DE932967C

DE932967C - Verfahren zur Herstellung von 4, 17 ª‡-Dioxypregnan-3, 11, 20-trion

Info

Publication number: DE932967C
Application number: DEU1711A
Authority: DE
Inventors: Robert Harold Levin; George Basil Spero
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1951-11-09
Filing date: 1952-07-01
Publication date: 1955-09-12
Also published as: US2673847A; DE932798C

Description

Verfahren zur Herstellung von 4,17a-Dioxypregnan-3, 11, 20-trion Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des 4, i7 a-Dioxypregnan-3, 1i, 2o-trions der Formel Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung wird zur Herstellung des neuen Triketons das 3(4), i7(2o)-Dioxyd eines Polyenolesters des Pregnan-3, ii, 2o-trions, dessen Acyloxygruppen sich von einer organischen Carbonsäure, insbesondere von einer solchen mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen ableiten, verseift. Die Verseifung erfolgt in einem unter den angewandten Reaktionsbedingungen indifferenten Lösungsmittel mit einem Alkalihydroxyd.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist zur Einführung einer Ua-ständigen Oxygruppe in Steroide geeignet und das gemäß der Erfindung herstellbare neue 4-Oxy-triketosteroid dementsprechend zur Herstellung physiologisch aktiver Verbindungen der 17a-Oxy-i i-ketonreihe verwendbar. Es kann als Zwischenprodukt für Synthesen verwendet werden, die zu den biologisch wirksamen i i-Ketosteroiden, z. B. dem Cortison, führen. Ferner dient es als Ausgangsmaterial zur Herstellung vom 4-Acyloxydeirivaten. Die in 4-Stellung befindliche Hydroxylgruppe ermöglicht ferner die Bildung einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 und damit die einer im A-Ring a; ß-ungesättigten Ketogruppierung; die ein Kennzeichen der meisten biologisch wirksamen Steroidhormone ist. Außerdem besitzen die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung für sich eine gewisse biologische Wirksamkeit.
Als Ausgangsstoffe dienen gemäß vorliegender Erfindung die 3 (4), 17 (2o)-Dioxyde der Polyenolacylate des Pregnan-3, i i, 2o-trions, in welchem die Acyloxygruppen die Formel Ac O besitzen. Ac bedeutet hierbei den Rest einer organischen Carbonsäure, insbesondere einer solchen mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen. Diese Epoxyde werden in bekannter Weise durch Umsetzung eines Polyenolesters des Pregnan-3, i i, 2o-trions mit einem epoxydierend wirkenden Mittel, z. B. mit einer organischen P.ersäure oder Wasserstoffsuperoxyd, bei Temperaturen von etwa o bis etwa ioo° und Abtrennung des gebildeten 3 (4), 17 (ao)-Dioxyds des Steroid-Enolesters aus dem Reaktionsgemisch hergestellt.
Die Enodester werden ihrerseits durch-.-Umsetzung von Pregnan-3, i i, 2o-trion mit überschüssigem Carbonsäureanhydrid bei Temperatufen von etwa 8o bis i8o° in Gegenwart von Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure hergestellt, und das Pregnan-3, i i, 2o-trion ist eine bereits voni Reichis.tein, und Fu.ahs in Helv. Chem. Acta, Bd.26., 1943, S.721, beschriebene Verbindung. Die Darstellung der verwendeten Ausgangsstoffe wird eingehender in den folgenden Beispielen erläutert.
Gemäß der Erfindung wird das Steroiddioxyd, z. B. das 3 (4), 17 (2o) -Dioxyd des Polyenolesters des Pregnan-3, ii, 2o-trions in einem unter den gewählten Realetionsbedingungen indifferenten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, vorzugsweise in Äthanol, gelöst und mit der wässerigen Lösung eines alkalischen Verseifungsmittels, wie Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Natriumkarbonat oder Natriumbikarbonat, vorzugsweise mit Natriumhydroxyd, behandelt. Das Verseifungsmittel wird gewöhnlich im Überschuß über die theoretisch zur Verseifung des Dioxydosteroids benötigte Menge, z. B, im Verhältnis von etwa 3 bis 2o Mul Verseifungsmittel auf etwa i Moil Sterand, vorzugsweise im Verhältnis 15 zu i, angewendet. Die Reihenfolge der Maßnahmen ist ohne Bedeutung; im allgemeinen wird das wässerige Verseifungsmittel zu dem im organischen Lösungsmittel gelösten Steroid gegeben. Die erhaltene Mischung wird etwa 2o Minuten bis 2 Stunden (oder mehr) bei Temperaturen zwischen o bis ioo° und, höher s,tehengelassen. Im aililgemeinen reicht Raumtemperatur vollkommen aus. Die genaue Reaktionszeit bis zur vollständigen Verseifung des Steroids hängt teils von der Temperatur, teils vom verwendeten Steroid ab.
Nach praktisch vollständiger Verseifung wird der Inhalt des Reaktionskolbens gewöhnlich mit verdünnter Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, vorzugsweise mit ioo/o@iger Salzsäuxe, neutralisiert. Die Säure wird zweckmäßig tropfenweise oder in kleinen Mengen zugefügt. Das organische Lösungsmittel wird sodann nach herkömmlichen Methoden, wie durch Verdampfen oder Abdestillieren bei vermindertem Druck unterhalb etwa 6o"/o, oder auf andere geeignete Weise eav',r fernt. Das zurückbleibende 4, 17a-Dioxypregnan-3, 11, 2o-trion wird dann in bekannter Weise, z. B. durch Extrahieren mit Äther oder einem organischen Lösungsmittel, z. B. Petroläther, Chloroform oder Benzol und Waschen der Auszüge mit verdünnten alkalischen Lösungen, wie Alkalihydroxyd- oder Sodalösung, und Wasser, gewonnen. Sodann wird der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Aus dem Verdampfungsrückstand kann das 4, 17a-Dioxypregnan-3, ii, 2o-trion durch die üblichen Verfahren, wie chromatographische Adsorption, fraktionierte Kristallisation u. dgl. rein gewonnen werden. Wenn das nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Produkt für nachfolgende Umsetzungen genügend rein ist, so ist eine weitere Reinigung durch Umkristallisieren nicht notwendig.
Bei Befolgung der Arbeitsweise gemäß der Erfindung werden aus dem 3 (4), 17 (2o) -Dioxyd des entsprechenden Enolesters des Pregnan-3, 11, 2o-trions stets gleichbleibend hohe Ausbeuten an 4, 17a-Dioxypregnan-3, i i, 2o-trion erzielt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Verfahrens. Beispiel i a) 2,36 g Pregnan-3, i i, 2o-trion werden in eine Mischung aus 240 cm3 Essigsäureanhydrid und o,96 g p-Toluolsulfonsäure eingetragen. Die Mischung wird auf etwa 1400 erhitzt, wobei Essigsäureanhydrid abzudestillieren beginnt. Nach 5stündigem, lan,gsameani Destillieren verbleiben im Reaktionskolben noch 6o cm3 Reaktionsflüssigkeit. Der Inhalt des, Kolbens. wird; gekühlt, sodann in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird mit je ioo cm3 verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und durch eine Adsorptionssäule aus Tonerde filtriert. Die Tonerde wird mit Äther eluiert; nach dem Eindampfen des dunkelbraunen Ätherauszuges werden 3,5 g rohes 3, 11, 2o-Triacetoxy-3, 9 (11), 17 (2o)-pregnatrien erhalten. Die Struktur wurde durch Infrarotanalyse bestätigt.
b.) 3,5 g des nach; a erhaltenen 3, 11, 2o-T'riacetoxy-3, 9 (11), 17 (2o)-pregnatriens werden in 23 cim3 C.hlorofoirm gelöst und die, Lösung mit 12 em3 4o°/oiger Peressigsäure, in welcher 0,32o g Natriumacetat gelöst sind, versetzt. Die Mischung wird sodann 9o Minuten auf einer umlaufenden Schüttelvorrichtung geschüttelt und anschließend mit ioo cm3 Äther verdünnt, mit je ioo cm3 verdünnter Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Als Rückstand bleiben 2,2 g des 3 (4), 17 (2o)-Dioxyds von 3, i i, 2o-Triacetoxy-3, 9 (11), 17 (2o) -pregnatrien.
Das Infrarotspektrum dieser Verbindung wurde unter Zuhilfenahme eines Perkin-Elmer-Spektrophotometers (Modell i2 C), welches mit einem Kochsalzprisma ausgestattet war, gemessen, wobei die Verbindung in Mineralöl suspendiert war. Starke Absorptionsbanden wurden auf diese Weise hei 1240 und 1747 cm-' undi mittlere Abso,rptionisbanden bei 944 1014 und 1116 cm-' festgestellt. Außerdem wurden schwache Absorptionsbanden erkannt, aber nicht vermessen.
c) 2,2 g (0,0o455 Mol) des 3 (4), 17 (2o)-Dioxyds von 3, 11, 2o-Triacetoxy-3, 9 (11),17 (2o)-pregnatrien nach Beispiel i b werden in 150 cm3 Äthanol gedöst, mit einer- Lösung aus 3 g (0,o75 M01) Natriumhydroxyd in i50 cm3 Wasser versetzt und 4o Minuteni bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird durch allmählichen Zusatz von ioo/aiger Salzsäure leicht angesäuert und unter vermindertem Druck unterhalb. 4o0 vom Alkohol befreit. Der Rückstand wird dreimal mit je ioo cm3 Äther ausgezogen, die vereinigten Auszüge mit je 5o em3,verdünnter Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand besteht aus 447 g 4,17a-Dioxypregnan-3, i i, 2o-trion. [a] ö = + 48' (Chloroform). Die Strukturformel wurde durch Infrarotanalyse bestätigt. Dabei wurde die Messung in der gleichen Weise, wie, unter b geschildert, durchgeführt. Das Spektrum war durch starke Banden bei 1355, 1702 und 3449 c1117-1 und mittlere Banden bei 888, 928, i208 und 1263 cm-' neben nicht vermessenen schwachen Banden ch,aTaJ:-terisiert. Beispiel e Nach dem im: Beispiel i a angegebenen Verfahren wird Pregnan-3, i i, 2o-trion mit Propionsäureanhydrid in das 3, 11, 2o-Trienolpropionat übergeführt. Dieses. wird. nach Beispiel; i b, mit Peressigsäure zum 3(4),17(2o)-Dioxyd des 3, 11, 2o-Tripropionyloxy-3, 9(11), 17(20) -pregnatri@ensi oxydiert und. nach Beispiel i c zu 4, 17 a-Dioxvpiregnani; 3, Il, 2o-trion verseift. Beispiel 3 Nach, dem im Beispiel i c angegebenen Verfahren wird das 3 (4), 17 (2o)-Dioxyd des 3, 2o-DiacetOxy-3, 17 (2o)-pregnadien-i i-ons mit Natriumhydroxyd in Äthanol zum 4, 17a-Dioxypregnan-3, 11, 2o-trion verseift.
Das 3 (4), 17 (2o)-Dioxyd des 3, 2o-Dienolacetats von Pregnan-3, i i, 2o-trion wird durch Epoxydation des 3, 2o-Dienolacetats von Pregnan-3, 11, 2o-trion mit Peressigsäure gewonnen. Das 3, 2o - Dneniolacetat des, Pregnan - 3, 11, 2o - trioms wird seinerseits aus Pregnan-3, i i, 2o-tri0n durch Acetylierung mit Essigsäureanhydrid unter milden Bedingungen in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erhalten.

In der gleichen Weise, wie in den obenstehenden Beispielen angegeben ist, wurden andere 3 (4), 17 (2o)-Dioxyde der Tri- und Dienolacylate des Pregnan-3, 11, 2o-trions zu dem neuen 4, 17 a-Dioxy-3, 11, 2o-trion verseift, z. B. das 3 (4), 17 (20) -Dioxyd dein 3,11,2o-Tr@ibutyroyloxy-3, 9(11), 17 (2o)-pregnatriens, 3(4), 17(2o)-Dioxyd des 3, i i, 2o-Triformoxy-3, 9 (11), 17 (2o)-pregnatriens, 3 (4), 17 (20) -Dioxyd des 3, 11, 2o-TriisobutYroyloxy - 3, 9 (11), 17 (20) - pregnatriens, 3 (4)-, i7 (2o)-Dioxyd des 3, i i, 2o-Trivaleroyloxy-3, 9(11), 17(2o)-pregnatriens, 3(4), 17(2o)-Dioxyd des 3, 11, 2o-Trihexanoyloxy-3, 9(11),17(2o)-pregnatriens, 3 (4), 17 (2o) -Dioxyd des 3, 11, 2o-Triphenylacetoxy - 3, 9 (11), 17 (20) - pregnatriens,

3 (4), 17 (2o) -Dioxyd des 3, 11, 2o-Trio(ctanoyloxy-

3, 9(1Z), i7(2o)-pregnatriens, 3(4),. i7(2o)-Dioxyd

des 3, 2o-Diformoxy-3, 17(2o)-pregnadien-ii-ons,

3 (4), 17 (20) - Dioxyd des 3, 2o - Dibutyroyloxy-

3, 17 (2o)-pregnadien-iZ-ons, 3 (4), 17 (2o)-Dioxyd

des 3, 2o-Dioctanoyloxy-3, 17 (2o) -pregnadien-

1 Z-ons.

Für die Herstellung der Ausgangsprodukte wird

Schutz nicht begehrt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von 4, 17a Dioxypregnan-3, 1i, 2o-trion, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3 (4), 17 (20) -Dioxyd eines Polyenolacylats des Pregnan-3, i i, 2o-trions, dessen Acyloxygruppen der Formel Ac0 entsprechen, in der Ac den Rest einer Carbon- säure, besonders mit i bis höchstens 8 Kohlen- stoffatomen, bedeutet, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Äthanol, mit einem alkalisch wirkenden Verseifungsmittel, wie einer Alkalihydroxydlösung, zweckmäßig bei Raumtemperatur, verseift. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch ge- kennzeichnet, daß das g (4),17 (2o) -Dioxyd eines Trienolacylats des 3, 9 (11), 17 (2o) - Preg- natriens; besonders des Triacetoxy- 3, 9(ii), i7(2o)-pregnatriens, Tripropionyloxy- 3, 9 (11), 17 (2o)-pregnatriens, Tributyroyloxy- 3, 9 (11), 17 (20) -pregnatriens, oder eines Di- enola,cylats, des Pregnan-3, i i, 2o-trions; wie des 3,2o-Diacetoxy-3, 9(11)-pregnadien-ii-ons, verseift wird.