CH324083A - Procédé de préparation de cétostéroïdes a-bromés - Google Patents
Procédé de préparation de cétostéroïdes a-bromésInfo
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
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Description
Procédé de préparation de cétostéroides (x-bromés La présente invention est relative à un pro cédé de préparation de cétostéroïdes a-bromés basé sur une nouvelle réaction de bromuration.
On rappellera ci-dessous quelques synthè ses dans lesquelles interviennent les dérivés bromés en a des cétostéroïdes pour bien mon trer leur importance et les difficultés auxquel les on se heurte dans leur préparation par les procédés antérieurs.
Parmi les cétostéroïdes employés en thé rapeutique, certains, et notamment la proges térone, la cortisone, la désoxy-corticostérone, la testostérone, etc., renferment dans le noyau A, en position 3, une fonction cétonique a,(3 non saturée. La création de cette fonction cons titue généralement la dernière étape de leur syn thèse, c'est-à-dire qu'elle intervient à un mo ment où le rendement des opérations est parti culièrement important.
Lorsque le produit intermédiaire, précé dant cette dernière étape, dérive, par exem ple, du cholestérol et porte déjà une double liaison en 5-6 et une fonction alcool secon daire en 3 (c'est le cas de la 3(3-hydroxy-45- pregnène-20-one, d'un 17-monoacyl-05-an- drostène-3p,17p-diol ou de la 3(3-hydroxy-21- acétoxy-A5-pregnène-20-one), on applique gé néralement l'élégante méthode d'Oppenauer (B.F. 827.623 du 26.5.1937) pour créer la fonction cétonique en 3, en même temps que la double liaison migre de 5-6 en 4-5.
Toute autre est la situation lorsque le pro duit intermédiaire précédent est saturé, c'est-à- dire lorsqu'il dérive des acides biliaires chez lesquels les cycles<I>A et B</I> sont en cis, ou en core des composés de la série allo, tels que ceux qui proviennent de l'hydrogénation des stérols, où les cycles<I>A</I> et<I>B</I> sont en trans. Dans ces cas, le procédé généralement utilisé consiste à passer par l'intermédiaire des dérivés mono- bromés en a du carbonyle.
La débromhydratation à l'aide d'une base tertiaire ou par l'intermédiaire d'une hydrazone fait naître ensuite la double liaison recherchée en 4-5 pour la série normale, alors qu'en série allo elle se place en 1-2.
D'autre part, pour passer des androgènes aux estrogènes, il est nécessaire d'aromatiser le noyau A, en éliminant simultanément le. méthyle en 10. Pour que cette aromatisation, qui se fait par craquage, réussisse, il faut créer au préalable un degré élevé d'insaturation dans le noyau A. On y parvient par l'intermédiaire de dérivés a,a'-dibromés d'un stéroïde 3-céto- nique, qui conduisent aux diénones.
Jusqu'à ces derniers temps, ces bromura- tions étaient opérées directement à l'aide de brome. On constate alors que les 3-cétostéroï- des de la série normale (cycles AIB cis) four nissent le dérivé 4-bromé en prédominance majeure, le produit étant toutefois souillé par du composé 2-bromé et des quantités varia bles de composé 2,4-dibromé.
Par contre, en série allo (cycles A/B trans) le brome fournit avec les 3-cétostéroï- des des dérivés 2-bromés et 2,2-dibromés. Ces derniers doivent ensuite être transposés, sous l'action de l'acide bromhydrique, en dérivés 2,4-dibromés. Ce fait a été mis à profit par Rosenkranz et coll. (J.
Am. Chem. Soc., 1950, 72, 4077) pour former la double liaison en 4-5 en série allo de la manière suivante : le dérivé 2,4-dibromé est traité par l'iodure de sodium qui substitue l'iode au brome en 2 ; la colli- dine élimine ensuite une molécule d'acide bromhydrique en même temps que l'atome d'iode est remplacé par un atome d'hydrogène, fournissant ainsi la cétone 4,5-éthylénique.
On l'applique également dans la synthèse industrielle de l'estrone selon Inhoffen, au dé part de la 17(3-hydroxy-androstane-3-one. On parvient ici au degré voulu d'insaturation par débromhydratation d'un ester de la 2,4-di- bromo-17p-hydroxy-androstane-3-one, com posé seulement accessible par voie indirecte jusqu'ici (transposition du dérivé 2,2-dibromé correspondant).
La bromuration en a des cétostéroïdes pré sente encore un autre grand intérêt dans la synthèse de certaines hormones corticosur rénales comme la cortisone, la corticostérone et la 17-hydroxy-corticostérone. C'est, en effet, un moyen très employé pour passer de l'acide désoxycholique, porteur d'un hydroxyle en 12,à un acide ou ester correspondant, portant en 11 la fonction cétonique caractéristique de la cortisone, et qui peut engendrer, par réduc tion,
l'hydroxyle caractéristique de la cortico- stérone et de la 17-hydroxy-corticostérone. Pour cela, après protection de l'hydroxyle en 3, on oxyde en groupement cétone le groupe ment alcool secondaire se trouvant en 12, brome en a(11) et saponifie l'halogène. Le composé formé se laisse facilement isomériser en dérivé 11-céto-12-hydroxy. En faisant dis paraître l'hydroxyle en 12, il ne subsiste plus que la fonction cétonique en 11, caractéristi que de la cortisone.
Les rendements<B>de</B> ces halogénations di rectes par le brome sont variables et quelque fois même faibles. Selon la nature du cétosté- roïde mis en aeuvre, d'autres positions peuvent réagir. On cherche généralement à pallier ces inconvénients en jouant sur la quantité de brome mise en oeuvre, ce qui, toutefois, n'amé liore pas toujours les rendements.
C'est ainsi que Mattox et Kendall (J. Biol. Chem., 1950, <I>185,</I> 598) obtiennent, lors de la bromuration de la 17a-hydroxy-21-acétoxy-pregnane-3,11,20- trione, un mélange de dérivés 4-bromé et 2- bromé, dans le rapport de 3 à 1.
Par opposition à ces procédés antérieurs, l'invention a pour objet un procédé de prépa ration de cétostéroïdes a-bromés beaucoup plus simple et sélectif que les procédés anté rieurs, d'un rendement meilleur et diminuant le nombre d'étapes nécessaires à la synthèse de nombreux composés actifs d'un grand inté rêt thérapeutique tels que les estrogènes, la cortisone, etc.
Le procédé conforme à la présente inven tion est caractérisé en ce qu'on fait réagir sur un cétostéroïde ou l'hydroxystéroïde corres pondant donnant naissance au cétostéroïde au cours de la réaction, un composé organique azoté N-bromé, en présence d'eau et d'un al cool oxydable.
Le procédé suivant la présente invention est en effet basé sur une nouvelle réaction de bromuration suivant laquelle on couple l'ha- logénation avec la déshydrogénation d'un al cool oxydable, ceci au moyen de réactifs par ailleurs connus pour leurs propriétés halogé- nantes et oxydantes, à savoir les composés or ganiques azotés N-bromés, comme, par exem ple, les N-bromo-imides, N-bromo-amides ou les N-bromo-hydantoïnes et, notamment le N- bromo-succinimide.
On utilise de préférence sensiblement deux molécules de N-bromo-succinimide et une mo lécule d'alcool oxydable par atome de brome à fixer, un léger excès de chacun des réactifs jusqu'à 15 % étant admissible.
EMI0003.0001
Un <SEP> mode <SEP> de <SEP> réalisation <SEP> de <SEP> la <SEP> réaction <SEP> est <SEP> illustré <SEP> par <SEP> le <SEP> schéma <SEP> suivant <SEP> dans <SEP> lequel <SEP> la <SEP> lettre
<tb> X <SEP> représente <SEP> le <SEP> radical <SEP> CH, <SEP> <B>-<I>Co</I></B> <SEP> CH2 <SEP> <B>-<I>CO</I></B> <SEP> <I>A)
<SEP> Réaction <SEP> d'oxydation</I>
<tb> 2 <SEP> XNBr <SEP> -I- <SEP> R#'- <SEP> CHOH <SEP> - <SEP> R"' <SEP> H20 <SEP> <B>#</B> <SEP> 2 <SEP> XNH <SEP> -f- <SEP> W'- <SEP> CO <SEP> - <SEP> R"' <SEP> -i- <SEP> Br2
<tb> Alcool <SEP> oxydable <SEP> (R" <SEP> = <SEP> alcoyle <SEP> ou <SEP> aralcoyle
<tb> R"' <SEP> = <SEP> Hou <SEP> alcoyle)
<tb> cette <SEP> réaction <SEP> globale <SEP> se <SEP> décomposant <SEP> vraisemblablement <SEP> en
<tb> 1) <SEP> 2 <SEP> XNBr <SEP> -I- <SEP> 2 <SEP> H20 <SEP> 2 <SEP> XNH <SEP> -I- <SEP> 2 <SEP> BrOH
<tb> 2) <SEP> BrOH <SEP> -I- <SEP> R" <SEP> - <SEP> CHOH <SEP> - <SEP> R"' <SEP> @ <SEP> R" <SEP> <B>-CO</B> <SEP> - <SEP> R"' <SEP> -I- <SEP> .BrH <SEP> -I- <SEP> H20
<tb> 3) <SEP> BrOH <SEP> -f- <SEP> BrH <SEP> <U>></U> <SEP> Br2 <SEP> -I- <SEP> H20
<tb> <I>B)
<SEP> Réaction <SEP> de <SEP> bromuration</I>
<tb> R <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CO <SEP> - <SEP> R' <SEP> -f- <SEP> Br2 <SEP> @ <SEP> R <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CO <SEP> - <SEP> R' <SEP> -I- <SEP> BrH
<tb> Br
<tb> Cétostéroïde <SEP> Cétostéroïde <SEP> (x-bromé Comme on le voit, dans ces conditions opé ratoires, le N-bromo-succinimide s'hydrolyse avec mise en liberté de deux molécules de BrOH, dont l'une oxyde l'alcool avec mise en liberté d'acide bromhydrique alors que l'autre réagit avec l'acide bromhydrique formé en donnant du brome. Le brome ainsi libéré ré agit dans des conditions différentes de celles qu'on réalise en ajoutant du brome directe ment au milieu réactionnel.
Le fait que la réaction commence par une hydrolyse peut être prouvé en empêchant toute réaction par l'introduction d'un peu d'an hydride acétique dans le milieu réactionnel. C'est pourquoi la réaction est effectuée en pré sence d'eau.
D'autre part, la réaction 3), qui donne naissance au brome, met en évidence le rôle de l'acide bromhydrique produit par la ré action 2) qui est l'oxydation proprement dite. Il apparaît donc que la bromuration ne peut se faire que si elle est précédée d'une oxyda tion. C'est pourquoi la réaction est effectuée en présence d'un alcool oxydable.
La bromuration du cétostéroïde s'effectue, de préférence, entre 50 et<B>700</B> C, et notamment aux environs de 60 C, ces températures don- nant les meilleurs rendements, mais la réaction s'effectue également à des températures plus basses ou plus élevées.
A l'encontre des bro- murations usuelles par le N-bromo-succini- mide, où l'on a intérêt à éclairer violemment le milieu réactionnel, on peut travailler, dans le cas présent, à l'abri de la lumière.
On opère avantageusement au sein d'un solvant tel que, de préférence, l'alcool butyli- que tertiaire, mais on peut également employer d'autres solvants, comme le chloroforme, le méthanol ou l'acide acétique, dissolvant bien le mélange réactionnel à condition qu'ils ne soient pas attaqués par le N-bromo-succini- mide.
On a précisé plus haut les proportions re latives des réactifs qu'il est indiqué d'utiliser. Bien entendu, lorsqu'on veut obtenir une di- bromuration, on emploie avantageusement 4 molécules de N-bromo-succinimide et 2 molé cules d'alcool oxydable. L'alcool oxydable peut être tout alcool primaire ou secondaire, tel que l'alcool isopropylique ou l'alcool ben- zylique s'oxydant facilement en aldéhyde ou cétone.
Au lieu de réaliser l'apport de l'alcool oxydable à partir d'une source externe, on peut mettre à contribution la molécule du sté- roïde lui-même lorsque l'on part de l'hydroxy- stéroïde, celui-ci assurant l'apport de cette fonction alcool sous forme d'un alcool secon daire, lequel se trouve oxydé en cétone préala blement à la bromuration ou en même temps que celle-ci. Il est toutefois avantageux d'ef fectuer l'apport de la fonction oxydable au moins partiellement à partir d'une source ex terne.
C'est ainsi que, lorsqu'on veut obtenir un cétostéroïde monobromé à partir de l'hydr- oxystéroïde correspondant, il est avantageux d'ajouter une certaine quantité d'un alcool for mant réactif externe pour assurer l'excès né cessaire correspondant à l'excès de N-bromoï- mide. Lorsqu'on veut obtenir un cétostéroïde dibromé à partir d'un hydroxy-stéroïde,
celui- ci peut être traité par 4 molécules de N-bromo- succinimide en présence d'une seule molécule d'un autre alcool.
Au point de vue industriel, le procédé se lon l'invention peut être mis en aeuvre de façon très simple. Il suffit en effet de mélanger des produits réactionnels, en présence d'un solvant et d'un peu d'eau, de porter ensuite à une température de<B>600</B> C environ et de préci piter dans l'eau ; le produit bromé est filtré, séché et purifié par recristallisation.
De plus, le nouveau procédé excelle par une meilleure sélectivité et donne généralement des rendements supérieurs à ceux que la lit térature indique dans le cas du brome. Ainsi, le procédé selon l'invention, bien qu'il permette de fixer du brome en a de toute fonction cé tone d'un stéroïde, préexistante ou formée en cours de réaction, assure normalement la fixa tion sélective du brome en u des groupes 3- céto ou 3-hydroxy préexistants.
La 17a-hydr- oxy-21-acétoxy-pregnane-3,11,20-trione four nit le dérivé 4-monobromé, qui constitue l'avant-dernier stade de la synthèse de l'acé tate de cortisone, avec un rendement de 70 à 75 %. (aJD = -I- 104o. Au départ de la pregnane-3,20-dione, on obtient la 4-bromo- pregnane-3,20-dione.
Si l'on désire fixer le brome en a par rap port à une fonction cétone se trouvant ailleurs que dans le noyau A, préexistante ou formée en cours de réaction, il importe de bloquer au préalable les fonctions oxygénées du noyau A.
En série allo, en opposition avec tous les procédés connus jusqu'ici, on obtient directe ment le dérivé 2,4-dibromé, ce qui simplifie le passage des androgènes aux estrogènes.
C'est là l'une des applications industrielles essentielles du nouveau procédé que d'ouvrir une voie améliorée pour la fabrication de l'estrone de synthèse ,au départ des esters en 17 de l'androstane-diol, alors que jusqu'ici on ne savait obtenir que le dérivé 2,2-dibromé de l'androstanolone qu'il fallait ensuite transposer en dérivé 2,4-dibromé. En faisant réagir le N- bromo-succinimide sur l'androstan-3a-ol-17- one, on obtient directement la 2,4-dibromo- androstane-3,
17-dione.
On résumera d'a.lleurs ci-dessous quelques- unes des séries de composés qui sont obtenus de manière plus simple et avec de meilleurs rendements que par les procédés antérieurs.
C'est ainsi que le nouveau procédé per met - la préparation des composés de la série de la 2,4-dibromo-androstan-3-one par dibro- muration des androstan-3-ones ou par di- bromuration avec oxydation des androstan- 3-ols correspondants.
Les dérivés de la 2,4-dibromo-androstan-3-one ainsi obtenus sont des intermédiaires importants au cours de la transformation des stéroïdes andro gènes en stéroïdes estrogènes ; - l'obtention des composés correspondants de la série de l'allo-pregnane (composés de la série allo) par dibromuration des allo- pregnane-3-ones ou par dibromuration avec oxydation des composés hydroxylés correspondants.
Comme pour la série de l'androstane on aboutit directement aux composés 2,4-dibromo ; - la préparation des 11-bromo-12-cétosté- roïdes au départ des 12-cétostéroïdes ou des composés hydroxylés correspondants comme l'acide désoxycholique. Les 11- bromo-12-cétostéroïdes sont des composés intermédiaires de valeur pour la prépara tion des 11-céto- ou 11-hydroxy-stéroïdes à partir des 12-hydroxy-stéroïdes,
ce qui facilite les opérations et diminue le nombre d'étapes nécessaires à la transformation des acides biliaires en cortisone ou compo sés similaires renfermant un substituant oxygéné en position 11. Il va de soi que, dans ce cas, les substituants oxygénés du noyau A doivent être bloqués au préalable pour empêcher le brome de se fixer en a par rapport à eux.
Les exemples ci-après montrent quelques possibilités d'application du procédé, les ré actions étant schématisées sur le dessin an nexé. Les points de fusion ont été déterminés sur bloc Maquenne, les pouvoirs rotatoires, s'il n'y a pas d'autres indications, dans l'acé tone à 1 0/0.
EMI0005.0006
<I>Exemple <SEP> 1</I>
<tb> <I>Bromuration <SEP> de <SEP> la <SEP> 17a-hydroxy-21-acétoxy-</I>
<tb> <I>pregnane-3,11,20-trione <SEP> :</I> <SEP> (fig. <SEP> 1)
<tb> Dans <SEP> un <SEP> ballon <SEP> de <SEP> 20 <SEP> cm3, <SEP> on <SEP> chauffe <SEP> à
<tb> 600 <SEP> C <SEP> pendant <SEP> une <SEP> demi-heure <SEP> un <SEP> mélange <SEP> de
<tb> 17a <SEP> - <SEP> hydioxy <SEP> - <SEP> 21 <SEP> acétoxy <SEP> - <SEP> pregna ne-3,11,20-trione. <SEP> 1 <SEP> g
<tb> N <SEP> - <SEP> bromo <SEP> - <SEP> succini mide <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,979 <SEP> g <SEP> (2,2 <SEP> mol.)
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> . <SEP> 0,3 <SEP> cm-' <SEP> (l,12 <SEP> mol.)
<tb> Alcool <SEP> butylique <SEP> :
ter tiaire <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 10 <SEP> cm3
<tb> Eau <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,15 <SEP> cm3 Après trente minutes, il n'y a plus de ré action au papier iodoamidonné humide. On verse dans 50 cms d'eau et glace, essore et lave à l'éther. On obtient<B>1,03</B> g de 4-broma-17a- hydroxy-21-acétoxy-pregnane-3,11,20-trione brute, F. 254o C, soit un rendement de 86 0/0.
Après purification dans l'acétone aqueuse (1 vol. d'acétone pour 1 vol. d'eau), on obtient 0,875 g de produit pur fondant à 2570 C ; rendement : 73 0/0, [a]D = -i- 104o. A l'analyse, on trouve Br % = 16,8 (théorie l6,5).
Par débromhydratation, ce produit fournit l'acétate de cortisone.
EMI0005.0027
<I>Exemple <SEP> 2</I>
<tb> <I>Bromuration <SEP> de <SEP> la <SEP> pregnane-3,20-dione</I>
<tb> (fig. <SEP> 2)
<tb> On <SEP> chauffe <SEP> à <SEP> 500 <SEP> C, <SEP> avec <SEP> agitation <SEP> méca nique, <SEP> un <SEP> mélange <SEP> de
<tb> Pregnane-3,20-dione, <SEP> F.
<tb> 120ô <SEP> C <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 2,8 <SEP> g
<tb> Alcool <SEP> butylique <SEP> ter- <SEP> .
<tb> tiaire <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 28 <SEP> cm3
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> . <SEP> . <SEP> 1,05 <SEP> g <SEP> (1,1 <SEP> mol.)
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,5 <SEP> cm3
<tb> N-bromo-succinimide <SEP> .
<SEP> 3,47 <SEP> g <SEP> (2,2 <SEP> mol.) Après cinq minutes de chauffage, la solu tion est intensément colorée en rouge. On con tinue à chauffer. Peu de temps après la déco- lorai:ion s'amorce et elle est totale en cinquante minutes.
On laisse alors refroidir à la tempé rature ambiante et verse dans 140 cm3 d'eau renfermant 3 cm3 de solution de bisulfite à <B>350</B> Bé. On essore, lave à l'eau, au méthanol à 60 % et sèche à 60o C. Le rendement est de 3,55 g (96,%)
en produit brut, F = 165o C. On fait digérer à chaud dans 3 volumes d'acé tone, glace, essore et lave avec le minimum d'acétone glacée.
Après séchage à 60o C, on a 1,92 g (soit 55 % environ) d'un premier jet de 4-bromo-pregnane-3,20-dione, F. 202 204- C, [a]D = -I- 116,6 2 (1 ID/o dans le chloroforme).
EMI0005.0074
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> Cz1H3109Br
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 63,78 <SEP> fl/<B>0</B> <SEP> H <SEP> 7,90 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 20,21 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 63,6 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7,9 <SEP> ; <SEP> Br <SEP> 20,3 <SEP> %
<tb> 64 <SEP> % <SEP> 7,8 <SEP> 0/0 Par débromhydratation, ce produit fournit la progestérone.
EMI0006.0001
<I>Exemple <SEP> 3</I>
<tb> <I>Bromoxydation <SEP> de <SEP> la <SEP> 3a,17a-dihydroxy-21-</I>
<tb> <I>acétoxy-pregnane-11,20-dione <SEP> :</I> <SEP> (fig. <SEP> 3)
<tb> On <SEP> chauffe <SEP> à <SEP> 600 <SEP> C
<tb> 3a,17 <SEP> - <SEP> dihydroxy <SEP> - <SEP> 21 <SEP> acétoxy <SEP> - <SEP> pregnane <SEP> 11,20-dione <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 50 <SEP> g
<tb> N-bromo-succinimide <SEP> . <SEP> 96,3 <SEP> g <SEP> (4,4 <SEP> mol.)
<tb> Alcool <SEP> isopropylique <SEP> . <SEP> 9,5 <SEP> ce <SEP> (1 <SEP> mol.)
<tb> Eau <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<SEP> 8 <SEP> ce
<tb> Alcool <SEP> butylique <SEP> tertiaire <SEP> 500 <SEP> ce Après 20 minutes, il n'y a plus de réaction au papier iodoamidonné. On précipite dans 2,5 1 d'eau glacée, essore, lave à l'eau et sèche.
On obtient 62,7 g de produit brut titrant 19,8 à 19,9 % de brome. (La teneur théorique est de 16,
5 % et le titre plus élevé en Br provient du fait qu'à côté du dérivé 4-bromé il s'est formé un peu de dérivé 4,21-dibromé.) Pour transformer tout le produit en dérivé 4-bromé, on enlève le brome en 21 par l'iodure de so dium comme suit 5 g de ce produit brut dissous dans 75<I>ce</I> d'acétone sont additionnés d'une solution de 5 g d'iodure de sodium dans 5 ce d'eau.
Après une heure de contact à 200 C, on ajoute 5 cm-3 d'acide formique pur, abandonne encore une heure à 20() C, puis on précipite dans 750 cm' d'eau et de glace additionnée de 5 ce de so lution commerciale de bisulfite de soude. On essore, lave et sèche.
Poids : 4,6 g ; Br = 16,8 % (Br théorique = 16,5 0/0). Le pouvoir rotatoire : [a]2 = -I- 93,30.
Après purification dans l'acétone aqueuse, on obtient un produit identique à celui de l'exemple 1, pesant 3,7 g, soit un rendement de 75 % par rapport au produit de départ. La 4- bromo-17a-hydroxy-21-acétoxy-pregnane-3,11, 20-trione montre un pouvoir rotatoire MD = -f- 104 ;
elle renferme 16,4 % de brome. <I>Exemple 4</I> Dibromuration <I>en 2,4 avec oxydation de la 3a,</I> 17a-dihydroxy-pregnane-11,20-dione (fig. 4)
EMI0006.0066
On <SEP> chauffe <SEP> à <SEP> 60o <SEP> C
<tb> 3a,17a <SEP> - <SEP> dihydroxy <SEP> - <SEP> pre gnane-11,20 <SEP> - <SEP> dione <SEP> . <SEP> 1 <SEP> g
<tb> N-bromo-succinimide <SEP> . <SEP> 2,25 <SEP> g <SEP> (4,4 <SEP> mol.)
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,33 <SEP> cm3 <SEP> (1,1 <SEP> mol.)
<tb> Eau <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<SEP> 0,15 <SEP> cm3
<tb> Acide <SEP> acétique <SEP> cristalli sable <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 10 <SEP> ce Après cinquante minutes de chauffage, il n'y a plus de réaction au papier iodoamidonné. On précipite dans 50 ce d'eau en présence de bisulfite de soude, essore et lave à l'eau à neu tralité. On obtient 1,29 g (soit un rendement de 89 0/0) de 2,4-dibromo-17a-hydroxy-pre- gnane-3,11,20-trione. F. 2310 C ; Br. 31,1 0/0.
Après lavage à l'éther et recristallisation dans l'acétone à 33 % d'eau, on obtient le pro- duit pur (poids 0,775 g).
F. 244 - 246,, C, [a]D = -I- 62 2 (C = 1 '%, acétone).
EMI0006.0091
<I>Analyse</I>
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 50,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,6 <SEP> % <SEP> O <SEP> 12,7 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 31,7 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 49,8 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,6 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 12,7 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 31,2 <SEP> 0/0 Ce composé est nouveau.
En traitant ce produit par la poudre de zinc et l'acide acétique, qui remplacent les 2 atomes de brome par des atomes d'hydrogène, on obtient la 17a-hydroxy-pregnane-3,11,20- trione, F. = 2051, C (après recristallisation dans l'acétone aqueuse).
EMI0006.0096
<I>Analyse</I>
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 72,80 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,73 <SEP> 9/o <SEP> Br <SEP> 0'%
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 72,8 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8,8 <SEP> ; <SEP> Br <SEP> absence
<tb> 72,7%- <SEP> <B>8,60/0</B>
EMI0007.0001
<I>Exemple <SEP> S</I>
<tb> <I>Dibronauration <SEP> en <SEP> 2,4 <SEP> avec <SEP> oxydation <SEP> du <SEP> 17-</I>
<tb> <I>benzoate <SEP> d'androstane-3p,17p-diol</I>
<tb> (fig. <SEP> 5)
<tb> On <SEP> chauffe <SEP> à <SEP> 60(l <SEP> C <SEP> dans <SEP> un <SEP> ballon <SEP> de
<tb> 100 <SEP> cm3
<tb> 17-benzoate <SEP> d'androstane 3(3,17 <SEP> p-diol <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Acide <SEP> acétique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 50 <SEP> cm3
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 1,45 <SEP> g <SEP> (1,l <SEP> mol.)
<tb> Eau <SEP> .
<SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,75 <SEP> cm3
<tb> N-bromo-succinimide <SEP> . <SEP> . <SEP> 9,9 <SEP> g <SEP> (4,4 <SEP> mol.) Après 25 minutes, il n'y a plus de réaction au papier iodoamidonné humide. On verse dans 250 cm3 d'eau glacée. On essore, lave à l'eau puis au méthanol et sèche. On obtient 6 g de produit, soit un rendement de 86 0/0. lre fu sion =<B>1920</B> C ; 2e fusion = 207e C ; [a]D = + 45 . On purifie par digestion dans 12 ce de méthanol au reflux.
On obtient 5,55 g de produit blanc, recristallisé, fondant à 2040 C, et une deuxième fois à 215e C. Ne donne pas de dépression du point de fusion avec un échantillon authentique de benzoate de 2,4- dibromo-androstanolone.
Par débromhydratation à la collidine et sa ponification, on obtient la Al-déhydro-testo- stérone, F. 170e C,<B>[('ID</B> = + 24e 2 (C = 1 %, chloroforme).
EMI0007.0019
<I>Analyse</I>
<tb> Calculé<B>:</B> <SEP> C <SEP> 79,68 <SEP> % <SEP> H <SEP> 9,15 <SEP> %
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 79,8 <SEP> % <SEP> H <SEP> 9,1 <SEP> 0/0
<tb> Spectre <SEP> U.V. <SEP> (éthanol)
<tb> 7= <SEP> 2450-2470 <SEP> e <SEP> max. <SEP> = <SEP> 14.750
<tb> Tmax. <SEP> = <SEP> 3000 <SEP> s <SEP> = <SEP> 206 Ce produit est une matière première pour l'estradiol de synthèse.
Inhoffen (Ber. dtsch. chem. Ges., 1943,<I>76,</I> 239) a préparé le même produit par bromura- tion en 2,2 et transposition en dérivé 2,4-di- bromé, sans fournir d'indication de rendement.
EMI0007.0029
<I>Exemple <SEP> 6</I>
<tb> <I>Dibromuration <SEP> en <SEP> 2,4 <SEP> avec <SEP> oxydation <SEP> de <SEP> la</I>
<tb> <I>35-hydroxy-androstan-17-one <SEP> :</I> <SEP> (fig. <SEP> 6)
<tb> On <SEP> chauffe <SEP> à <SEP> 60e <SEP> C
<tb> 3[i <SEP> - <SEP> hydroxy <SEP> - <SEP> androstan 17 <SEP> - <SEP> one <SEP> (isoandrosté rone) <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Acide <SEP> acétique <SEP> à <SEP> 1,5 <SEP> 0/0
<tb> d'eau <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 50 <SEP> cm3
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> . <SEP> . <SEP> 1,9 <SEP> cm3 <SEP> (1,1 <SEP> mol.)
<tb> N-bromo-succinimide <SEP> . <SEP> 13,5 <SEP> g <SEP> (4,4 <SEP> mol.) Après trente minutes, il n'y a plus de ré action au papier iodoamidonné humide.
On précipite en agitant dans 500 cm3 d'eau glacée contenant 5 cm3 de bisulfite de soude. On agite une heure à 0e C, essore, lave jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres et sèche. Ren dement 8 g de produit brut. Le dérivé dibromé est alors lavé 3 fois au méthanol absolu (10 cm3 à chaque fois) et 3 fois à l'éther (10 cors éga lement chaque fois). On sèche et obtient 5,3 g (soit un -rendement de 69 0/0) de 2,4-dibromo- androstane-dione, F. 2530 C.
Ce produit est de qualité suffisante pour la débromhydrata- tion en A1,4-androstadiène-3,17-dione. Par rap port aux méthodes décrites dans la littérature on réalise ainsi un gain de temps et d'étapes pour la synthèse de l'estrone. Cet exemple il lustre plus particulièrement la spécificité et les avantages du procédé.
Par digestion dans l'acétone, on obtient le produit pur pour l'analyse. Poids 4,25 g ; P.F. (bloc) = 282e C ; [a]D = -I- 39,5e 1,5 (C = 1 %, chloroforme).
EMI0007.0053
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C19H20Br202
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 51 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,8 <SEP> '% <SEP> Br <SEP> 35,5 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 51,14 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,87'% <SEP> Br <SEP> 35,82 <SEP> 0/0
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de cétostéroïdes a-bromés, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur un cétostéroïde ou l'hydroxystéroïde cor respondant donnant naissance au cétostéroïde au cours de la réaction, un composé organique azoté N-bromé, en présence d'eau et d'un al cool oxydable. SOUS-REVENDICATIONS 1.Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise sensiblement deux molécules de N-bromo-succinimide en tant que composé organique azoté N-bromé et une molécule d'alcool oxydable par atome de brome à fixer. 2. Procédé suivant la -revendication, carac térisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un solvant organique dissolvant le cétostéroïde de départ et le N-bromo-succini- mide utilisé comme composé organique azoté, N-bromé et non attaqué par ce dernier. 3.Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 2, caractérisé en ce que le solvant organique est l'alcool butylique ter tiaire. 4. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 2, caractérisé en ce que le solvant organique est le méthanol. 5. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 2, caractérisé en ce que le solvant organique est l'acide acétique. 6. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'alcool oxydable est l'alcool isopropylique. 7. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'alcool oxydable est l'alcool benzylique. 8.Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que l'alcool oxydable est partiel lement l'hydroxy-stéroïde de départ, dont la fonction alcool s'oxyde en cétone au cours de la réaction. 9. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que le stéroïde de départ est une 17c(- hydroxy - 21- acyloxy -pregnane - 3,11,20 - trione. 10. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que le stéroïde de départ est la pregnane-3,20-dione. 11.Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que le stéroïde de départ est une 3a,17cx-dihydroxy-21-aéyloxy-pregnane-11,20- dione. 12. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que le stéroïde de départ est la 3(x,17 -dihydroxy-pregnane-1 1,20-dione. 13. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que le stéroïde de départ est un ester 17 de l'androstane-3(3,17(3-diol. 14. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que le stéroïde de départ est la 3 (3-hydroxy-androstan-17-one.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR324083X | 1953-05-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH324083A true CH324083A (fr) | 1957-08-31 |
Family
ID=8890384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH324083D CH324083A (fr) | 1953-05-20 | 1954-05-11 | Procédé de préparation de cétostéroïdes a-bromés |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH324083A (fr) |
-
1954
- 1954-05-11 CH CH324083D patent/CH324083A/fr unknown
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