3,11, 20 - trion - 3,20 - diketals erhaltene Reaktions mischung ohne Isolierung des 11ss,17a-Dioxy- pregnan-3,20-dion-3,20-diketals zu verwenden. In diesem Fall kann die zu hydrolysierende Mischung beträchtliche Mengen nicht umge setztes Li-Al-Hydrid und Lösungsmittel, wie Äther, Benzol usw., enthalten.
Gewöhnlich verwendet man .das Hydroly- sierungsmittel im Überschoss über die theo retisch erforderliche Menge, wobei man einen bis 100fachen Überschoss oder mehr verwen den kann, wobei ein 5- bis 10facher Überschoss in der Regel bevorzugt wird. Gewöhnlich wird die Reaktionsmischung während etwa 24 Stun den bei Zimmertemperatur gerührt. Die Re aktionszeit dauert je nach dem verwendeten Ketal, der Reaktionstemperatur und der Kon zentration des HydrolysierLnmgsmittels eine Stunde oder länger.
Bei Anwendung von höheren Konzentrationen des Hydr olysie- rungsmittels und. höheren Temperaturen ver kürzt sich die Reaktionszeit, wobei man Tem peraturen von 0 bis zum Siedepunkt der Mi schung anwenden kann.
Nach beendigter Hydrolyse kann das Pro- dLdit nach üblichen Methoden isoliert werden. Besteht die Mischung beispielsweise aus einer organischen und einer wässrigen Schicht, so wird die organische Schicht abgetrennt, die wässrige Schicht mit Äther extrahiert und die Ätherlösungen vereinigt, mit Wasser gewa schen, über zum Beispiel Natriumsulfat ge trocknet und filtriert und die Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand kann dann aus den üblichen organischen Lösungsmitteln um kristallisiert werden.
Man kann das Produkt auch isolieren, indem man das Lösungsmittel durch Destillation entfernt oder das Reak tionsgemisch mit Wasser verdünnt, bis die Kristallisation stattfindet.
Das so erhaltene 11ss,17a-Dioxy-pregnan- 3,20-dion wird in einem organischen Lösungs mittel, wie z. B. Essigsäure, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, tert. Bu- tylalkohol, N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Di- methyl-acetamid oder andern N,N-Dialkyl-acyl- amiden, vorzugsweise aber in Essigsäure, ge löst und dieser Lösung Chlor oder Brom, ent weder als solches oder im gleichen Lösungs mittel gelöst, zugesetzt.
Das Halogenderivat kann isoliert werden, indem man das Reak tionsgemisch in gekühlte Kochsalzlösung giesst und den Niederschlag auf dem Filter sammelt. Die Halogenierung erfolgt zweckmässig bei Zimmertemperatur; doch kann man auch bei andern Temperaturen zwischen 0 und 100 C arbeiten, wobei Temperaturen zwischen 0 und etwa 40 C bevorzugt werden. Das Halogen kann in einem Mal zugesetzt werden; doch erfolgt die Zugabe vorzugsweise durch Ein- tropfen, um grosse Halogenüberschüsse im Reaktionsgemisch zu vermeiden. Man gibt also am besten jeden Tropfen zu, sobald die Erst färbung des vorangehenden Tropfens anzeigt, dass er verbraucht ist.
Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionsfähigkeit des Steroids Lund der Menge des verwendeten Halogens ab und kann wenige Minuten bis zu mehreren Stun den dauern. Das bevorzugte molare Verhält nis von 11fl,17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion zu Halogen ist 1 Mol Steroid zu 1,0-1,3 Mol Halogen.
Kleinere Halogenmengen führen zu unvollständiger Halogenierung, und bei Ver wendung von mehr als 1,3 Mol Halogen kön nen unerwünschte, mehrfach halogenierte Pro dukte entstehen. Manchmal gibt man eine Säure als Katalysator zu, um die Reaktion einzuleiten und zu beschleunigen. Hierzu eig nen sich Lösungen von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, p-ToluolsLtlfosäure, Naphthalin- sulfosäure oder andere ähnliche Verbindun gen.
Bei Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser oder wässriger Natriumchlorid- lösung scheidet sich das 4-Halogen-11ss,17a- dioxy-pregnan-3,20-dion aus.
Das so entstandene 4-Brom- oder 4-Chlor- 11ss,17a-dioxy-pregnan-3,20-dion löst man in einem organischen Lösungsmittel, wie Essig säure, Aceton, Dioxan, tert. Butylalkohol, Me- thylendichlorid oder Mischungen dieser Lö sungsmittel mit 5-25 /o- Wasser und gibt, in der Regel unter stetem Rühren, eine Lösung eines in der einen Aminogmuppe substituierten Hydrazins zu.
Geeignete substituierte Hydra- zine sind Semicarbazid, Phenylhydrazin, 2,4- Dinitro-phenylhy drazin, p-1\Titro-phenylhydra- zin, a- oder f-Naphthylsemicarbazid, 2,4- und 3,5-Dinitro-phenyl-semicarbazid, wobei Semi- carbazid bevorzugt wird.
Die bevorzugte Re aktionstemperatur beträgt 15-40 C, obschon auch andere Temperaturen zwischen 0 und 100 C brauchbar sind. Die Reaktionszeit dauert 30 Minuten bis 6 Stunden oder länger, und während dieser Zeit ändert sich die Farbe von farblos in gelb oder orangefarbig und wieder in farblos. Man kann das so herge stellte 11ss,17a-Dioxy-4-pregnen-3,20-dion-3- hydrazon isolieren, indem man mehr Wasser zugibt und die ausgefällte Verbindung ab filtriert oder vorzugsweise, indem man es in der Lösung sofort mit einem Aldehyd oder Keton umsetzt.
Geeignete Aldehyde oder Ke- tone sind Brenztraubensäure, Brenztrauben- säure-aldehyd und substituierter Benzaldehyde. Brenztraubensäure wird wegen ihrer Wasser löslichkeit und ihrer Verwendbarkeit in wäss- rigen organischen Lösungsmitteln, wie wäss- rigem Dioxan, bevorzugt, während die substi tuierten Benzaldehyde,
wie p-Oxy-benzaldehyd und die Carboxy-benzaldehyde, gewöhnlich in Essigsäure gelöst verwendet werden. Die Reak tionstemperatur kann zwischen 0 und 100 C variieren, wobei Temperaturen zwischen etwa 25 und 70 C bevorzugt werden. Die Reaktions zeit hängt von der Temperatur ab und dauert bei Zimmertemperatur zwischen 8 und 36 Stunden, während bei Temperaturen zwischen 50 und 70 C etwa 4 Stunden genügen. Das Produkt, 11ss,17 -Dioxy-4-pregnen-3,20-dion, isoliert man am besten durch Eingiessen der Lösung in Wasser und Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Äther oder Benzol.
<I>Beispiel 1</I> Eine, Lösung von 25 g 17a-O"y-pregnan-3, 11,20-trion, 25 cm3 destilliertem Äthylengly- kol, 1 g p-Toluolsulfosäuremonohydrat und 500 cm3 Benzol wird in einen Kolben gebracht, der mit einem mit Wasserfänger ausgestatte ten Rüekflusskühler versehen ist. Man erhitzt unter Rühren 10 Stunden am Rückfluss. Das gebildete Wasser destilliert mit dem Benzol ab und wird im Wasserfänger gesammelt.
Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit ver dünnter Natriumbikarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der weisse kristalline Rückstand wird mehrmals %aus Äthylacetat/Skellysolve B umkristallisiert und ergibt 29,52 g (94,6%) 17a-Oxy-pregnan- 3,11,20-trion-3,20-äthylenglykoldiketal vom Schmelzpunkt 185-186 C.
EMI0005.0047
Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C25H3s06:
<tb> C <SEP> 69,09; <SEP> H <SEP> 8,81%
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 69,01; <SEP> H <SEP> 9,02% Die Inirarotanalyse bestätigt die für 17a Oxy-pregnan-3,11,20-trion - 3,20-äthylenglykol- diketal angenommene Struktur.
Die Reduktion und die anschliessende Hy drolyse kann nach a) oder b) durchgeführt werden.
a) Zu einer Lösung von 5 g Li-Al-Hydrid in 600 cm3 absolutem Äther gibt man 29,5 g 17a - Oxy - pregnan - 3,11,20 - trion-3,20-äthslen- glykoldiketal, in 100. cm3 Äther und 100 em3 Benzol gelöst.
Die Mischung wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann eine wei tere Stunde am R.ückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen mit 50 cm3 Wasser hydroly- siert. Man dekantiert die organische Schicht ab, suspendiert die verbleibende Paste in Was ser und extrahiert mehrmals mit Methylen- dichlorid. Die vereinigten Äther und Methy- lendichloridlösungen werden eingedampft,
und man erhält in quantitativer Ausbeute kristal lines 11ss,17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion-3,20- äthylenglykoldiketal. Die Infrarotanalyse be stätigt die Struktur für 11ss,17,c-Dioxy-pre- gnan-3,20-dion-3,20-äthylenglykoldiketal.
29,5 g 11ss,17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion- 3,20-äthylenglykoldiketal werden in 600 em3 Aceton gelöst und eine Lösung von 4 cms Schwefelsäure in 100 cm3 Wasser zugesetzt. Man lässt 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, neutralisiert die Säure mit Natrium- bikarbonat und verdampft das Aceton im Va kuum. Die verbleibende wässrige Suspension wird filtriert und der kristalline Niederschlag mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt ist 19,5g (82,7 /o).
Nach dem Umkristallisieren aus 200 cm3 Äthylacetat erhält man 14,04 g (46,7%) 11ss, 17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion vom Schmelz punkt 213-221 C.
b) 1 g 17a-Oxy-pregnan-3,11,20-trion-3,20- äthylenglykoldiketal, gelöst in 20 cm-9 trocke nem Benzol, wird eine Lösung von 1 g Li-Al- Hydrid in 75 cm3 absolutem Äther zugesetzt.
Man rührt eine Stunde bei Zimmertempera tur und erhitzt eine Stunde am Rückfluss. Ohne das Zwischenprodukt,. 11ss,17a-Dioxy- pregnan- 3,20 - dion- 3,20- äthylenglykoldiketal, zu isolieren, hydrolysiert man den Li-Al-Kom- plex des Diketals -Lind erhält 11f,17a-Dioxy- pregnan-3,20-dion, indem man 100 eins ver- dünnte Salzsäure (50%ig)
langsam zugibt und die saure Mischung 16 Stunden bei Zim mertemperatur rührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die saure Lösung mehr mals mit je 25 eins Äther extrahiert. Die ver einigten Waschflüssigkeiten und die orga nische Schicht werden mit Natriumbikarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsul fat getrocknet. Man kristallisiert in Äthylace- tat um und erhält 11#fl,17a-Dioxy-pregnan- 3,20-dion vom Schmelzpunkt 208-212 C.
EMI0006.0022
Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C2pH3204:
<tb> C <SEP> 72,38; <SEP> H <SEP> 9,26 <SEP> %
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 72,51; <SEP> H <SEP> 9,09% Zu einer Lösung von 3 g des nach a) oder b) erhaltenen 11ss,17a-Dioxy-pregnan-3,20- dions in 50 cm3 Essigsäure gibt man tropfen weise unter kräftigem Rühren 29,2 cm3 einer Lösung von 0,3096g Brom und 0,0275g Na triumacetat pro eins Essigsäure.
Die Reaktion wird durch Zusatz eines Tropfens HBr in Essigsäure eingeleitet. Der Zusatz der Brom lösung wird so geregelt, dass man noch jedem Tropfen die Entfärbüng abwartet, bevor der nächste Tropfen zugesetzt wird. Nach Beendi- gllng der Reaktion,., die 25 Minuten dauert, wird die Lösung in 900 eins einer gekühlten, filtrierten und gesättigten Kochsalzlösung ge gossen.
Das durch Filtration abgetrennte rohe 4-Brom-11f,17a-dioxy-pregnan-3,20-dion wiegt 3,18 g und schmilzt bei 195-197 C, nachdem es aus Aceton umkristallisiert wurde. Die In frarotanalyse bestätigt die angenommene Struktur.
EMI0006.0043
Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C21H3104Br:
<tb> C <SEP> 59,01; <SEP> H <SEP> 7,31; <SEP> Br <SEP> 18,70%
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 59,15; <SEP> H <SEP> 7,46; <SEP> Br <SEP> 18,30% Eine Lösung von 300 mg 4-Brom-11ss,17a- dioxy-pregnan-3,20-dion und 105 mg Semi- carbazid in 5 cm3 einer 80%igen wässrigen Dioxanmischung wird 2 Stunden bei Zimmer temperatur gerührt,
wobei die charakteristi sche Farbänderung farblos-orangefarbig-farb- los stattfindet. Man isoliert das 11ss,17a-Dioxy- 4-pregnen-8,20-dion-3-semicarbazon nicht, son dern behandelt direkt mit 0,3 eins Brenztrau- bensäure in 3 eins Wasser bei 60 C. Die Re aktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylen- chloridlösimg des 11ss,17a-Dioxy-4-pregnen- 3,20-dions wäscht man mit Wasser, kalter 1%iger Natriumhydroxydlösung und wieder mit Wasser.
Nach dem Trocknen der Lösung über Natriumsulfat destilliert man das Methy- lenehlorid ab und erhält 233 mg (95,8%) weisses kristallinisches 11ss,17a-Dioxy-4-pre- gnen-3,20-dion. Nach dem Umkristallisier en aus Aceton schmelzen die Kristalle bei 224 bis 227 C.
EMI0006.0085
Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C2113004:
<tb> C <SEP> 72,80; <SEP> H <SEP> 8,72 /o
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 72,72; <SEP> H <SEP> 8,70% Die Infrarotanalyse bestätigt die angenom mene Struktur.
Beispiel <I>2</I> Eine Lösung von 0,5 g 17a-Oxy-pregnan- 3,11,20-trion, 5 cln3 Propylenglykol und 50 mg o-Chlor-benzolslzlfosäure in 100 cm3 Toluol wird 10 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser mit dem Toluol abdestil- liert. Die abgekühlte Lösung neutralisiert man mit Natriumbikarbonat, wäscht mit Wasser und verdampft zur Trockne im Vakuum.
Das kristalline 17a-Oxy-pregnan-3,11,20-trion-3,2(1- propylenglykoldiketal wird aus Äthylacetat umkristallisiert.
Zu einer Lösung von 1 g Li-Al-Hydrid in 75 cm3 Äther gibt man 1 g 17a-Oxy-pregnan- 3,11,20-trion-3,20-propylenglykoldiketal, gelöst in 20 cm3 Benzol. Die Lösung wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann eine weitere Stunde am Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen mit Wasser hydrolysiert. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein, wobei man 11,fl.,17a-Dioxy-pregnan-3,20- dion-3,20-propylenglykoldiketal erhält.
Das 11ss,17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion-3,20- propylenglykoldiketalwird nach Beispiel 1 a) in .Aceton mit verdünnter Schwefelsäure hy- drolysiert und ergibt 11ss,17a-Dioxy-pregnan- 3,20-dion.
Letzteres kann auch durch Reduktion des 17a- Oxy-pregnan-3,11,20-trion-3,20-pr opylen- glykoldiketals mit Li-Al-Hydrid und Hydro lyse des Li-A1@Komplexes mit Salzsäure nach der Arbeitsweise nach Beispiel 1 b) erhalten werden.
Zu einer Lösung von 716 mg (2 Millimol) llss,1.7a-Dioxy-pregnan-3,20-dion in 6,8 cm3 Dimethylformamid gibt man bei Zimmertem peratur tropfenweise unter Rühren eine Lö sung von 320 mg (2 Millimol) Brom in 3,2 cm3 Dimethylformamid. Nach Beendigung der Re aktion, die 3 Stunden dauert, gibt man Was ser zu und sammelt das ausgefällte 4-Brom= 11ss,17a-dioxy-pregnan-3,20-dion auf dem Fil ter, wäscht es und kristallisiert aus Aceton um.
Die Infrarotanalyse bestätigt die Identi tät der Verbindung.
Die Weiterverarbeitung zum 11ss,17a-Di- oxy-4-pregnen-3,20-dion erfolgt gemäss Bei spiel 1.
<I>Beispiel 3</I> In praktisch gleicher Weise wie in Be- spiel 1 stellt man 17a-Oxy-pregnan-3,11,20- trion-3,20-propan-1,3-diol-diketal her, indem man 17a-Oxy-pregnan-3,11,20-trion mit Pro- pan-1,3-diol, gelöst in Benzol, mit p-Toluol- sulfosäure als Katalysator erhitzt.
Nach Beispiel 1 a) stellt man daraus 11ss, 17a-Dioxy-pregnan - 3,20-dion-3,20-propan-1,3- diol-diketal her und hydrolysiert dieses in Aceton mit wässriger Schwefelsäure zum 11ss, 17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion.
Diese Verbindung kann auch aus 17a-Oxy - pregnan- 3,11,20 - trion-3,20-propan-1,3-diol-di- ketal hergestellt werden, indem man das Di- ketal mit Li-Al-Hydrid reduziert und den Li-AI=Komplex mit Salzsäure oder Schwefel säure hydrolysiert [nach Beispiel 1 b) ].
Man löst 11ss,17a-Dioxy-pregnan-3,20-dion (0,001 Mol; 0,358 g) in 5 cm3 Dimethylform- amid und gibt einige p-Toluolsulfosäurekri- stalle hinzu. Man bereitet ferner eine Chlor- lösiuig, indem man etwa 0,9 g Chlorgas durch 25 cm-9 eiskaltes Dimethylformamid bläst, wo durch eine (mittels Titration bestimmt) 1,04- normale Chlorlösung entsteht.
Unter Rühren wird tropfenweise 2,3 cm3 (0,0012 Mol) Chlor lösung zur Steroidlösung zugegeben, wobei man nach jedem Tropfen die Entfärbung ab wartet, bevor der nächste Tropfen zugesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird nun mit 50 em3 Wasser verdünnt und abgekühlt. Das ausgefällte 4-Chlor-11ss,17a-dioxy-pregnan- 3,20-dion wird abfiltriert, mit Wasser gewa schen und getrocknet. Die Infrarotanalyse bestätigt die angenommene Struktur.
In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 1 be schrieben, wird eine Lösung von 4-Chlor-11ss, 17a-dioxy-pregnan-3,20-dion in einer Mi schung von 90 /o- tert. Butanol und 10 /o Was ser mit Semicarbazid behandelt und das ent standene Semicarbazon mit einer Lösung von Brenztraubensäure in Dioxan und Wasser auf 60 C erwärmt.
Die Reaktionsmischung giesst man darauf in Wasser und extrahiert mit Me- thylenchlorid. Nach Entfernung der über schüssigen Brenztraubensäure in der Methy- lenchloridschicht durch Waschen entfernt man das Lösungsmittel und erhält 11ss,17a- Dioxy-4-pregnen-3,20-dion.
In gleicher Weise, wie in den Beispielen 1_ bis 3 beschrieben, kann man bei Verwendung der andern eingangs erwähnten Alkandiole verfahren.