Verfahren zur Herstellung neuer Acylbuttersäuren Gegenstand der Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung von y-Acyl-buttersäu- ren der Formel
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sowie ihrer Salze. Darin bedeutet Ph einen Phenylrest, der auch Substituenten, z. B. einen niederen Alky 1- oder niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom, besitzen kann.
Die neuen y-Acyl-buttersäuren und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine starke chole- retische Wirkung. Sie sollen als Heilmittel Ver wendung finden.
Besonders wertvoll ist die ss-Phenyl-y-(2,4- (iimethoxy-benzoyl)-buttersäure der Formel
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sowie ihre Salze, wie Metall-, insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze, oder Am moniumsalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel
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worin R, und R2 .Methoxy- oder freie Hydroxylgruppen sind, mit einer einen Rest der Formel
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liefernden Verbindung umsetzt, worin Z für die Carboxylgruppe oder einen in diese über führbaren Rest.
steht und Ph einen gegebenen falls substituierten Phenylrest bedeutet und gegebenenfalls freie Hydroxylgruppen in Me- thoxygruppen bzw, einen in die Carboxyl- gruppe umwandelbaren Rest Z in diese über führt.
Ausgangsstoffe mit einer freien Carboxyl- gruppe oder mit einer in eine solche über führbaren Gruppe sind z. B., ausser den ss Phenyl-glutarsäuren selbst, ihre funktionellen Derivate, wie Ester, Nitrile, Säurehalogenide und Anhydride. Die gegebenenfalls nötige Umwandlung der Reste R1, R2 und Z kann nach an sich bekannten Methoden geschehen. So wird die Vorätherung freier Oxygruppen zweckmässig z.
B. mit Dimethylsulfat oder einem Methylhalogenid durchgeführt. Ester, Nitrile oder Säurehalogenide können durch Verseifung in die freien Säuren umgewandelt werden. Verfahrensgemäss kann man demnach z. B.
Resorcindimethyläther mit einem Anhydrid der Formel
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oder einem Halogenid der Formel
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nach Art einer Friedel-Craftschen Umsetzung zur Reaktion bringen und gegebenenfalls Z irt eine freie Carboxylgruppe umwandeln.
Die Umsetzungen können in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Kondensationsmitteln, bei gewöhn licher oder erhöhter Temperatur im offenen oder geschlossenen Gefäss durchgeführt wer den. Je nach den Reaktionsbedingungen werden die neuen Verbindungen in Form der freien Säuren oder ihrer Salze, wie Metallsalze, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, oder Ammo- niumsa.lze erhalten. Aus den Salzen können in üblicher Weise die Säuren frei gemacht werden; aus Säuren lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden die Salze herstellen. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder kön nen nach an sich bekannten Verfahren her- gestelt werden.
Säuren lassen sich auch in Form ihrer Salze verwenden. Vorzugsweise bedient man sich solcher Ausgangsstoffe, dass bei der Umsetzung die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffe entstehen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen Ge wichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubik zentimeter. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
Beispiel <I>2</I> Zu einer gut gerührten Lösung von 1 Ge- @v ichtsteil Resor cindimethyläther und 1,4 Ge wichtsteilen ss-Phenyl-gl.utarsäureanhy drid in 8,6 Volumteilen Nitrobenzol trägt man bei niedriger Temperatur 1,9 Gewichtsteile Alu miniumchlorid in kleinen Portionen ein.
Nach beendigtem Eintragen wird noch einige: Stun den bei Eiskühlung weitergerührt, über Nacht stehengelassen, dann auf Eis gegossen und hierauf das Nitrobenzol mit Wasserdampf übergetrieben. Der Wasserdampfdestillations- rückstand wird gut gekühlt, abgenutscht und der Nutschenrückstand in überschüssiger, 2- prozentiger Natronlauge aufgenommen. Die Lösung wird mit Tierkohle geklärt und mit. 2-n.
Salzsäure angesäuert. Hierauf nutscht man nach gutem Kühlen und kristallisiert den Rückstand zuerst. aus verdünnter Essig säure (1 :1) und hernach aus Essigester. Man erhält. so ss-Phenyl-y-(2,4-dimethoxy-ben- zoyl)-buttersäure der Formel
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vom F.113-115 . Beispiel <I>2</I> Zu einer gut gerührten Lösung von 5,5 Gewichtsteilen Resorcindimethyläther und 8,8 Gewichtsteilen ss-(p-Methoxy-phenyl)
-glutar- säureanhydrid in 50 Volumteilen trockenem Nitrobenzol trägt man zwischen 0-5 10,7 Gewichtsteile Aluminiumchlorid in kleinen Portionen ein. Dann wird noch 3 Stunden bei Eiskühlung weitergerührt und über Nacht stehengelassen. Hierauf giesst. man auf 110 Gewichtsteile Eis und destilliert so lange mit Wasserdampf, bis alles Nitrobenzol überge trieben ist. Vom Destillat.ionsrückstand wird abgegossen, das Harz in 150 Voluinteilen 1-n.
Natronlauge aufgenommen und ausgeäthert. Die mit Tierkohle geklärte wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und erschöpfend ausgeäthert. Die über Na triumsulfat getrocknete ätherische Lösung wird zur Trockne eingedampft. Es hinter, bleibt ss-(p-i#Iethoxy-phenyl)-;x-(2,4-dimethoxy- benzoyl)-buttersäure der Formel
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die nach Umkristallisieren aus lIethanol bei 122-1240 schmilzt.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-(p- lIet.hoxy-pbenyl)-glutarsä,ureanhydrid kann wie folgt gewonnen werden: 11.,9 Gewichtsteile ss-(p-141ethoxy-phenyl)- glutarsäure werden mit 100 Volumteilen Essig säureanhy drid während 3 Stunden unter Riiekfluss gekocht,
hierauf Essigsäure und Essigsäureanhy drid bei 12 mm Hg-Druek ebdestilliert und der Rückstand aus 130 Volumteilen Benzol umkristallisiert. Das so erhaltene ss- (p -Methoxy-pheny 1)-glutarsäure- anhydrid schmilzt bei 155-157 .
Beispiel <I>3</I> Zu einer gut gerührten Lösung- von 6,3 Cewiehtsteilen Resoreindimethy läther und 10,0 Gewichtsteilen ss-(p-Chlor-pheiiyl)-gl-Litarsäure- i anhyc Irid in 50 Volumteilen trockenem Nitro- benzol trägt.
man zwischen 0-5 12,2 Ge- wiehtsteile Aluminiumehloi@id in kleinen Por tionen ein. Nach beendetem Eintragen wird noch 3 Stunden bei Eiskühlung weitergerührt und über Nacht stehengelassen. Dann giesst man auf 120 Gewichtsteile Eis und destilliert so lange mit Wasserdampf, bis alles Nitro- benzol übergetrieben ist.
Vom Destillations- iüekstand wird abgegossen, das Harz in 120 Volumteilen 1-n. Natronlauge aufgenommen und ausgeäthert. Die mit Tierkohle geklärte wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salz säure angesäuert.
und erschöpfend ausge,äthert. Die über Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung wird zur Trockne eingedampft, Die zurückbleibende glasige Masse stellt die ss-(p- Chlor-phenyl) - y - (2,4-dimethoxy-benzoyl) - but- tersäure der Formel
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dar.
Aus Methanol umkristallisiert, schmilzt sie bei 104---1060 Das als Ausgangsstoff verwendete ss-(p- Chlor-phenyl)-glutarsäureanhydi-id kann wie folgt gewonnen werden:
28,0 Gewichtsteile p - Chlor-benzaldehyd, 52,0 Gewichtsteile Acetessigester, 4 Volumteile Piperidin und 10 Volumteile 95 /oiges Äthanol werden gemischt, 15 Stunden, stehengelassen und das Reaktionsprodukt aus 200 Volum- teilen 95 /aigem Äthanol umkristallisiert. Der so erhaltene p-Chlor-benzyliden-bis-acetessig- ester schmilzt bei 153-156 .
Zu 43 Gewichtsteilen dieses Esters gibt man eine warme Lösung von 195 Gewichts teilen Kaliumhydroxyd in 150 Volumteilen Mrasser und erhitzt unter Rühren während 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad. Nach dem Erkalten fügt man 700 Volumteüe Was ser zu und äthert aus.
Die geklärte wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure an gesäuert, der Niederschlag abgenutscht 1-ind aus 400 Volumteilen Wasser umkristallisiert. Die so erhaltene ss-(p-Chlor-phenyl)-glutar- säure schmilzt bei 166-168 .
15,0 Gewichtsteile dieser Säure werden mit 120 Volumteilen Essigsäureanhydrid während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf ,-Wird die Essigsäure und das Essigsäurean- hydrid bei 12 mm Hg-Druck abdestilliert und der Rückstand aus 60 Volumteilen Benzol umkristallisiert. Man erhält so das ss-(p-Chlor- phenyl)-glutarsäureanhydrid vom F. 131 bis 133 .
Von den oben beschriebenen ss-Phenyl-y- (2,4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäuren. lassen sich in üblicher Weise ihre Salze gewinnen. So erhält man z. B. ihre Natriumsalze durch Umsetzung der Säuren mit der berechneten Menge Natronlauge und Eindampfen der Lö sung und Umkristallisier en des Rückstandes aus einem Alkohol, wie z.
B. aus Isopropanol. Vorteilhaft lässt sich das Natriumsalz der ss-Phenyl-y-(2,4-dimethoxy-benzoyl)-butter- säure auf folgende Weise gewinnen: In 3200 Volümteile Isopropanol trägt man 2-1,15 Gewiehtsteile Natrium-Sehnitzel ein. Ist alles Natrium gelöst., so fügt man 328 Ge= wiehtsteile ss-Phenyl-y-(2,4-dimethoxy-benzoy 1) buttersäure zu. In die kochende Lösung tropft man<B>128</B> Voliunteile Wasser.
Nach Zugabe von wenig Tierkohle hält man noch 1/.1 Stunde unter Rühren beim Sieden. Nun wird noch heiss abgenutscht und das Filtrat unter Rüh ren gekühlt. Nach Stehen über Nacht wird abgenutseht und der Nutschenrückstand bei 12 mm und 75-80 getrocknet.
Durch Umsetzung des Na-Salzes mit Cal- eiumehlorid kann das Ca-Salz erhalten wer den.
<I>Beispiel 4</I> Zu einer gut gerührten Lösung von 550 Gewichtsteilen Resorein und 950 Gewichts teilen ss-Phenyl-glutarsäureanhydrid in 6000 Volumteilen trockenem Nitrobenzol trägt man bei 95-98 1360 Gewichtsteile wasserfreies Zinkehlorid in kleinen Portionen ein.
Nach beendigtem Eintragen wird noch einige Stun den bei obiger Temperatur weitergerührt, dann über Nacht stehengela.ssen. Man giesst auf 14000 Gewichtsteile, Eis, vertreibt das Nitrobenzol durch Wasserdampf-Destillation. Nach dem Erkalten wird der Destillations- Rückstand erschöpfend ausgeäthert und dieser Äther-Extrakt so oft mit gesättigter Natrium bicarbonatlösung ausgeschüttelt, bis von letz terer nichts mehr aufgenommen wird.
Die mit Tierkohle geklärte Natriumbicarbonatlösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert, wieder mit Äther extrahiert und der Äther-Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Aus dem Äther-Rückstand kann dureh Lösen in Essig- ester und fraktioniertes Ausfällen mit. Petrol- äther erst ss-Plienyl-glutarsäure, dann rohe ss-Phenyl-y -(2,4-dioxy-benzoyl)-buttersäure ge wonnen werden. Letztere wird durch mehr maliges Umkristallisieren aus Essigester rein erhalten; F.178-180 .
300 Gewichtsteile ss-Phenyl-y- (2,4-dioxy- benzoyl)-buttersäure und 1000 Volumteile 1-n. Natronlauge werden unter Rühren auf 65 bis 70 erwärmt. Nun tropft man gleichzeitig 2300 Volumteile 1-n. Natronlauge und 277 Ge wichtsteile Dimethylsulfat derart zu, dass stets alkalisehe Reaktion vorherrscht und die Tem peratur von 65-70 gehalten wird. Nach be endigtem Zutropfen wird bei obiger Tempera tur noch während einer weiteren halben Stunde gehalten.
Man kühlt nun ab, versetzt v orsichtig mit konz. Salzsäure, bis kongosaure Reaktion eingetreten ist, extrahiert sodann erschöpfend mit Chloroform und trocknet diesen Extral,-t über Natriumsulfat. Durch Umkristallisieren des Chloroform-Rüekstandes ans Essigester erhält. man die ss-Phenyl-y- (2,4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure mit dem selben Schmelzpunkt wie in Beispiel 1.
Process for the preparation of new acylbutyric acids The invention relates to a process for the preparation of γ-acylbutyric acids of the formula
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as well as their salts. Ph therein denotes a phenyl radical which also has substituents, e.g. B. a lower alky 1- or lower alkoxy radical or a halogen atom may have.
The new y-acyl butyric acids and their salts have valuable pharmacological properties. They show a strong cholesterol effect. They should be used as a remedy.
Β-Phenyl-y- (2,4- (iimethoxy-benzoyl) -butyric acid of the formula is particularly valuable
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and their salts, such as metal, especially alkali and alkaline earth metal salts, or ammonium salts.
The process according to the invention is characterized in that a compound of the formula
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wherein R 1 and R 2 are .Methoxy or free hydroxyl groups, with a radical of the formula
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converting the supplying compound, in which Z represents the carboxyl group or a radical which can be converted into this.
and Ph denotes an optionally substituted phenyl radical and optionally converts free hydroxyl groups into methoxy groups or a radical Z which can be converted into the carboxyl group.
Starting materials with a free carboxyl group or with a group that can be converted into such a group are z. B., in addition to the phenylglutaric acids themselves, their functional derivatives, such as esters, nitriles, acid halides and anhydrides. Any necessary conversion of the radicals R1, R2 and Z can be carried out by methods known per se. So the pre-etherification of free oxy groups is appropriate z.
B. carried out with dimethyl sulfate or a methyl halide. Esters, nitriles or acid halides can be converted into the free acids by saponification. According to the procedure you can therefore z. B.
Resorcinol dimethyl ether with an anhydride of the formula
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or a halide of the formula
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bring to reaction in the manner of a Friedel-Craft reaction and optionally convert Z irt to a free carboxyl group.
The reactions can be carried out in the presence or absence of diluents and / or condensation agents, at ordinary or elevated temperature in an open or closed vessel. Depending on the reaction conditions, the new compounds are in the form of the free acids or their salts, such as metal salts, e.g. B. alkali or alkaline earth metal salts, or Ammo- niumsa.lze obtained. The acids can be made free from the salts in the usual way; The salts can also be prepared from acids by known methods. The starting materials are known or can be produced by processes known per se.
Acids can also be used in the form of their salts. The starting materials used are preferably such that the end materials described at the beginning as being particularly valuable are formed during the reaction.
The invention is described in more detail in the following examples. The relationship between part by weight and part by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example <I> 2 </I> To a well stirred solution of 1 part by weight of resorcinol dimethyl ether and 1.4 parts by weight of ß-phenyl-gl.utaric anhydride in 8.6 parts by volume of nitrobenzene, 1, 9 parts by weight of aluminum chloride in small portions.
When the entry is complete, the mixture is stirred for a few more hours while cooling with ice, left to stand overnight, then poured onto ice and the nitrobenzene is then blown over with steam. The steam distillation residue is cooled well, suction filtered and the suction residue is taken up in excess 2 percent sodium hydroxide solution. The solution is clarified with animal charcoal and with. 2-n.
Acidified hydrochloric acid. Then, after good cooling, suction is carried out and the residue is crystallized first. from dilute acetic acid (1: 1) and then from ethyl acetate. You get. so-phenyl-y- (2,4-dimethoxy-benzoyl) -butyric acid of the formula
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from F.113-115. Example <I> 2 </I> To a well stirred solution of 5.5 parts by weight of resorcinol dimethyl ether and 8.8 parts by weight of ss- (p-methoxyphenyl)
-glutaric anhydride in 50 parts by volume of dry nitrobenzene is added in small portions between 0-5 10.7 parts by weight of aluminum chloride. The mixture is then stirred for a further 3 hours with ice cooling and left to stand overnight. Pour on it. one on 110 parts by weight of ice and distilled with steam until all the nitrobenzene is exaggerated. From the distillation residue is poured off, the resin in 150 parts by volume 1-n.
Sodium hydroxide solution taken up and etherified. The aqueous solution clarified with animal charcoal is acidified with concentrated hydrochloric acid and exhausted with ether. The ethereal solution, dried over sodium sulfate, is evaporated to dryness. What remains behind is ss- (p-i # ethoxy-phenyl) -; x- (2,4-dimethoxy-benzoyl) -butyric acid of the formula
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which, after recrystallization from ethanol, melts at 122-1240.
The l- (p- lIet.hoxy-pbenyl) -glutaric anhydride used as the starting material can be obtained as follows: 11.9 parts by weight of ss- (p-141ethoxy-phenyl) -glutaric acid are mixed with 100 parts by volume of acetic acid anhydride during 3 Cooked under the river for hours,
then acetic acid and acetic anhydride are distilled at 12 mm Hg pressure and the residue is recrystallized from 130 parts by volume of benzene. The ss- (p -methoxypheny 1) -glutaric anhydride thus obtained melts at 155-157.
Example <I> 3 </I> To a well-stirred solution of 6.3 parts by weight of resoreindimethy ether and 10.0 parts by weight of ss- (p-chloro-pheiiyl) -gl-litaric acid i anhyc irid in 50 parts by volume of dry nitro benzene carries.
between 0-5 12.2 parts by weight of aluminum halide in small portions. After the end of the entry, stirring is continued for 3 hours with ice cooling and left to stand overnight. Then it is poured onto 120 parts by weight of ice and distilled with steam until all the nitrobenzene has been blown over.
From the distillation stand is poured off, the resin in 120 parts by volume 1-n. Sodium hydroxide solution taken up and etherified. The aqueous solution clarified with animal charcoal is acidified with concentrated hydrochloric acid.
and exhaustively out, ethereal. The ethereal solution, dried over sodium sulfate, is evaporated to dryness. The glassy mass that remains is the ss- (p-chlorophenyl) -y- (2,4-dimethoxy-benzoyl) -butyric acid of the formula
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represent.
Recrystallized from methanol, it melts at 104 --- 1060 The ss- (p-chlorophenyl) -glutaric anhydride used as the starting material can be obtained as follows:
28.0 parts by weight of p-chlorobenzaldehyde, 52.0 parts by weight of acetoacetic ester, 4 parts by volume of piperidine and 10 parts by volume of 95% ethanol are mixed, left to stand for 15 hours and the reaction product is recrystallized from 200 parts by volume of 95% ethanol. The p-chloro-benzylidene-bis-acetoacetic ester obtained in this way melts at 153-156.
A warm solution of 195 parts by weight of potassium hydroxide in 150 parts by volume of water is added to 43 parts by weight of this ester and the mixture is heated, with stirring, for 1 hour on a boiling water bath. After cooling, add 700 parts by volume of water and ether out.
The clarified aqueous solution is acidified with concentrated hydrochloric acid, the precipitate is suction filtered 1-ind recrystallized from 400 parts by volume of water. The ss- (p-chloro-phenyl) -glutaric acid thus obtained melts at 166-168.
15.0 parts by weight of this acid are refluxed with 120 parts by volume of acetic anhydride for 3 hours. The acetic acid and acetic anhydride are then distilled off at 12 mm Hg pressure and the residue is recrystallized from 60 parts by volume of benzene. The ss- (p-chlorophenyl) -glutaric anhydride with a melting point of 131 to 133 is obtained in this way.
Of the ss-phenyl-y- (2,4-dimethoxy-benzoyl) butyric acids described above. their salts can be obtained in the usual way. So you get z. B. their sodium salts by reacting the acids with the calculated amount of sodium hydroxide solution and evaporation of the Lö solution and recrystallization of the residue from an alcohol, such as.
B. from isopropanol. The sodium salt of β-phenyl-y- (2,4-dimethoxy-benzoyl) -butyric acid can advantageously be obtained in the following manner: 2-1.15 parts by weight of sodium sehnitzel are added to 3200 parts by volume of isopropanol. When all the sodium has been dissolved, 328 parts by weight of ss-phenyl-y- (2,4-dimethoxy-benzoyl) butyric acid are added. <B> 128 </B> parts by volume of water are dripped into the boiling solution.
After adding a little animal charcoal, the mixture is kept boiling for a further 1 / .1 hour with stirring. Now it is sucked off while still hot and the filtrate is cooled with stirring. After standing overnight, it is removed and the suction filter residue is dried at 12 mm and 75-80.
The Ca salt can be obtained by reacting the Na salt with calcium chloride.
<I> Example 4 </I> To a well stirred solution of 550 parts by weight of resorein and 950 parts by weight of β-phenylglutaric anhydride in 6000 parts by volume of dry nitrobenzene, 1360 parts by weight of anhydrous zinc chloride is added in small portions at 95-98.
When the entry is complete, stirring is continued for a few hours at the above temperature, then left to stand overnight. It is poured onto 14,000 parts by weight of ice, and the nitrobenzene is driven off by steam distillation. After cooling, the distillation residue is exhaustively extracted with ether and this ether extract is shaken out with saturated sodium bicarbonate solution until nothing is absorbed by the latter.
The sodium bicarbonate solution clarified with animal charcoal is mixed with conc. Hydrochloric acid acidified, extracted again with ether and the ether extract dried over sodium sulfate. The ether residue can be dissolved in ethyl acetate and fractionated precipitation with. Petroleum ether first ß-plienyl-glutaric acid, then crude ß-phenyl-γ - (2,4-dioxy-benzoyl) -butyric acid can be obtained. The latter is obtained in pure form by repeated recrystallization from ethyl acetate; F.178-180.
300 parts by weight of ss-phenyl-y- (2,4-dioxybenzoyl) butyric acid and 1000 parts by volume of 1-n. Sodium hydroxide solutions are heated to 65 to 70 while stirring. Now 2300 parts by volume 1-n are dripped at the same time. Sodium hydroxide solution and 277 parts by weight of dimethyl sulfate in such a way that the alkaline reaction always prevails and the temperature is kept at 65-70. After the dropwise addition has ended, the temperature is maintained at the above temperature for a further half an hour.
It is now cooled, carefully mixed with conc. Hydrochloric acid, until a reaction of Congo acid occurs, then exhaustively extracts with chloroform and dries this extralum over sodium sulfate. Obtained by recrystallizing the chloroform residue from the ethyl acetate. the ss-phenyl-y- (2,4-dimethoxy-benzoyl) -butyric acid with the same melting point as in Example 1.