Procédé de préparation de cétostéroides (x-bromés La présente invention est relative à un pro cédé de préparation de cétostéroïdes a-bromés basé sur une nouvelle réaction de bromuration.
On rappellera ci-dessous quelques synthè ses dans lesquelles interviennent les dérivés bromés en a des cétostéroïdes pour bien mon trer leur importance et les difficultés auxquel les on se heurte dans leur préparation par les procédés antérieurs.
Parmi les cétostéroïdes employés en thé rapeutique, certains, et notamment la proges térone, la cortisone, la désoxy-corticostérone, la testostérone, etc., renferment dans le noyau A, en position 3, une fonction cétonique a,(3 non saturée. La création de cette fonction cons titue généralement la dernière étape de leur syn thèse, c'est-à-dire qu'elle intervient à un mo ment où le rendement des opérations est parti culièrement important.
Lorsque le produit intermédiaire, précé dant cette dernière étape, dérive, par exem ple, du cholestérol et porte déjà une double liaison en 5-6 et une fonction alcool secon daire en 3 (c'est le cas de la 3(3-hydroxy-45- pregnène-20-one, d'un 17-monoacyl-05-an- drostène-3p,17p-diol ou de la 3(3-hydroxy-21- acétoxy-A5-pregnène-20-one), on applique gé néralement l'élégante méthode d'Oppenauer (B.F. 827.623 du 26.5.1937) pour créer la fonction cétonique en 3, en même temps que la double liaison migre de 5-6 en 4-5.
Toute autre est la situation lorsque le pro duit intermédiaire précédent est saturé, c'est-à- dire lorsqu'il dérive des acides biliaires chez lesquels les cycles<I>A et B</I> sont en cis, ou en core des composés de la série allo, tels que ceux qui proviennent de l'hydrogénation des stérols, où les cycles<I>A</I> et<I>B</I> sont en trans. Dans ces cas, le procédé généralement utilisé consiste à passer par l'intermédiaire des dérivés mono- bromés en a du carbonyle.
La débromhydratation à l'aide d'une base tertiaire ou par l'intermédiaire d'une hydrazone fait naître ensuite la double liaison recherchée en 4-5 pour la série normale, alors qu'en série allo elle se place en 1-2.
D'autre part, pour passer des androgènes aux estrogènes, il est nécessaire d'aromatiser le noyau A, en éliminant simultanément le. méthyle en 10. Pour que cette aromatisation, qui se fait par craquage, réussisse, il faut créer au préalable un degré élevé d'insaturation dans le noyau A. On y parvient par l'intermédiaire de dérivés a,a'-dibromés d'un stéroïde 3-céto- nique, qui conduisent aux diénones.
Jusqu'à ces derniers temps, ces bromura- tions étaient opérées directement à l'aide de brome. On constate alors que les 3-cétostéroï- des de la série normale (cycles AIB cis) four nissent le dérivé 4-bromé en prédominance majeure, le produit étant toutefois souillé par du composé 2-bromé et des quantités varia bles de composé 2,4-dibromé.
Par contre, en série allo (cycles A/B trans) le brome fournit avec les 3-cétostéroï- des des dérivés 2-bromés et 2,2-dibromés. Ces derniers doivent ensuite être transposés, sous l'action de l'acide bromhydrique, en dérivés 2,4-dibromés. Ce fait a été mis à profit par Rosenkranz et coll. (J.
Am. Chem. Soc., 1950, 72, 4077) pour former la double liaison en 4-5 en série allo de la manière suivante : le dérivé 2,4-dibromé est traité par l'iodure de sodium qui substitue l'iode au brome en 2 ; la colli- dine élimine ensuite une molécule d'acide bromhydrique en même temps que l'atome d'iode est remplacé par un atome d'hydrogène, fournissant ainsi la cétone 4,5-éthylénique.
On l'applique également dans la synthèse industrielle de l'estrone selon Inhoffen, au dé part de la 17(3-hydroxy-androstane-3-one. On parvient ici au degré voulu d'insaturation par débromhydratation d'un ester de la 2,4-di- bromo-17p-hydroxy-androstane-3-one, com posé seulement accessible par voie indirecte jusqu'ici (transposition du dérivé 2,2-dibromé correspondant).
La bromuration en a des cétostéroïdes pré sente encore un autre grand intérêt dans la synthèse de certaines hormones corticosur rénales comme la cortisone, la corticostérone et la 17-hydroxy-corticostérone. C'est, en effet, un moyen très employé pour passer de l'acide désoxycholique, porteur d'un hydroxyle en 12,à un acide ou ester correspondant, portant en 11 la fonction cétonique caractéristique de la cortisone, et qui peut engendrer, par réduc tion,
l'hydroxyle caractéristique de la cortico- stérone et de la 17-hydroxy-corticostérone. Pour cela, après protection de l'hydroxyle en 3, on oxyde en groupement cétone le groupe ment alcool secondaire se trouvant en 12, brome en a(11) et saponifie l'halogène. Le composé formé se laisse facilement isomériser en dérivé 11-céto-12-hydroxy. En faisant dis paraître l'hydroxyle en 12, il ne subsiste plus que la fonction cétonique en 11, caractéristi que de la cortisone.
Les rendements<B>de</B> ces halogénations di rectes par le brome sont variables et quelque fois même faibles. Selon la nature du cétosté- roïde mis en aeuvre, d'autres positions peuvent réagir. On cherche généralement à pallier ces inconvénients en jouant sur la quantité de brome mise en oeuvre, ce qui, toutefois, n'amé liore pas toujours les rendements.
C'est ainsi que Mattox et Kendall (J. Biol. Chem., 1950, <I>185,</I> 598) obtiennent, lors de la bromuration de la 17a-hydroxy-21-acétoxy-pregnane-3,11,20- trione, un mélange de dérivés 4-bromé et 2- bromé, dans le rapport de 3 à 1.
Par opposition à ces procédés antérieurs, l'invention a pour objet un procédé de prépa ration de cétostéroïdes a-bromés beaucoup plus simple et sélectif que les procédés anté rieurs, d'un rendement meilleur et diminuant le nombre d'étapes nécessaires à la synthèse de nombreux composés actifs d'un grand inté rêt thérapeutique tels que les estrogènes, la cortisone, etc.
Le procédé conforme à la présente inven tion est caractérisé en ce qu'on fait réagir sur un cétostéroïde ou l'hydroxystéroïde corres pondant donnant naissance au cétostéroïde au cours de la réaction, un composé organique azoté N-bromé, en présence d'eau et d'un al cool oxydable.
Le procédé suivant la présente invention est en effet basé sur une nouvelle réaction de bromuration suivant laquelle on couple l'ha- logénation avec la déshydrogénation d'un al cool oxydable, ceci au moyen de réactifs par ailleurs connus pour leurs propriétés halogé- nantes et oxydantes, à savoir les composés or ganiques azotés N-bromés, comme, par exem ple, les N-bromo-imides, N-bromo-amides ou les N-bromo-hydantoïnes et, notamment le N- bromo-succinimide.
On utilise de préférence sensiblement deux molécules de N-bromo-succinimide et une mo lécule d'alcool oxydable par atome de brome à fixer, un léger excès de chacun des réactifs jusqu'à 15 % étant admissible.
EMI0003.0001
Un <SEP> mode <SEP> de <SEP> réalisation <SEP> de <SEP> la <SEP> réaction <SEP> est <SEP> illustré <SEP> par <SEP> le <SEP> schéma <SEP> suivant <SEP> dans <SEP> lequel <SEP> la <SEP> lettre
<tb> X <SEP> représente <SEP> le <SEP> radical <SEP> CH, <SEP> <B>-<I>Co</I></B> <SEP> CH2 <SEP> <B>-<I>CO</I></B> <SEP> <I>A)
<SEP> Réaction <SEP> d'oxydation</I>
<tb> 2 <SEP> XNBr <SEP> -I- <SEP> R#'- <SEP> CHOH <SEP> - <SEP> R"' <SEP> H20 <SEP> <B>#</B> <SEP> 2 <SEP> XNH <SEP> -f- <SEP> W'- <SEP> CO <SEP> - <SEP> R"' <SEP> -i- <SEP> Br2
<tb> Alcool <SEP> oxydable <SEP> (R" <SEP> = <SEP> alcoyle <SEP> ou <SEP> aralcoyle
<tb> R"' <SEP> = <SEP> Hou <SEP> alcoyle)
<tb> cette <SEP> réaction <SEP> globale <SEP> se <SEP> décomposant <SEP> vraisemblablement <SEP> en
<tb> 1) <SEP> 2 <SEP> XNBr <SEP> -I- <SEP> 2 <SEP> H20 <SEP> 2 <SEP> XNH <SEP> -I- <SEP> 2 <SEP> BrOH
<tb> 2) <SEP> BrOH <SEP> -I- <SEP> R" <SEP> - <SEP> CHOH <SEP> - <SEP> R"' <SEP> @ <SEP> R" <SEP> <B>-CO</B> <SEP> - <SEP> R"' <SEP> -I- <SEP> .BrH <SEP> -I- <SEP> H20
<tb> 3) <SEP> BrOH <SEP> -f- <SEP> BrH <SEP> <U>></U> <SEP> Br2 <SEP> -I- <SEP> H20
<tb> <I>B)
<SEP> Réaction <SEP> de <SEP> bromuration</I>
<tb> R <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CO <SEP> - <SEP> R' <SEP> -f- <SEP> Br2 <SEP> @ <SEP> R <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CO <SEP> - <SEP> R' <SEP> -I- <SEP> BrH
<tb> Br
<tb> Cétostéroïde <SEP> Cétostéroïde <SEP> (x-bromé Comme on le voit, dans ces conditions opé ratoires, le N-bromo-succinimide s'hydrolyse avec mise en liberté de deux molécules de BrOH, dont l'une oxyde l'alcool avec mise en liberté d'acide bromhydrique alors que l'autre réagit avec l'acide bromhydrique formé en donnant du brome. Le brome ainsi libéré ré agit dans des conditions différentes de celles qu'on réalise en ajoutant du brome directe ment au milieu réactionnel.
Le fait que la réaction commence par une hydrolyse peut être prouvé en empêchant toute réaction par l'introduction d'un peu d'an hydride acétique dans le milieu réactionnel. C'est pourquoi la réaction est effectuée en pré sence d'eau.
D'autre part, la réaction 3), qui donne naissance au brome, met en évidence le rôle de l'acide bromhydrique produit par la ré action 2) qui est l'oxydation proprement dite. Il apparaît donc que la bromuration ne peut se faire que si elle est précédée d'une oxyda tion. C'est pourquoi la réaction est effectuée en présence d'un alcool oxydable.
La bromuration du cétostéroïde s'effectue, de préférence, entre 50 et<B>700</B> C, et notamment aux environs de 60 C, ces températures don- nant les meilleurs rendements, mais la réaction s'effectue également à des températures plus basses ou plus élevées.
A l'encontre des bro- murations usuelles par le N-bromo-succini- mide, où l'on a intérêt à éclairer violemment le milieu réactionnel, on peut travailler, dans le cas présent, à l'abri de la lumière.
On opère avantageusement au sein d'un solvant tel que, de préférence, l'alcool butyli- que tertiaire, mais on peut également employer d'autres solvants, comme le chloroforme, le méthanol ou l'acide acétique, dissolvant bien le mélange réactionnel à condition qu'ils ne soient pas attaqués par le N-bromo-succini- mide.
On a précisé plus haut les proportions re latives des réactifs qu'il est indiqué d'utiliser. Bien entendu, lorsqu'on veut obtenir une di- bromuration, on emploie avantageusement 4 molécules de N-bromo-succinimide et 2 molé cules d'alcool oxydable. L'alcool oxydable peut être tout alcool primaire ou secondaire, tel que l'alcool isopropylique ou l'alcool ben- zylique s'oxydant facilement en aldéhyde ou cétone.
Au lieu de réaliser l'apport de l'alcool oxydable à partir d'une source externe, on peut mettre à contribution la molécule du sté- roïde lui-même lorsque l'on part de l'hydroxy- stéroïde, celui-ci assurant l'apport de cette fonction alcool sous forme d'un alcool secon daire, lequel se trouve oxydé en cétone préala blement à la bromuration ou en même temps que celle-ci. Il est toutefois avantageux d'ef fectuer l'apport de la fonction oxydable au moins partiellement à partir d'une source ex terne.
C'est ainsi que, lorsqu'on veut obtenir un cétostéroïde monobromé à partir de l'hydr- oxystéroïde correspondant, il est avantageux d'ajouter une certaine quantité d'un alcool for mant réactif externe pour assurer l'excès né cessaire correspondant à l'excès de N-bromoï- mide. Lorsqu'on veut obtenir un cétostéroïde dibromé à partir d'un hydroxy-stéroïde,
celui- ci peut être traité par 4 molécules de N-bromo- succinimide en présence d'une seule molécule d'un autre alcool.
Au point de vue industriel, le procédé se lon l'invention peut être mis en aeuvre de façon très simple. Il suffit en effet de mélanger des produits réactionnels, en présence d'un solvant et d'un peu d'eau, de porter ensuite à une température de<B>600</B> C environ et de préci piter dans l'eau ; le produit bromé est filtré, séché et purifié par recristallisation.
De plus, le nouveau procédé excelle par une meilleure sélectivité et donne généralement des rendements supérieurs à ceux que la lit térature indique dans le cas du brome. Ainsi, le procédé selon l'invention, bien qu'il permette de fixer du brome en a de toute fonction cé tone d'un stéroïde, préexistante ou formée en cours de réaction, assure normalement la fixa tion sélective du brome en u des groupes 3- céto ou 3-hydroxy préexistants.
La 17a-hydr- oxy-21-acétoxy-pregnane-3,11,20-trione four nit le dérivé 4-monobromé, qui constitue l'avant-dernier stade de la synthèse de l'acé tate de cortisone, avec un rendement de 70 à 75 %. (aJD = -I- 104o. Au départ de la pregnane-3,20-dione, on obtient la 4-bromo- pregnane-3,20-dione.
Si l'on désire fixer le brome en a par rap port à une fonction cétone se trouvant ailleurs que dans le noyau A, préexistante ou formée en cours de réaction, il importe de bloquer au préalable les fonctions oxygénées du noyau A.
En série allo, en opposition avec tous les procédés connus jusqu'ici, on obtient directe ment le dérivé 2,4-dibromé, ce qui simplifie le passage des androgènes aux estrogènes.
C'est là l'une des applications industrielles essentielles du nouveau procédé que d'ouvrir une voie améliorée pour la fabrication de l'estrone de synthèse ,au départ des esters en 17 de l'androstane-diol, alors que jusqu'ici on ne savait obtenir que le dérivé 2,2-dibromé de l'androstanolone qu'il fallait ensuite transposer en dérivé 2,4-dibromé. En faisant réagir le N- bromo-succinimide sur l'androstan-3a-ol-17- one, on obtient directement la 2,4-dibromo- androstane-3,
17-dione.
On résumera d'a.lleurs ci-dessous quelques- unes des séries de composés qui sont obtenus de manière plus simple et avec de meilleurs rendements que par les procédés antérieurs.
C'est ainsi que le nouveau procédé per met - la préparation des composés de la série de la 2,4-dibromo-androstan-3-one par dibro- muration des androstan-3-ones ou par di- bromuration avec oxydation des androstan- 3-ols correspondants.
Les dérivés de la 2,4-dibromo-androstan-3-one ainsi obtenus sont des intermédiaires importants au cours de la transformation des stéroïdes andro gènes en stéroïdes estrogènes ; - l'obtention des composés correspondants de la série de l'allo-pregnane (composés de la série allo) par dibromuration des allo- pregnane-3-ones ou par dibromuration avec oxydation des composés hydroxylés correspondants.
Comme pour la série de l'androstane on aboutit directement aux composés 2,4-dibromo ; - la préparation des 11-bromo-12-cétosté- roïdes au départ des 12-cétostéroïdes ou des composés hydroxylés correspondants comme l'acide désoxycholique. Les 11- bromo-12-cétostéroïdes sont des composés intermédiaires de valeur pour la prépara tion des 11-céto- ou 11-hydroxy-stéroïdes à partir des 12-hydroxy-stéroïdes,
ce qui facilite les opérations et diminue le nombre d'étapes nécessaires à la transformation des acides biliaires en cortisone ou compo sés similaires renfermant un substituant oxygéné en position 11. Il va de soi que, dans ce cas, les substituants oxygénés du noyau A doivent être bloqués au préalable pour empêcher le brome de se fixer en a par rapport à eux.
Les exemples ci-après montrent quelques possibilités d'application du procédé, les ré actions étant schématisées sur le dessin an nexé. Les points de fusion ont été déterminés sur bloc Maquenne, les pouvoirs rotatoires, s'il n'y a pas d'autres indications, dans l'acé tone à 1 0/0.
EMI0005.0006
<I>Exemple <SEP> 1</I>
<tb> <I>Bromuration <SEP> de <SEP> la <SEP> 17a-hydroxy-21-acétoxy-</I>
<tb> <I>pregnane-3,11,20-trione <SEP> :</I> <SEP> (fig. <SEP> 1)
<tb> Dans <SEP> un <SEP> ballon <SEP> de <SEP> 20 <SEP> cm3, <SEP> on <SEP> chauffe <SEP> à
<tb> 600 <SEP> C <SEP> pendant <SEP> une <SEP> demi-heure <SEP> un <SEP> mélange <SEP> de
<tb> 17a <SEP> - <SEP> hydioxy <SEP> - <SEP> 21 <SEP> acétoxy <SEP> - <SEP> pregna ne-3,11,20-trione. <SEP> 1 <SEP> g
<tb> N <SEP> - <SEP> bromo <SEP> - <SEP> succini mide <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,979 <SEP> g <SEP> (2,2 <SEP> mol.)
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> . <SEP> 0,3 <SEP> cm-' <SEP> (l,12 <SEP> mol.)
<tb> Alcool <SEP> butylique <SEP> :
ter tiaire <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 10 <SEP> cm3
<tb> Eau <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,15 <SEP> cm3 Après trente minutes, il n'y a plus de ré action au papier iodoamidonné humide. On verse dans 50 cms d'eau et glace, essore et lave à l'éther. On obtient<B>1,03</B> g de 4-broma-17a- hydroxy-21-acétoxy-pregnane-3,11,20-trione brute, F. 254o C, soit un rendement de 86 0/0.
Après purification dans l'acétone aqueuse (1 vol. d'acétone pour 1 vol. d'eau), on obtient 0,875 g de produit pur fondant à 2570 C ; rendement : 73 0/0, [a]D = -i- 104o. A l'analyse, on trouve Br % = 16,8 (théorie l6,5).
Par débromhydratation, ce produit fournit l'acétate de cortisone.
EMI0005.0027
<I>Exemple <SEP> 2</I>
<tb> <I>Bromuration <SEP> de <SEP> la <SEP> pregnane-3,20-dione</I>
<tb> (fig. <SEP> 2)
<tb> On <SEP> chauffe <SEP> à <SEP> 500 <SEP> C, <SEP> avec <SEP> agitation <SEP> méca nique, <SEP> un <SEP> mélange <SEP> de
<tb> Pregnane-3,20-dione, <SEP> F.
<tb> 120ô <SEP> C <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 2,8 <SEP> g
<tb> Alcool <SEP> butylique <SEP> ter- <SEP> .
<tb> tiaire <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 28 <SEP> cm3
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> . <SEP> . <SEP> 1,05 <SEP> g <SEP> (1,1 <SEP> mol.)
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,5 <SEP> cm3
<tb> N-bromo-succinimide <SEP> .
<SEP> 3,47 <SEP> g <SEP> (2,2 <SEP> mol.) Après cinq minutes de chauffage, la solu tion est intensément colorée en rouge. On con tinue à chauffer. Peu de temps après la déco- lorai:ion s'amorce et elle est totale en cinquante minutes.
On laisse alors refroidir à la tempé rature ambiante et verse dans 140 cm3 d'eau renfermant 3 cm3 de solution de bisulfite à <B>350</B> Bé. On essore, lave à l'eau, au méthanol à 60 % et sèche à 60o C. Le rendement est de 3,55 g (96,%)
en produit brut, F = 165o C. On fait digérer à chaud dans 3 volumes d'acé tone, glace, essore et lave avec le minimum d'acétone glacée.
Après séchage à 60o C, on a 1,92 g (soit 55 % environ) d'un premier jet de 4-bromo-pregnane-3,20-dione, F. 202 204- C, [a]D = -I- 116,6 2 (1 ID/o dans le chloroforme).
EMI0005.0074
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> Cz1H3109Br
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 63,78 <SEP> fl/<B>0</B> <SEP> H <SEP> 7,90 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 20,21 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 63,6 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7,9 <SEP> ; <SEP> Br <SEP> 20,3 <SEP> %
<tb> 64 <SEP> % <SEP> 7,8 <SEP> 0/0 Par débromhydratation, ce produit fournit la progestérone.
EMI0006.0001
<I>Exemple <SEP> 3</I>
<tb> <I>Bromoxydation <SEP> de <SEP> la <SEP> 3a,17a-dihydroxy-21-</I>
<tb> <I>acétoxy-pregnane-11,20-dione <SEP> :</I> <SEP> (fig. <SEP> 3)
<tb> On <SEP> chauffe <SEP> à <SEP> 600 <SEP> C
<tb> 3a,17 <SEP> - <SEP> dihydroxy <SEP> - <SEP> 21 <SEP> acétoxy <SEP> - <SEP> pregnane <SEP> 11,20-dione <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 50 <SEP> g
<tb> N-bromo-succinimide <SEP> . <SEP> 96,3 <SEP> g <SEP> (4,4 <SEP> mol.)
<tb> Alcool <SEP> isopropylique <SEP> . <SEP> 9,5 <SEP> ce <SEP> (1 <SEP> mol.)
<tb> Eau <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<SEP> 8 <SEP> ce
<tb> Alcool <SEP> butylique <SEP> tertiaire <SEP> 500 <SEP> ce Après 20 minutes, il n'y a plus de réaction au papier iodoamidonné. On précipite dans 2,5 1 d'eau glacée, essore, lave à l'eau et sèche.
On obtient 62,7 g de produit brut titrant 19,8 à 19,9 % de brome. (La teneur théorique est de 16,
5 % et le titre plus élevé en Br provient du fait qu'à côté du dérivé 4-bromé il s'est formé un peu de dérivé 4,21-dibromé.) Pour transformer tout le produit en dérivé 4-bromé, on enlève le brome en 21 par l'iodure de so dium comme suit 5 g de ce produit brut dissous dans 75<I>ce</I> d'acétone sont additionnés d'une solution de 5 g d'iodure de sodium dans 5 ce d'eau.
Après une heure de contact à 200 C, on ajoute 5 cm-3 d'acide formique pur, abandonne encore une heure à 20() C, puis on précipite dans 750 cm' d'eau et de glace additionnée de 5 ce de so lution commerciale de bisulfite de soude. On essore, lave et sèche.
Poids : 4,6 g ; Br = 16,8 % (Br théorique = 16,5 0/0). Le pouvoir rotatoire : [a]2 = -I- 93,30.
Après purification dans l'acétone aqueuse, on obtient un produit identique à celui de l'exemple 1, pesant 3,7 g, soit un rendement de 75 % par rapport au produit de départ. La 4- bromo-17a-hydroxy-21-acétoxy-pregnane-3,11, 20-trione montre un pouvoir rotatoire MD = -f- 104 ;
elle renferme 16,4 % de brome. <I>Exemple 4</I> Dibromuration <I>en 2,4 avec oxydation de la 3a,</I> 17a-dihydroxy-pregnane-11,20-dione (fig. 4)
EMI0006.0066
On <SEP> chauffe <SEP> à <SEP> 60o <SEP> C
<tb> 3a,17a <SEP> - <SEP> dihydroxy <SEP> - <SEP> pre gnane-11,20 <SEP> - <SEP> dione <SEP> . <SEP> 1 <SEP> g
<tb> N-bromo-succinimide <SEP> . <SEP> 2,25 <SEP> g <SEP> (4,4 <SEP> mol.)
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,33 <SEP> cm3 <SEP> (1,1 <SEP> mol.)
<tb> Eau <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<SEP> 0,15 <SEP> cm3
<tb> Acide <SEP> acétique <SEP> cristalli sable <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 10 <SEP> ce Après cinquante minutes de chauffage, il n'y a plus de réaction au papier iodoamidonné. On précipite dans 50 ce d'eau en présence de bisulfite de soude, essore et lave à l'eau à neu tralité. On obtient 1,29 g (soit un rendement de 89 0/0) de 2,4-dibromo-17a-hydroxy-pre- gnane-3,11,20-trione. F. 2310 C ; Br. 31,1 0/0.
Après lavage à l'éther et recristallisation dans l'acétone à 33 % d'eau, on obtient le pro- duit pur (poids 0,775 g).
F. 244 - 246,, C, [a]D = -I- 62 2 (C = 1 '%, acétone).
EMI0006.0091
<I>Analyse</I>
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 50,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,6 <SEP> % <SEP> O <SEP> 12,7 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 31,7 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 49,8 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,6 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 12,7 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 31,2 <SEP> 0/0 Ce composé est nouveau.
En traitant ce produit par la poudre de zinc et l'acide acétique, qui remplacent les 2 atomes de brome par des atomes d'hydrogène, on obtient la 17a-hydroxy-pregnane-3,11,20- trione, F. = 2051, C (après recristallisation dans l'acétone aqueuse).
EMI0006.0096
<I>Analyse</I>
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 72,80 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,73 <SEP> 9/o <SEP> Br <SEP> 0'%
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 72,8 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8,8 <SEP> ; <SEP> Br <SEP> absence
<tb> 72,7%- <SEP> <B>8,60/0</B>
EMI0007.0001
<I>Exemple <SEP> S</I>
<tb> <I>Dibronauration <SEP> en <SEP> 2,4 <SEP> avec <SEP> oxydation <SEP> du <SEP> 17-</I>
<tb> <I>benzoate <SEP> d'androstane-3p,17p-diol</I>
<tb> (fig. <SEP> 5)
<tb> On <SEP> chauffe <SEP> à <SEP> 60(l <SEP> C <SEP> dans <SEP> un <SEP> ballon <SEP> de
<tb> 100 <SEP> cm3
<tb> 17-benzoate <SEP> d'androstane 3(3,17 <SEP> p-diol <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Acide <SEP> acétique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 50 <SEP> cm3
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 1,45 <SEP> g <SEP> (1,l <SEP> mol.)
<tb> Eau <SEP> .
<SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,75 <SEP> cm3
<tb> N-bromo-succinimide <SEP> . <SEP> . <SEP> 9,9 <SEP> g <SEP> (4,4 <SEP> mol.) Après 25 minutes, il n'y a plus de réaction au papier iodoamidonné humide. On verse dans 250 cm3 d'eau glacée. On essore, lave à l'eau puis au méthanol et sèche. On obtient 6 g de produit, soit un rendement de 86 0/0. lre fu sion =<B>1920</B> C ; 2e fusion = 207e C ; [a]D = + 45 . On purifie par digestion dans 12 ce de méthanol au reflux.
On obtient 5,55 g de produit blanc, recristallisé, fondant à 2040 C, et une deuxième fois à 215e C. Ne donne pas de dépression du point de fusion avec un échantillon authentique de benzoate de 2,4- dibromo-androstanolone.
Par débromhydratation à la collidine et sa ponification, on obtient la Al-déhydro-testo- stérone, F. 170e C,<B>[('ID</B> = + 24e 2 (C = 1 %, chloroforme).
EMI0007.0019
<I>Analyse</I>
<tb> Calculé<B>:</B> <SEP> C <SEP> 79,68 <SEP> % <SEP> H <SEP> 9,15 <SEP> %
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 79,8 <SEP> % <SEP> H <SEP> 9,1 <SEP> 0/0
<tb> Spectre <SEP> U.V. <SEP> (éthanol)
<tb> 7= <SEP> 2450-2470 <SEP> e <SEP> max. <SEP> = <SEP> 14.750
<tb> Tmax. <SEP> = <SEP> 3000 <SEP> s <SEP> = <SEP> 206 Ce produit est une matière première pour l'estradiol de synthèse.
Inhoffen (Ber. dtsch. chem. Ges., 1943,<I>76,</I> 239) a préparé le même produit par bromura- tion en 2,2 et transposition en dérivé 2,4-di- bromé, sans fournir d'indication de rendement.
EMI0007.0029
<I>Exemple <SEP> 6</I>
<tb> <I>Dibromuration <SEP> en <SEP> 2,4 <SEP> avec <SEP> oxydation <SEP> de <SEP> la</I>
<tb> <I>35-hydroxy-androstan-17-one <SEP> :</I> <SEP> (fig. <SEP> 6)
<tb> On <SEP> chauffe <SEP> à <SEP> 60e <SEP> C
<tb> 3[i <SEP> - <SEP> hydroxy <SEP> - <SEP> androstan 17 <SEP> - <SEP> one <SEP> (isoandrosté rone) <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Acide <SEP> acétique <SEP> à <SEP> 1,5 <SEP> 0/0
<tb> d'eau <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 50 <SEP> cm3
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> . <SEP> . <SEP> 1,9 <SEP> cm3 <SEP> (1,1 <SEP> mol.)
<tb> N-bromo-succinimide <SEP> . <SEP> 13,5 <SEP> g <SEP> (4,4 <SEP> mol.) Après trente minutes, il n'y a plus de ré action au papier iodoamidonné humide.
On précipite en agitant dans 500 cm3 d'eau glacée contenant 5 cm3 de bisulfite de soude. On agite une heure à 0e C, essore, lave jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres et sèche. Ren dement 8 g de produit brut. Le dérivé dibromé est alors lavé 3 fois au méthanol absolu (10 cm3 à chaque fois) et 3 fois à l'éther (10 cors éga lement chaque fois). On sèche et obtient 5,3 g (soit un -rendement de 69 0/0) de 2,4-dibromo- androstane-dione, F. 2530 C.
Ce produit est de qualité suffisante pour la débromhydrata- tion en A1,4-androstadiène-3,17-dione. Par rap port aux méthodes décrites dans la littérature on réalise ainsi un gain de temps et d'étapes pour la synthèse de l'estrone. Cet exemple il lustre plus particulièrement la spécificité et les avantages du procédé.
Par digestion dans l'acétone, on obtient le produit pur pour l'analyse. Poids 4,25 g ; P.F. (bloc) = 282e C ; [a]D = -I- 39,5e 1,5 (C = 1 %, chloroforme).
EMI0007.0053
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C19H20Br202
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 51 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,8 <SEP> '% <SEP> Br <SEP> 35,5 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 51,14 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,87'% <SEP> Br <SEP> 35,82 <SEP> 0/0
Process for the preparation of α-brominated ketosteroids The present invention relates to a process for the preparation of α-brominated ketosteroids based on a novel bromination reaction.
A few syntheses will be recalled below in which the brominated α derivatives of ketosteroids are involved in order to clearly demonstrate their importance and the difficulties which are encountered in their preparation by the prior methods.
Among the ketosteroids used in rapeutical tea, some, and in particular proges terone, cortisone, deoxy-corticosterone, testosterone, etc., contain in the nucleus A, in position 3, a ketone function a, (3 unsaturated. The creation of this function is generally the last stage of their synthesis, that is to say it occurs at a time when the efficiency of operations is particularly important.
When the intermediate product, preceding this last step, derives, for example, from cholesterol and already carries a double bond at 5-6 and a secondary alcohol function at 3 (this is the case of 3 (3-hydroxy -45- pregnen-20-one, 17-monoacyl-05-an-drostene-3p, 17p-diol or 3 (3-hydroxy-21-acetoxy-A5-pregnen-20-one), we Usually applies the elegant Oppenauer method (BF 827.623 of 26.5.1937) to create the ketone function at 3, at the same time as the double bond migrates from 5-6 to 4-5.
Quite different is the situation when the preceding intermediate product is saturated, that is to say when it is derived from bile acids in which the <I> A and B </I> cycles are in cis, or even more. compounds of the allo series, such as those that arise from the hydrogenation of sterols, where the <I> A </I> and <I> B </I> rings are in trans. In these cases, the process generally used is to pass through the monobrominated α-carbonyl derivatives.
Dehydration using a tertiary base or via a hydrazone then gives rise to the desired double bond in 4-5 for the normal series, while in allo series it is placed in 1-2.
On the other hand, to switch from androgens to estrogens, it is necessary to aromatize the nucleus A, simultaneously eliminating the. methyl at 10. In order for this aromatization, which is carried out by cracking, to be successful, a high degree of unsaturation must first be created in the ring A. This is achieved through the intermediary of α, α'-dibromine derivatives of. a 3-keto steroid, which lead to dienones.
Until recently, these brominations were carried out directly using bromine. It is then observed that the 3-ketosteroids of the normal series (cis AIB cycles) provide the predominantly major 4-bromine derivative, the product being however contaminated with 2-bromine compound and varying amounts of compound 2, 4-dibromated.
On the other hand, in the allo series (A / B trans cycles), bromine provides with 3-ketosteroids 2-brominated and 2,2-dibrominated derivatives. The latter must then be transposed, under the action of hydrobromic acid, into 2,4-dibromo derivatives. This fact has been taken advantage of by Rosenkranz et al. (J.
Am. Chem. Soc., 1950, 72, 4077) to form the 4-5 double bond in the allo series as follows: the 2,4-dibromine derivative is treated with sodium iodide which substitutes iodine for bromine in 2 ; collidin then removes one molecule of hydrobromic acid at the same time as the iodine atom is replaced by a hydrogen atom, thus providing the 4,5-ethylenic ketone.
It is also applied in the industrial synthesis of estrone according to Inhoffen, starting with 17 (3-hydroxy-androstan-3-one. The desired degree of unsaturation is achieved here by dehydration of an ester of the ester. 2,4-Dibromo-17p-hydroxy-androstan-3-one, a compound only accessible indirectly so far (transposition of the corresponding 2,2-dibromo derivative).
Another major benefit of ketosteroid bromination is the synthesis of certain renal corticosteroid hormones such as cortisone, corticosterone and 17-hydroxy-corticosterone. It is, in fact, a means widely used to switch from deoxycholic acid, carrying a hydroxyl in 12, to a corresponding acid or ester, carrying in 11 the ketone function characteristic of cortisone, and which can generate, by reduction,
the characteristic hydroxyl of corticosterone and 17-hydroxy-corticosterone. For this, after protection of the hydroxyl at 3, the secondary alcohol group located at 12 is oxidized to a ketone group, brominated at α (11) and the halogen is saponified. The compound formed is easily isomerized into an 11-keto-12-hydroxy derivative. By making the hydroxyl appear in 12, all that remains is the ketone function in 11, characteristic of cortisone.
The yields of these direct bromine halogenations are variable and sometimes even low. Depending on the nature of the ketosteroid involved, other positions may react. We generally seek to overcome these drawbacks by adjusting the amount of bromine used, which, however, does not always improve the yields.
Thus Mattox and Kendall (J. Biol. Chem., 1950, <I> 185, </I> 598) obtain, during the bromination of 17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnane-3,11 , 20-trione, a mixture of 4-brominated and 2-brominated derivatives, in the ratio of 3 to 1.
In contrast to these prior processes, the subject of the invention is a process for the preparation of α-brominated ketosteroids which is much simpler and more selective than the prior processes, with a better yield and reducing the number of steps necessary for the synthesis. many active compounds of great therapeutic interest such as estrogens, cortisone, etc.
The process according to the present invention is characterized in that reacting with a ketosteroid or the corresponding hydroxysteroid giving rise to the ketosteroid during the reaction, an N-brominated organic nitrogen compound, in the presence of water and of an oxidizable al cool.
The process according to the present invention is in fact based on a novel bromination reaction according to which the halogenation is coupled with the dehydrogenation of an oxidizable alcohol, this by means of reagents otherwise known for their halogenating properties and oxidizing agents, namely N-brominated nitrogenous organic compounds, such as, for example, N-bromo-imides, N-bromo-amides or N-bromo-hydantoins and, in particular N-bromo-succinimide.
Preferably, substantially two molecules of N-bromo-succinimide and one molecule of oxidizable alcohol per atom of bromine to be fixed are used, a slight excess of each of the reactants up to 15% being admissible.
EMI0003.0001
A <SEP> mode <SEP> of <SEP> realization <SEP> of <SEP> the <SEP> reaction <SEP> is <SEP> illustrated <SEP> by <SEP> the following <SEP> <SEP> diagram < SEP> in <SEP> which <SEP> the <SEP> letter
<tb> X <SEP> represents <SEP> the <SEP> radical <SEP> CH, <SEP> <B>-<I>Co</I> </B> <SEP> CH2 <SEP> <B> - <I> CO </I> </B> <SEP> <I> A)
<SEP> <SEP> oxidation reaction </I>
<tb> 2 <SEP> XNBr <SEP> -I- <SEP> R # '- <SEP> CHOH <SEP> - <SEP> R "' <SEP> H20 <SEP> <B> # </B> <SEP> 2 <SEP> XNH <SEP> -f- <SEP> W'- <SEP> CO <SEP> - <SEP> R "'<SEP> -i- <SEP> Br2
<tb> Alcohol <SEP> oxidizable <SEP> (R "<SEP> = <SEP> alkyl <SEP> or <SEP> aralkyl
<tb> R "'<SEP> = <SEP> H or <SEP> alkyl)
<tb> this <SEP> global <SEP> reaction <SEP> is <SEP> breaking down <SEP> probably <SEP> into
<tb> 1) <SEP> 2 <SEP> XNBr <SEP> -I- <SEP> 2 <SEP> H20 <SEP> 2 <SEP> XNH <SEP> -I- <SEP> 2 <SEP> BrOH
<tb> 2) <SEP> BrOH <SEP> -I- <SEP> R "<SEP> - <SEP> CHOH <SEP> - <SEP> R" '<SEP> @ <SEP> R "<SEP> <B> -CO </B> <SEP> - <SEP> R "'<SEP> -I- <SEP> .BrH <SEP> -I- <SEP> H20
<tb> 3) <SEP> BrOH <SEP> -f- <SEP> BrH <SEP> <U>> </U> <SEP> Br2 <SEP> -I- <SEP> H20
<tb> <I> B)
<SEP> <SEP> reaction of <SEP> bromination </I>
<tb> R <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CO <SEP> - <SEP> R '<SEP> -f- <SEP> Br2 <SEP> @ <SEP> R <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CO <SEP> - <SEP> R '<SEP> -I- <SEP> BrH
<tb> Br
<tb> Ketosteroid <SEP> Ketosteroid <SEP> (x-brominated As can be seen, under these operating conditions, N-bromo-succinimide hydrolyzes with the release of two molecules of BrOH, one of which oxidizes alcohol with liberation of hydrobromic acid while the other reacts with the hydrobromic acid formed to give bromine. The bromine thus liberated reacts under conditions different from those achieved by adding bromine directly in the reaction medium.
The fact that the reaction begins with hydrolysis can be proved by preventing any reaction by introducing a little acetic anhydride into the reaction medium. This is why the reaction is carried out in the presence of water.
On the other hand, reaction 3), which gives rise to bromine, demonstrates the role of hydrobromic acid produced by reaction 2) which is oxidation proper. It therefore appears that bromination can only take place if it is preceded by oxidation. This is why the reaction is carried out in the presence of an oxidizable alcohol.
The bromination of the ketosteroid is preferably carried out between 50 and <B> 700 </B> C, and in particular around 60 C, these temperatures giving the best yields, but the reaction also takes place at lower or higher temperatures.
Unlike the usual bromurations by N-bromo-succinimide, where it is in the interest of violently illuminating the reaction medium, it is possible to work, in the present case, in the absence of light.
The operation is advantageously carried out in a solvent such as, preferably, tertiary butyl alcohol, but it is also possible to use other solvents, such as chloroform, methanol or acetic acid, dissolving the reaction mixture well. provided that they are not attacked by N-bromo-succinimide.
The relative proportions of the reagents that it is indicated to use have been specified above. Of course, when it is desired to obtain a dimming, 4 molecules of N-bromo-succinimide and 2 molecules of oxidizable alcohol are advantageously employed. The oxidizable alcohol can be any primary or secondary alcohol, such as isopropyl alcohol or benzyl alcohol which easily oxidizes to an aldehyde or ketone.
Instead of bringing in the oxidizable alcohol from an external source, we can use the molecule of the steroid itself when we start from the hydroxy-steroid, the latter ensuring the addition of this alcohol function in the form of a secondary alcohol, which is oxidized to a ketone prior to the bromination or at the same time as the latter. However, it is advantageous to carry out the supply of the oxidizable function at least partially from an external source.
Thus, when it is desired to obtain a monobrominated ketosteroid from the corresponding hydroxysteroid, it is advantageous to add a certain quantity of an external reactive alcohol to ensure the necessary excess corresponding to excess of N-bromoïmide. When you want to get a dibrominated ketosteroid from a hydroxy steroid,
this can be treated with 4 molecules of N-bromosuccinimide in the presence of a single molecule of another alcohol.
From an industrial point of view, the method according to the invention can be implemented very simply. It suffices to mix the reaction products, in the presence of a solvent and a little water, then bring to a temperature of approximately <B> 600 </B> C and precipitate in water. ; the brominated product is filtered, dried and purified by recrystallization.
In addition, the new process excels in better selectivity and generally gives higher yields than those indicated in the literature in the case of bromine. Thus, the process according to the invention, although it makes it possible to fix bromine to any ketone function of a steroid, pre-existing or formed during the reaction, normally ensures the selective fixing of bromine in u groups Pre-existing 3- keto or 3-hydroxy.
17a-hydr-oxy-21-acetoxy-pregnane-3,11,20-trione provides the 4-monobromine derivative, which constitutes the penultimate stage of the synthesis of cortisone acetate, in a yield from 70 to 75%. (aJD = -I-104o. Starting from pregnane-3,20-dione, 4-bromopregane-3,20-dione is obtained.
If it is desired to fix the bromine in a relative to a ketone function located elsewhere than in the A ring, preexisting or formed during the reaction, it is important to first block the oxygen functions of the A ring.
In the allo series, in opposition to all the processes known hitherto, the 2,4-dibromo derivative is obtained directly, which simplifies the transition from androgens to estrogens.
This is one of the essential industrial applications of the new process to open an improved route for the manufacture of synthetic estrone, starting from the 17-esters of androstanediol, whereas so far it has been possible only knew how to obtain the 2,2-dibromo derivative of androstanolone which then had to be transposed into a 2,4-dibromo derivative. By reacting N-bromo-succinimide with androstan-3a-ol-17-one, 2,4-dibromo-androstane-3 is obtained directly,
17-dione.
Some of the series of compounds which are obtained in a simpler manner and with better yields than by the prior methods will be summarized below.
Thus, the new process allows - the preparation of compounds of the 2,4-dibromo-androstan-3-one series by dibromuration of androstan-3-ones or by dibromuration with oxidation of androstan - 3-ols corresponding.
The 2,4-dibromo-androstan-3-one derivatives thus obtained are important intermediates during the transformation of androgenic steroids into estrogenic steroids; - Obtaining the corresponding compounds of the allo-pregnane series (compounds of the allo series) by dibromuration of allo-pregnane-3-ones or by dibromuration with oxidation of the corresponding hydroxyl compounds.
As for the androstane series, we end up directly with 2,4-dibromo compounds; - the preparation of 11-bromo-12-ketosteroids from 12-ketosteroids or corresponding hydroxyl compounds such as deoxycholic acid. 11-bromo-12-ketosteroids are valuable intermediates for the preparation of 11-keto or 11-hydroxy-steroids from 12-hydroxy-steroids,
which facilitates the operations and decreases the number of steps necessary for the transformation of bile acids into cortisone or similar compounds containing an oxygenated substituent in position 11. It goes without saying that, in this case, the oxygenated substituents of ring A must be blocked beforehand to prevent bromine from attaching at a to them.
The examples below show some possibilities of application of the process, the reactions being shown schematically in the appended drawing. The melting points were determined on a Maquenne block, the rotatory powers, if there are no other indications, in acetone at 1 0/0.
EMI0005.0006
<I> Example <SEP> 1 </I>
<tb> <I> Bromination <SEP> of <SEP> the <SEP> 17a-hydroxy-21-acetoxy- </I>
<tb> <I> pregnane-3,11,20-trione <SEP>: </I> <SEP> (fig. <SEP> 1)
<tb> In <SEP> a <SEP> tank <SEP> of <SEP> 20 <SEP> cm3, <SEP> on <SEP> heats <SEP> to
<tb> 600 <SEP> C <SEP> for <SEP> a <SEP> half hour <SEP> a <SEP> mix <SEP> of
<tb> 17a <SEP> - <SEP> hydioxy <SEP> - <SEP> 21 <SEP> acetoxy <SEP> - <SEP> pregna ne-3,11,20-trione. <SEP> 1 <SEP> g
<tb> N <SEP> - <SEP> bromo <SEP> - <SEP> succini mide <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 0.979 <SEP> g <SEP> (2.2 <SEP> mol.)
<tb> Benzyl alcohol <SEP> <SEP>. <SEP> 0.3 <SEP> cm- '<SEP> (l, 12 <SEP> mol.)
<tb> Butyl alcohol <SEP> <SEP>:
ter tiary <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 10 <SEP> cm3
<tb> Water <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 0.15 <SEP> cm3 After thirty minutes, there is no longer any reaction to the wet iodine-starch paper. Poured into 50 cms of water and ice, drained and washed with ether. This gives <B> 1.03 </B> g of crude 4-broma-17a- hydroxy-21-acetoxy-pregnane-3,11,20-trione, m.p. 254o C, i.e. a yield of 86%. .
After purification in aqueous acetone (1 vol. Of acetone to 1 vol. Of water), 0.875 g of pure product is obtained, melting at 2570 C .; yield: 73%, [a] D = -1104 °. On analysis, we find Br% = 16.8 (theory 16.5).
By dehydration, this product provides cortisone acetate.
EMI0005.0027
<I> Example <SEP> 2 </I>
<tb> <I> Bromination <SEP> of <SEP> the <SEP> pregnane-3,20-dione </I>
<tb> (fig. <SEP> 2)
<tb> On <SEP> heats <SEP> to <SEP> 500 <SEP> C, <SEP> with <SEP> mechanical <SEP> agitation, <SEP> a <SEP> mixture <SEP> of
<tb> Pregnane-3,20-dione, <SEP> F.
<tb> 120ô <SEP> C <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 2.8 <SEP> g
<tb> Butyl alcohol <SEP> <SEP> ter- <SEP>.
<tb> tiary <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 28 <SEP> cm3
<tb> Benzyl alcohol <SEP> <SEP>. <SEP>. <SEP> 1.05 <SEP> g <SEP> (1.1 <SEP> mol.)
<tb> Distilled <SEP> water <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 0.5 <SEP> cm3
<tb> N-bromo-succinimide <SEP>.
<SEP> 3.47 <SEP> g <SEP> (2.2 <SEP> mol.) After five minutes of heating, the solution is intensely colored red. We continue to heat. Shortly after the decolorization begins and is complete in fifty minutes.
Then allowed to cool to room temperature and poured into 140 cm3 of water containing 3 cm3 of bisulfite solution at <B> 350 </B> Bé. It is filtered off, washed with water and 60% methanol and dried at 60 ° C. The yield is 3.55 g (96%).
as crude product, Mp = 165 ° C. It is digested while hot in 3 volumes of acetone, ice, filtered off and washed with the minimum of ice-cold acetone.
After drying at 60o C, there is 1.92 g (approximately 55%) of a first jet of 4-bromo-pregnane-3,20-dione, F. 202 204-C, [a] D = -I - 116.6 2 (1 ID / o in chloroform).
EMI0005.0074
<I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> Cz1H3109Br
<tb> Calculated
<tb> C <SEP> 63.78 <SEP> fl / <B> 0 </B> <SEP> H <SEP> 7.90 <SEP>% <SEP> Br <SEP> 20.21 <SEP> %
<tb> Found
<tb> C <SEP> 63.6 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7.9 <SEP>; <SEP> Br <SEP> 20.3 <SEP>%
<tb> 64 <SEP>% <SEP> 7.8 <SEP> 0/0 By dehydration, this product provides progesterone.
EMI0006.0001
<I> Example <SEP> 3 </I>
<tb> <I> Bromoxidation <SEP> of <SEP> the <SEP> 3a, 17a-dihydroxy-21- </I>
<tb> <I> acetoxy-pregnane-11,20-dione <SEP>: </I> <SEP> (fig. <SEP> 3)
<tb> On <SEP> heats <SEP> to <SEP> 600 <SEP> C
<tb> 3a, 17 <SEP> - <SEP> dihydroxy <SEP> - <SEP> 21 <SEP> acetoxy <SEP> - <SEP> pregnane <SEP> 11,20-dione <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 50 <SEP> g
<tb> N-bromo-succinimide <SEP>. <SEP> 96.3 <SEP> g <SEP> (4.4 <SEP> mol.)
<tb> Isopropyl alcohol <SEP> <SEP>. <SEP> 9.5 <SEP> ce <SEP> (1 <SEP> mol.)
<tb> Water <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>.
<SEP> 8 <SEP> this
<tb> Tertiary butyl <SEP> <SEP> <SEP> 500 <SEP> ce After 20 minutes, there is no more reaction to the iodine-starch paper. It is precipitated in 2.5 1 of ice-cold water, filtered off, washed with water and dried.
62.7 g of crude product titrating 19.8 to 19.9% of bromine are obtained. (The theoretical content is 16,
5% and the higher Br content is due to the fact that next to the 4-bromine derivative a little 4,21-dibromine derivative was formed.) To transform all the product into a 4-bromine derivative, we remove bromine at 21 with sodium iodide as follows 5 g of this crude product dissolved in 75 <I> cc </I> of acetone are added to a solution of 5 g of sodium iodide in 5 cc of water.
After one hour of contact at 200 C, 5 cm-3 of pure formic acid are added, left for another hour at 20 () C, then precipitated in 750 cm 3 of water and ice to which 5 cc of so is added. commercial lution of sodium bisulphite. We drain, wash and dry.
Weight: 4.6 g; Br = 16.8% (Theoretical Br = 16.5 0/0). The rotatory power: [a] 2 = -I- 93.30.
After purification in aqueous acetone, a product identical to that of Example 1 is obtained, weighing 3.7 g, ie a yield of 75% relative to the starting product. 4-Bromo-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnane-3,11,20-trione shows a rotatory power MD = -f-104;
it contains 16.4% bromine. <I> Example 4 </I> Dibromidation <I> in 2,4 with oxidation of 3a, </I> 17a-dihydroxy-pregnane-11,20-dione (fig. 4)
EMI0006.0066
On <SEP> heat <SEP> to <SEP> 60o <SEP> C
<tb> 3a, 17a <SEP> - <SEP> dihydroxy <SEP> - <SEP> pre gnane-11,20 <SEP> - <SEP> dione <SEP>. <SEP> 1 <SEP> g
<tb> N-bromo-succinimide <SEP>. <SEP> 2.25 <SEP> g <SEP> (4.4 <SEP> mol.)
<tb> Benzyl alcohol <SEP> <SEP>. <SEP>. <SEP> 0.33 <SEP> cm3 <SEP> (1.1 <SEP> mol.)
<tb> Water <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>.
<SEP> 0.15 <SEP> cm3
<tb> Acetic acid <SEP> <SEP> crystallized sand <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 10 <SEP> ce After fifty minutes of heating, there is no more reaction to the iodine-starch paper. Precipitated in 50 cc of water in the presence of sodium bisulphite, filtered off and washed with water to neutral. 1.29 g (ie a yield of 89%) of 2,4-dibromo-17a-hydroxy-pregnane-3,11,20-trione are obtained. Mp 2310 C; Br. 31.1 0/0.
After washing with ether and recrystallization from acetone at 33% water, the pure product is obtained (weight 0.775 g).
F. 244 - 246, C, [a] D = -I- 62 2 (C = 1%, acetone).
EMI0006.0091
<I> Analysis </I>
<tb> Calculated
<tb> C <SEP> 50.0 <SEP>% <SEP> H <SEP> 5.6 <SEP>% <SEP> O <SEP> 12.7 <SEP>% <SEP> Br <SEP> 31 , 7 <SEP> 0/0
<tb> Found
<tb> C <SEP> 49.8 <SEP>% <SEP> H <SEP> 5.6 <SEP>% <SEP> <B> 0 </B> <SEP> 12.7 <SEP>% < SEP> Br <SEP> 31.2 <SEP> 0/0 This compound is new.
By treating this product with zinc powder and acetic acid, which replace the 2 bromine atoms with hydrogen atoms, we obtain 17a-hydroxy-pregnane-3,11,20-trione, F. = 2051 , C (after recrystallization from aqueous acetone).
EMI0006.0096
<I> Analysis </I>
<tb> Calculated
<tb> C <SEP> 72.80 <SEP>% <SEP> H <SEP> 8.73 <SEP> 9 / o <SEP> Br <SEP> 0 '%
<tb> Found
<tb> C <SEP> 72.8 <SEP>; <SEP> H <SEP> 8.8 <SEP>; <SEP> Br <SEP> absence
<tb> 72.7% - <SEP> <B> 8.60 / 0 </B>
EMI0007.0001
<I> Example <SEP> S </I>
<tb> <I> Dibronauration <SEP> in <SEP> 2.4 <SEP> with <SEP> oxidation <SEP> of <SEP> 17- </I>
<tb> <I> Androstane-3p, 17p-diol benzoate <SEP> </I>
<tb> (fig. <SEP> 5)
<tb> On <SEP> heats <SEP> to <SEP> 60 (l <SEP> C <SEP> in <SEP> a <SEP> tank <SEP> of
<tb> 100 <SEP> cm3
<tb> 17-benzoate <SEP> of androstane 3 (3,17 <SEP> p-diol <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Acetic <SEP> <SEP> acid. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 50 <SEP> cm3
<tb> Benzyl alcohol <SEP> <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 1.45 <SEP> g <SEP> (1, l <SEP> mol.)
<tb> Water <SEP>.
<SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 0.75 <SEP> cm3
<tb> N-bromo-succinimide <SEP>. <SEP>. <SEP> 9.9 <SEP> g <SEP> (4.4 <SEP> mol.) After 25 minutes, there is no more reaction to the wet iodine-starch paper. Poured into 250 cm3 of ice water. It is filtered off, washed with water then with methanol and dried. 6 g of product are obtained, ie a yield of 86%. 1st fusion = <B> 1920 </B> C; 2nd fusion = 207th C; [a] D = + 45. Purify by digestion in 12 cc of methanol under reflux.
5.55 g of white product are obtained, recrystallized, melting at 2040 C, and a second time at 215 ° C. Does not give a depression of the melting point with an authentic sample of 2,4-dibromo-androstanolone benzoate.
By dehydration with collidine and its ponification, Al-dehydro-testosterone, F. 170e C, <B> [('ID </B> = + 24e 2 (C = 1%, chloroform) is obtained.
EMI0007.0019
<I> Analysis </I>
<tb> Calculated <B>: </B> <SEP> C <SEP> 79.68 <SEP>% <SEP> H <SEP> 9.15 <SEP>%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 79.8 <SEP>% <SEP> H <SEP> 9.1 <SEP> 0/0
<tb> Spectrum <SEP> U.V. <SEP> (ethanol)
<tb> 7 = <SEP> 2450-2470 <SEP> e <SEP> max. <SEP> = <SEP> 14.750
<tb> Tmax. <SEP> = <SEP> 3000 <SEP> s <SEP> = <SEP> 206 This product is a raw material for synthetic estradiol.
Inhoffen (Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1943, <I> 76, </I> 239) prepared the same product by bromination at 2,2 and transposition into a 2,4-dimbrominated derivative, without provide performance indication.
EMI0007.0029
<I> Example <SEP> 6 </I>
<tb> <I> Dibromuration <SEP> in <SEP> 2.4 <SEP> with <SEP> oxidation <SEP> of <SEP> the </I>
<tb> <I> 35-hydroxy-androstan-17-one <SEP>: </I> <SEP> (fig. <SEP> 6)
<tb> On <SEP> heats up <SEP> to <SEP> 60th <SEP> C
<tb> 3 [i <SEP> - <SEP> hydroxy <SEP> - <SEP> androstan 17 <SEP> - <SEP> one <SEP> (isoandrosté rone) <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Acetic <SEP> <SEP> to <SEP> 1.5 <SEP> 0/0
<tb> of water <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 50 <SEP> cm3
<tb> Benzyl alcohol <SEP> <SEP>. <SEP>. <SEP> 1.9 <SEP> cm3 <SEP> (1.1 <SEP> mol.)
<tb> N-bromo-succinimide <SEP>. <SEP> 13.5 <SEP> g <SEP> (4.4 <SEP> mol.) After thirty minutes, there is no more reaction to the wet iodine-starch paper.
Precipitated with stirring in 500 cm3 of ice water containing 5 cm3 of sodium bisulfite. Stirred for one hour at 0 ° C., filtered off and washed until the washing waters are neutral and dry. Yield 8 g of raw product. The dibromo derivative is then washed 3 times with absolute methanol (10 cm3 each time) and 3 times with ether (10 corns also each time). Dried and obtained 5.3 g (ie a yield of 69%) of 2,4-dibromo-androstane-dione, m.p. 2530 C.
This product is of sufficient quality for dehydrating to A1,4-androstadiene-3,17-dione. Compared to the methods described in the literature, this saves time and steps for the synthesis of estrone. This example more particularly illustrates the specificity and the advantages of the process.
By digestion in acetone, the pure product is obtained for analysis. Weight 4.25 g; M.p. (block) = 282nd C; [a] D = -I- 39.5e 1.5 (C = 1%, chloroform).
EMI0007.0053
<I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> C19H20Br202
<tb> Calculated
<tb> C <SEP> 51 <SEP>% <SEP> H <SEP> 5.8 <SEP> '% <SEP> Br <SEP> 35.5 <SEP> 0/0
<tb> Found
<tb> C <SEP> 51.14 <SEP>% <SEP> H <SEP> 5.87 '% <SEP> Br <SEP> 35.82 <SEP> 0/0