CH323774A

CH323774A - Verfahren zur Herstellung neuer Acylbuttersäuren

Info

Publication number: CH323774A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Hans Dr Isler
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1953-12-29
Filing date: 1953-12-29
Publication date: 1957-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Acylbuttersäuren Gegenstand der Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung von y-Acyl-buttersäu- ren der Formel
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sowie ihrer Salze. Darin bedeutet Ph einen Phenylrest, der auch Substituenten, z. B. einen niederen Alky 1- oder niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom, besitzen kann.

Die neuen y-Acyl-buttersäuren und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine starke chole- retische Wirkung. Sie sollen als Heilmittel Ver wendung finden.

Besonders wertvoll ist die ss-Phenyl-y-(2,4- (iimethoxy-benzoyl)-buttersäure der Formel
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sowie ihre Salze, wie Metall-, insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze, oder Am moniumsalze.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel
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worin R, und R2 .Methoxy- oder freie Hydroxylgruppen sind, mit einer einen Rest der Formel
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liefernden Verbindung umsetzt, worin Z für die Carboxylgruppe oder einen in diese über führbaren Rest.

steht und Ph einen gegebenen falls substituierten Phenylrest bedeutet und gegebenenfalls freie Hydroxylgruppen in Me- thoxygruppen bzw, einen in die Carboxyl- gruppe umwandelbaren Rest Z in diese über führt.

Ausgangsstoffe mit einer freien Carboxyl- gruppe oder mit einer in eine solche über führbaren Gruppe sind z. B., ausser den ss Phenyl-glutarsäuren selbst, ihre funktionellen Derivate, wie Ester, Nitrile, Säurehalogenide und Anhydride. Die gegebenenfalls nötige Umwandlung der Reste R1, R2 und Z kann nach an sich bekannten Methoden geschehen. So wird die Vorätherung freier Oxygruppen zweckmässig z.

B. mit Dimethylsulfat oder einem Methylhalogenid durchgeführt. Ester, Nitrile oder Säurehalogenide können durch Verseifung in die freien Säuren umgewandelt werden. Verfahrensgemäss kann man demnach z. B.

Resorcindimethyläther mit einem Anhydrid der Formel
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oder einem Halogenid der Formel
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nach Art einer Friedel-Craftschen Umsetzung zur Reaktion bringen und gegebenenfalls Z irt eine freie Carboxylgruppe umwandeln.

Die Umsetzungen können in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Kondensationsmitteln, bei gewöhn licher oder erhöhter Temperatur im offenen oder geschlossenen Gefäss durchgeführt wer den. Je nach den Reaktionsbedingungen werden die neuen Verbindungen in Form der freien Säuren oder ihrer Salze, wie Metallsalze, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, oder Ammo- niumsa.lze erhalten. Aus den Salzen können in üblicher Weise die Säuren frei gemacht werden; aus Säuren lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden die Salze herstellen. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder kön nen nach an sich bekannten Verfahren her- gestelt werden.

Säuren lassen sich auch in Form ihrer Salze verwenden. Vorzugsweise bedient man sich solcher Ausgangsstoffe, dass bei der Umsetzung die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffe entstehen.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen Ge wichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubik zentimeter. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.

Beispiel 2 Zu einer gut gerührten Lösung von 1 Ge- @v ichtsteil Resor cindimethyläther und 1,4 Ge wichtsteilen ss-Phenyl-gl.utarsäureanhy drid in 8,6 Volumteilen Nitrobenzol trägt man bei niedriger Temperatur 1,9 Gewichtsteile Alu miniumchlorid in kleinen Portionen ein.

Nach beendigtem Eintragen wird noch einige: Stun den bei Eiskühlung weitergerührt, über Nacht stehengelassen, dann auf Eis gegossen und hierauf das Nitrobenzol mit Wasserdampf übergetrieben. Der Wasserdampfdestillations- rückstand wird gut gekühlt, abgenutscht und der Nutschenrückstand in überschüssiger, 2- prozentiger Natronlauge aufgenommen. Die Lösung wird mit Tierkohle geklärt und mit. 2-n.

Salzsäure angesäuert. Hierauf nutscht man nach gutem Kühlen und kristallisiert den Rückstand zuerst. aus verdünnter Essig säure (1 :1) und hernach aus Essigester. Man erhält. so ss-Phenyl-y-(2,4-dimethoxy-ben- zoyl)-buttersäure der Formel
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vom F.113-115 . Beispiel 2 Zu einer gut gerührten Lösung von 5,5 Gewichtsteilen Resorcindimethyläther und 8,8 Gewichtsteilen ss-(p-Methoxy-phenyl)

-glutar- säureanhydrid in 50 Volumteilen trockenem Nitrobenzol trägt man zwischen 0-5 10,7 Gewichtsteile Aluminiumchlorid in kleinen Portionen ein. Dann wird noch 3 Stunden bei Eiskühlung weitergerührt und über Nacht stehengelassen. Hierauf giesst. man auf 110 Gewichtsteile Eis und destilliert so lange mit Wasserdampf, bis alles Nitrobenzol überge trieben ist. Vom Destillat.ionsrückstand wird abgegossen, das Harz in 150 Voluinteilen 1-n.

Natronlauge aufgenommen und ausgeäthert. Die mit Tierkohle geklärte wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und erschöpfend ausgeäthert. Die über Na triumsulfat getrocknete ätherische Lösung wird zur Trockne eingedampft. Es hinter, bleibt ss-(p-i#Iethoxy-phenyl)-;x-(2,4-dimethoxy- benzoyl)-buttersäure der Formel
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die nach Umkristallisieren aus lIethanol bei 122-1240 schmilzt.

Das als Ausgangsstoff verwendete l-(p- lIet.hoxy-pbenyl)-glutarsä,ureanhydrid kann wie folgt gewonnen werden: 11.,9 Gewichtsteile ss-(p-141ethoxy-phenyl)- glutarsäure werden mit 100 Volumteilen Essig säureanhy drid während 3 Stunden unter Riiekfluss gekocht,

hierauf Essigsäure und Essigsäureanhy drid bei 12 mm Hg-Druek ebdestilliert und der Rückstand aus 130 Volumteilen Benzol umkristallisiert. Das so erhaltene ss- (p -Methoxy-pheny 1)-glutarsäure- anhydrid schmilzt bei 155-157 .

Beispiel 3 Zu einer gut gerührten Lösung- von 6,3 Cewiehtsteilen Resoreindimethy läther und 10,0 Gewichtsteilen ss-(p-Chlor-pheiiyl)-gl-Litarsäure- i anhyc Irid in 50 Volumteilen trockenem Nitro- benzol trägt.

man zwischen 0-5 12,2 Ge- wiehtsteile Aluminiumehloi@id in kleinen Por tionen ein. Nach beendetem Eintragen wird noch 3 Stunden bei Eiskühlung weitergerührt und über Nacht stehengelassen. Dann giesst man auf 120 Gewichtsteile Eis und destilliert so lange mit Wasserdampf, bis alles Nitro- benzol übergetrieben ist.

Vom Destillations- iüekstand wird abgegossen, das Harz in 120 Volumteilen 1-n. Natronlauge aufgenommen und ausgeäthert. Die mit Tierkohle geklärte wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salz säure angesäuert.

und erschöpfend ausge,äthert. Die über Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung wird zur Trockne eingedampft, Die zurückbleibende glasige Masse stellt die ss-(p- Chlor-phenyl) - y - (2,4-dimethoxy-benzoyl) - but- tersäure der Formel
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dar.

Aus Methanol umkristallisiert, schmilzt sie bei 104---1060 Das als Ausgangsstoff verwendete ss-(p- Chlor-phenyl)-glutarsäureanhydi-id kann wie folgt gewonnen werden:

28,0 Gewichtsteile p - Chlor-benzaldehyd, 52,0 Gewichtsteile Acetessigester, 4 Volumteile Piperidin und 10 Volumteile 95 /oiges Äthanol werden gemischt, 15 Stunden, stehengelassen und das Reaktionsprodukt aus 200 Volum- teilen 95 /aigem Äthanol umkristallisiert. Der so erhaltene p-Chlor-benzyliden-bis-acetessig- ester schmilzt bei 153-156 .

Zu 43 Gewichtsteilen dieses Esters gibt man eine warme Lösung von 195 Gewichts teilen Kaliumhydroxyd in 150 Volumteilen Mrasser und erhitzt unter Rühren während 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad. Nach dem Erkalten fügt man 700 Volumteüe Was ser zu und äthert aus.

Die geklärte wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure an gesäuert, der Niederschlag abgenutscht 1-ind aus 400 Volumteilen Wasser umkristallisiert. Die so erhaltene ss-(p-Chlor-phenyl)-glutar- säure schmilzt bei 166-168 .

15,0 Gewichtsteile dieser Säure werden mit 120 Volumteilen Essigsäureanhydrid während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf ,-Wird die Essigsäure und das Essigsäurean- hydrid bei 12 mm Hg-Druck abdestilliert und der Rückstand aus 60 Volumteilen Benzol umkristallisiert. Man erhält so das ss-(p-Chlor- phenyl)-glutarsäureanhydrid vom F. 131 bis 133 .

Von den oben beschriebenen ss-Phenyl-y- (2,4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäuren. lassen sich in üblicher Weise ihre Salze gewinnen. So erhält man z. B. ihre Natriumsalze durch Umsetzung der Säuren mit der berechneten Menge Natronlauge und Eindampfen der Lö sung und Umkristallisier en des Rückstandes aus einem Alkohol, wie z.

B. aus Isopropanol. Vorteilhaft lässt sich das Natriumsalz der ss-Phenyl-y-(2,4-dimethoxy-benzoyl)-butter- säure auf folgende Weise gewinnen: In 3200 Volümteile Isopropanol trägt man 2-1,15 Gewiehtsteile Natrium-Sehnitzel ein. Ist alles Natrium gelöst., so fügt man 328 Ge= wiehtsteile ss-Phenyl-y-(2,4-dimethoxy-benzoy 1) buttersäure zu. In die kochende Lösung tropft man128 Voliunteile Wasser.

Nach Zugabe von wenig Tierkohle hält man noch 1/.1 Stunde unter Rühren beim Sieden. Nun wird noch heiss abgenutscht und das Filtrat unter Rüh ren gekühlt. Nach Stehen über Nacht wird abgenutseht und der Nutschenrückstand bei 12 mm und 75-80 getrocknet.

Durch Umsetzung des Na-Salzes mit Cal- eiumehlorid kann das Ca-Salz erhalten wer den.

Beispiel 4 Zu einer gut gerührten Lösung von 550 Gewichtsteilen Resorein und 950 Gewichts teilen ss-Phenyl-glutarsäureanhydrid in 6000 Volumteilen trockenem Nitrobenzol trägt man bei 95-98 1360 Gewichtsteile wasserfreies Zinkehlorid in kleinen Portionen ein.

Nach beendigtem Eintragen wird noch einige Stun den bei obiger Temperatur weitergerührt, dann über Nacht stehengela.ssen. Man giesst auf 14000 Gewichtsteile, Eis, vertreibt das Nitrobenzol durch Wasserdampf-Destillation. Nach dem Erkalten wird der Destillations- Rückstand erschöpfend ausgeäthert und dieser Äther-Extrakt so oft mit gesättigter Natrium bicarbonatlösung ausgeschüttelt, bis von letz terer nichts mehr aufgenommen wird.

Die mit Tierkohle geklärte Natriumbicarbonatlösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert, wieder mit Äther extrahiert und der Äther-Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Aus dem Äther-Rückstand kann dureh Lösen in Essig- ester und fraktioniertes Ausfällen mit. Petrol- äther erst ss-Plienyl-glutarsäure, dann rohe ss-Phenyl-y -(2,4-dioxy-benzoyl)-buttersäure ge wonnen werden. Letztere wird durch mehr maliges Umkristallisieren aus Essigester rein erhalten; F.178-180 .

300 Gewichtsteile ss-Phenyl-y- (2,4-dioxy- benzoyl)-buttersäure und 1000 Volumteile 1-n. Natronlauge werden unter Rühren auf 65 bis 70 erwärmt. Nun tropft man gleichzeitig 2300 Volumteile 1-n. Natronlauge und 277 Ge wichtsteile Dimethylsulfat derart zu, dass stets alkalisehe Reaktion vorherrscht und die Tem peratur von 65-70 gehalten wird. Nach be endigtem Zutropfen wird bei obiger Tempera tur noch während einer weiteren halben Stunde gehalten.

Man kühlt nun ab, versetzt v orsichtig mit konz. Salzsäure, bis kongosaure Reaktion eingetreten ist, extrahiert sodann erschöpfend mit Chloroform und trocknet diesen Extral,-t über Natriumsulfat. Durch Umkristallisieren des Chloroform-Rüekstandes ans Essigester erhält. man die ss-Phenyl-y- (2,4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure mit dem selben Schmelzpunkt wie in Beispiel 1.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer y-Acyl- butteiaäuren der Formel EMI0004.0071 worin Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, sowie ihrer Salze, da durch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel EMI0004.0074 mit einer einen Rest der Formel EMI0004.0075 liefernden Verbindung umsetzt, worin Ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, R,

und R2 Methoxy- oder freie IHydroxyl- gruppen und Z die Carboxylgruppe oder einen in diese überführbaren Rest bedeuten, und gegebenenfalls freie Hydroxylgruppen in Me- thoxygruppen bzw. einen in die Carboxyl- r;ruppe umwandelbaren Rest Z in diese über führt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da- dureh gekennzeichnet, dass man eine einen Rest der Formel EMI0005.0017 liefernde Verbindung als Ausgangsstoff ver wendet, wobei Z die im Patentanspruch ge nannte Bedeutung besitzt. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ss-Phenylglutar- säureanhydrid verwendet.