Procédé de préparation de cétostéroïdes non saturés Il a été trouvé que l'action du couple carbonate de lithium-bromure de lithium, le premier étant géné ralement employé en excès et le deuxième servant à accélérer la réaction, permet, dans des conditions de température et de durée bien définies et délimitées, de créer, à partir d'un dérivé polybromé de la série stéroïde, un composé à une ou plusieurs doubles liaisons tout en maintenant au moins un atome de brome présent dans la molécule.
L'opération s'effec tue avec enlèvement d'une seule molécule d'acide bromhydrique lorsqu'il s'agit d'un dérivé dibromé, ou d'une ou plusieurs molécules d'acide bromhydri que lorsqu'il s'agit d'un composé polybromé avec création, selon le cas, d'une ou plusieurs doubles liai sons. On évite la formation d'un diène 4,6 et on a constaté que, lorsque le dérivé stéroïde qu'on veut déhydrohalogéner porte un brome en 17, on évite la migration de la double liaison 16,17 formée vers la position 14,15.
Le procédé selon l'invention se rapporte à la préparation de cétostéroïdes non saturés, contenant au moins un atome de brome dans la molécule, par déhydrohalogénation partielle de dérivés polybromés saturés correspondants et est caractérisé par le fait qu'on traite le stéroïde polybromé, en présence d'un couple halogénure de lithium-carbonate de lithium au sein d'un amide N,N-disubstitué d'un acide ali phatique inférieur,
à une température comprise entre 70o et 1000 C, le temps de réaction étant compris entre 20 minutes et une heure et en ce qu'on isole le dérivé non saturé bromé.
Bien entendu, les stéroïdes polybromés que l'on soumet au procédé selon l'invention peuvent porter, en dehors des atomes de brome, divers autres substi tuants des noyaux A, B, C, D ou de la chaîne laté- rale, notamment des groupes carbonyle ou hydroxyle ou des dérivés de ces fonctions facilement reconver- sibles en cétones ou alcools comme des acétals, ènes, amines,
éthers d'énols pour le carbonyle et des esters ou éthers-oxydes facilement clivables pour l'hy- droxyle. Le procédé s'applique aussi bien en série normale (noyaux A et B cis), qu'en série allo (noyaux A et B trans) et les stéroïdes peuvent appartenir à la série des génines comme l'hecogénine, à la série des stérols ou de leurs produits de dégradation comme les androstanes,
allopregnanes ou encore à celle des acides biliaires, des pregnanes ou des étio- cholanes, tout en comportant les substitutions sus mentionnées.
Le nouveau procédé fournit notamment comme le montrent les exemples, une voie très pratique pour passer avec d'excellents rendements d'un 3,20-dicéto- pregnane ou d'un 3-hydroxy-20-céto-pregnane poly- bromé de formule
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dans laquelle les deux R représentent de l'hydrogène, ou l'un des deux représente un groupe hydroxy ou oxo ou encore.
un dérivé simple de ces deux derniers groupements d'où ceux-ci peuvent être régénérés facilement, R' est un groupe oxo ou hydroxy ou un dérivé facilement clivable de ces fonctions et chaque X, X', X" et X"' représentent de l'hydrogène ou du brome, à la 21-bromo-Als-pregnène-3,
20-dione ou au 21-bromo-3-hydroxy-20-céto-Als-pregnène corres- pondants. L'acétoxylation en 21 suivie de l'hydrogé nation de la double liaison permet l'accès aisé et économique aux 21-acétoxy-pregnanes correspon- dants d'où l'on passe très facilement, selon les pro cédés connus (formation du 3-cétostéroïde 4-halogéné correspondant, et déhydrohalogénation)
aux 21- acétoxy-A4-pregnène-diones correspondantes. On ac cède ainsi grâce aux excellents rendements réalisés lors de la première débromhydratation en 16,17 d'une façon très économique à l'acétate de désoxycorticos- térone ou à l'acétate de 11-déhydro-corticostérone d'où l'on passe, par saponification, aux hormones libres correspondantes.
On peut également tirer pro fit de la double liaison 16,17 ainsi créée pour intro duire selon Plattner (Helv. Chim. Acta, 1948, 31, 2210) et Julian (J.
Am. Chem. Soc., 1949,<I>71,</I> 3575) par l'intermédiaire de l'époxyde, l'hydroxyle en 17a, voie qui a été peu utilisée jusqu'ici par suite des mau vais rendements de la débromhydratation sélective, effectuée généralement par l'acétate de potassium ou des bases tertiaires aromatiques ou hétérocycliques et passer ainsi à des composés de la série de la cor tisone, ou si l'on remplace au préalable le brome en 21 par un hydrogène,
passer à la 17a-hydroxy-pro- gestérone. Le procédé permet également d'accéder au départ d'un dérivé stéroïde 2,4-dibromé au Al-4-bromo-sté- roïde correspondant. Le remplacement de l'halogène par un hydrogène fournit le Al-stéroïde correspon dant, dont certains ne sont pas encore décrits ou n'ont pas subi d'examen physiologique par suite des difficultés de préparation rencontrées jusqu'ici.
Comme on sait, ces Al-stéroïdes sont une matière première intéressante pour l'obtention des 1-hydroxy- stéroïdes. Enfin, si l'on part d'un pregnane 2,4,17,21-tétra- bromé, on peut passer à volonté au 4,21=dibromo- A1,16-pregnadiène correspondant ou encore préparer la 21-bromo-Al,4:
16_pregnatriène-3,20-dione qui con duit à la àl,4,16_pregnatriène-3,20-dione. En utilisant le procédé selon l'invention on peut par exemple au départ de la 2,4-dibromo-17p- acétoxy-étiocholane-3-one passer à la 4-bromo-17p- acétoxy-Al-étiocholène-3-one et transformer ce dé rivé en 17p-acétoxy-Al-étiocholène-3-one. Par une voie analogue, au départ de la 2,4-di bromo-17a-hydroxy-21-acétoxy-pregnane-3,11,
20- trione on aboutit à la 17a-hydroxy-21-acétoxy-Al- pregnène-3,11,20-trione utilisable selon le brevet américain No 2737518 pour l'obtention de la 1- hydroxy-cortisone.
Enfin, la A1,4,16-pregnatriène-3,20-dione obtenue par le procédé selon l'invention au départ de la 2,4,- 17,21-tétrabromopregnane-3,20-dione fournit par cracking, saturation de la double liaison 16,17 et réduction selon Birch la 19-norprogestérone.
Ces déhydrohalogénations sélectives partielles s'exercent de préférence en position 16,17 et 1,2 ouvrant ainsi, comme il a été indiqué plus haut, un accès, soit à des produits nouveaux, soit à des termes intermédiaires déjà connus mais peu accessibles jus qu'ici.
Or, d'après les résultats exposés dans le bre vet principal on aurait pu conclure qu'un excès de réactif débromhydraterait totalement le stéroïde polyhalogéné. D'autre part, comme le montreront certains exemples, l'emploi d'un halogénure de lithium seul ne conduit point au résultat précité, mais aboutit à la formation de diènes conjugués A14,13,-AIG,
17 de même que dans le cas des cétosté- roïdes 2,4-dibromés il fournissait du diène A4.5,A6.7.
Pour la mise en pratique du procédé, on traite le stéroïde polybromé, de préférence, par le couple bromure de lithium-carbonate de lithium en présence de diméthylformamide, pendant une durée comprise entre 20 minutes et une heure et à une température comprise entre 70() et 100,1 C.
Le carbonate de lithium, généralement employé en excès, n'étant pas soluble dans le milieu réactionnel, doit de préférence être maintenu constamment en suspension par une bonne agitation pour neutraliser toute trace d'hy dracide libre dans le milieu. Après précipitation, de préférence par l'eau acidulée qui détruit l'excès de carbonate de lithium, on obtient le stéroïde partiel lement déhydrohalogéné qui est généralement pur après une seule recristallisation. Les rendements avoisinent souvent 90 % de la théorie.
La température et la durée de réaction optima peuvent être déterminées au préalable par un essai fait en petit, en suivant le spectre d'absorption U.V. ou le titre en brome du produit précipité.
Les proportions du couple halogénure de lithium- carbonate de lithium peuvent varier entre d'assez larges limites, l'excès de ce dernier étant unique ment limité par des raisons d'économies ou d'agita tion. Quant à la quantité d'halogénure de lithium nécessaire pour assurer une vitesse réactionnelle satisfaisante, elle est généralement comprise entre 0,1 et 1 molécule par molécule de stéroïde poly- bromé.
La préparation des dérivés polybromés servant de produit de départ et figurant dans les exemples n'est indiquée que lorsque le produit n'est pas décrit dans la littérature et figure, lorsqu'il y a lieu, au début des exemples. A la fin, des exemples d7utilisa- tion des composés partiellement débromhydratés figurent également pour montrer la valeur du pro cédé dans l'obtention de certains dérivés hormonaux.
Les points de fusion sont des points de fusion instantanée déterminés sur bloc de Maquenne.
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On dissout 0,9 g de bromure de lithium anhydre dans 25 cm3 de diméthylformamide et ajoute 2 g de carbonate de lithium sec.
A la suspension agitée et chauffée à 950 C on ajoute sous courant d'azote 5 g de 17,21-dibromo-3a-acétoxy-pregnane-20-one, F. 145p C, [a]D = + 220 (c = 1 %, éthanol) dont la préparation se fait selon les conditions décrites pour l'isomère (3 par Marker et coll. (J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 213).
On maintient à la même température pendant 30 minutes et verse dans l'eau renfermant un peu d'acide acétique pour solubiliser le carbonate de lithium, essore le produit précipité, lave à l'eau et sèche. Après cristallisation dans l'acétone, on obtient 3,8 g de 21-bromo-3a-acétoxy-Al5-pregnène-20-one pure, soit un rendement de 90 %. F. 158-160p C, [a]D = + 600 (c = 1 %, éthanol).
<I>Analyse :</I> C,,3H3303Br = 437,3 Calculé : C 63,15 % H 7,6 % O 10,98 % Br 18,27 % Trouvé : C 63,3 % H 7,6 % O 11,3 % Br 18,0 % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
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<I>a) Par le couple bromure de lithium-carbonate de</I> <I>lithium</I> On opère dans les conditions de l'exemple 1, en utilisant pour 20 g de 17,21-dibromo-pregnane-3,20- dione, F.<B>162-</B> C, [a]D = +<B>60</B> (c =1 %, éthanol)
dont la préparation a été décrite dans le brevet suisse Np 326796
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Diméthylformamide <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> Bromure <SEP> de <SEP> lithium <SEP> 4 <SEP> g
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> lithium <SEP> anhydre <SEP> 6 <SEP> g et obtient 16,3 g (soit un rendement de 98 %) de 21-bromo-Alc-pregnène-3,20-dion:
e. Après recristalli- sation dans l'acétone, on obtient 15,4 g de produit pur, F.<B>1880</B> C, [a]D = + 54p (c =1 %, éthanol). Le produit est identique au composé décrit dans le bre- vet suisse Np 336796 et renferme 20 % de brome (théorie : 20,3).
<I>b) Par le bromure de lithium seul</I> On opère selon a) mais en absence de carbonate de lithium. On obtient un produit brut, avec un ren dement de 84 % fondant en dessous de<B>1000</B> C. [a]D = +<B>2720</B> (c = 1 %, éthanol). Il s'agit d'un pro duit qui, comme le montre le spectre U.V., a été transposé en majeure partie en diène 015,1s_20-one = y max. 309 m[, avec<B>El'/ </B> '/m = 186.
Par recristallisation dans l'acétone, on obtient la 21-bromo-OlE-pregnène-3,20-dione pure, identique à celle obtenue selon a) avec un rendement de 7 % seulement.
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On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant
EMI0004.0002
3a-hydroxy-17,21-dibromo-pregnane 11,20-dione <SEP> préparée <SEP> selon <SEP> a) <SEP> . <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Bromure <SEP> de <SEP> lithium <SEP> ... <SEP> . <SEP> . <SEP> .1,86 <SEP> g
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> lithium <SEP> anhydre <SEP> .. <SEP> . <SEP> .... <SEP> .
<SEP> 3 <SEP> g et obtient 8,25 g (soit un rendement de 99 %) de 21- bromo - 3 a -hydroxy- A16 -pregnène -11,20 - dione, F. 223o C, pratiquement pure. Après recristallisation dans l'acétone, F. 224o C, [a]D = + 58o (c= 1 %, chloroforme).
<I>Analyse :</I> C.1H#,s03Br = 409,36 Calculé : C<B>61,61</B> % H 7,14 % Br<B>19,52</B> % Trouvé : C 61,8 % H 7,2 % Br 19,5 % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. La matière première, soit la 3a-hydroxy-17,21- dibromo-pregnane-11,20-dione, qui n'a pas encore été décrite dans la littérature peut être préparée comme suit On introduit sous agitation 100g de 17,21-di- bromo-3a-acétoxy-pregnane-11,20-dione F.<B>187,50C,</B> [a]D = + 22- (c = 1 %, chloroforme), dont la pré paration a été décrite par Engels, J.
Am. Chem. Soc., <I>77,</I> 1064 (l955), dans 300 cm3 de méthanol absolu contenant 3 cm3 d'acide sulfurique pur à 66o Bé et fait bouillir à reflux 41/. h tout en continuant l'agi tation. La solution obtenue est glacée à environ -10 . La 3a-hydroxy-17,21-dibromopregnane-11,20-dione cherchée se sépare. On essore, lave au méthanol glacé et empâte le produit avec de l'eau très chaude pour éliminer le méthanol de solvatation.
On essore et sèche à 40 . On obtient 86 g, soit un rendement de 93 %, du produit cherché. F. 1900 C, [a]2' = 0o + 2- (c = 1 %, chloroforme).
<I>Analyse :</I> Cn1H3,03BR, = 490,29 Calculé : C-51,44 % H 6,17 % O 9,79 % Br 32,6 % Trouvé : C 51,6 % H 6,1 % O 9,6 % Br 32,8
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On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant
EMI0004.0037
2,4-dibromo-17(3-acétoxy-étiocholane 3-one <SEP> .......... <SEP> ..... <SEP> . <SEP> .. <SEP> . <SEP> . <SEP> 20 <SEP> g
<tb> Bromure <SEP> de <SEP> lithium <SEP> anhydre- <SEP> . <SEP> 3,52 <SEP> g
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> lithium <SEP> sec <SEP> . <SEP> .. <SEP> ._... <SEP> 6 <SEP> g et en faisant durer la réaction 40 minutes.
On obtient ainsi 11 g de 4-bromo-17(3-acétoxy- Al-étiocholène-3-one recristallisée, soit un rendement de 65 % en produit, F. 207o C, [a]D = + 169o 2o (c = 1 %, chloroforme), soluble en alcool, acétone, chloroforme et benzène, peu soluble en éther, inso luble dans l'eau, les acides et les alcalis dilués.
<I>Analyse :</I> C.1Hz.03Br = 409,36 Calculé : C 61,61 % H 7,14 % 0 11,72 % Br 19,52 % Trouvé : C 61,9 % H 7,2 % O 11,7 % Br 19,1 % Spectre U.V. h max. 236 mu avec a = 8480 (éthanol). Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Une nouvelle débromhydratation par le même couple, mais conduite cette fois-ci à 150,, C pendant 1 heure, fournit la 17(3-acétoxy-Al,4-androstadiène- 3-one avec un rendement de 95 %, F. 153o C, [a]D = + 34,, (c= 1 %, éthanol). Spectre U.
V. h max. 244 mu, avec s =16000 (éthanol). Le produit de départ est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet suisse No 324083, et dont les détails figurent dans le brevet principal, et possède les constantes suivantes : F. 256o C, [a]D = + 9o (c =1 %, chloroforme).
EMI0005.0010
<I>a) Par le couple bromure de lithium-carbonate de</I> <I>lithium</I> On opère dans les conditions de l'exemple 1 en utilisant une 2a,4(3-dibromo-17a-hydroxy-21-a.cétoxy- pregnane-3,11,20-trione lévogyre, [a]20 =114o (c =2%, tétrahydrofuran), obtenue selon le procédé de la Société titulaire, décrit dans le brevet suisse N 337840.
EMI0005.0016
Les <SEP> quantités <SEP> employées <SEP> sont
<tb> 2a,4(3-dibromo-17a-hydroxy-21 acétoxy <SEP> - <SEP> pregnane <SEP> - <SEP> 3,11,20 trione <SEP> .... <SEP> ....__....<B>......</B> <SEP> ...<B>..........</B> <SEP> .. <SEP> 25 <SEP> g
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> lithium <SEP> ._.. <SEP> ..... <SEP> 7 <SEP> g
<tb> Bromure <SEP> de <SEP> lithium <SEP> <B>------------</B> <SEP> .. <SEP> 4,25 <SEP> g
<tb> Diméthylformamide <SEP> <B>....... <SEP> __ <SEP> ... <SEP> ....
<SEP> ---</B> <SEP> 100 <SEP> em3 On obtient 21,3 g, soit un rendement de 99 %, de 4P-bromo-17a-hydroxy-21-acétoxy-4l-pregnène-3, 11,20-trione dont le titre en brome est de 16,9 % (théorie 16,6 [a]20 = + 1701, (c = 2 %, tétra- hydrofuran).
Pour l'analyse, on le recristallise dans l'acétone et obtient un premier jet de 15 g de produit pur, dont de nouvelles quantités peuvent être récupérées par con- centration des eaux mères. F. 272o C, [a]20 = + 183 - - 21) (c =1 %, tétrahydrofuran).
Spectre U.V. @ max. 229 mu, s = 7750 (éthanol). <I>Analyse :</I> C.,3H230,;Br = 481,38 Calculé : C 57,38 % H 6,07 % O 19,94 % Br 16,60 % Trouvé : C 57,4 % H 6,1 % O 19,9 % Br 16,6 % Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Chauffé à 95 C, pendant 15 heures dans les con ditions de l'exemple 1, avec le couple déhydrohalo- génant, il fournit, avec un rendement de 80 %, l'acétate de 41-déhydrocortisone décrit dans la litté rature.
<I>b) Par le bromure de lithium seul</I> Dans les conditions de l'exemple 1, mais en opérant en absence de carbonate de lithium, on obtient, avec un rendement de 80 %, un produit brut coloré, F. 150o C, renfermant 12 % de brome dont le pouvoir rotatoire [a]D = + 1530 (c =1 %, tétra- hydrofuran).
La cristallisation fractionnée ne permet d'isoler aucun composé pur. Ce produit est un mélange de 4[i-bromo-17a--hydroxy-21-acétoxy-Ol-pregnène- 3,11,20-trione, de 17a-hydroxy-21-acétoxy-01,4-pre- gnadiène-3,11,20-trione et de 17a-hydroxy-21- acétoxy-44.6-pregnadiène-3,11,20-trione.
Le spectre U.V. montre un h max. 238 mu, avec El 19 =164.
<B>1</B> cm
EMI0005.0062
On opère dans les conditions de l'exemple 1 en utilisant
EMI0006.0001
2a,4r,21-tribromo <SEP> -17a <SEP> - <SEP> hydroxy pregnane-3,11,20-trione <SEP> (F.
<tb> 230C, <SEP> [a]20=-40 <SEP> (c=0,5%,
<tb> acétone)) <SEP> . <SEP> <B>---- <SEP> - <SEP> -------</B> <SEP> . <SEP> .. <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Bromure <SEP> de <SEP> lithium <SEP> .......... <SEP> . <SEP> 0,45 <SEP> g
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> lithium <SEP> . <SEP> .... <SEP> ..... <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Diméthylformamide <SEP> ... <SEP> 15 <SEP> c <SEP> m@ On obtient 2,5 g (soit un rendement de 97 % ) de 4,21-dibromo-17a-hydroxy-Al-pregnène-3,11,20- trione, F. 130 C, [a]20 = + 1621) (c = 1 % , acé tone).
Ce produit titrant 29,5 % de brome suffisam- ment pur pour pouvoir être utilisé directement en vue de la préparation du 21-acétate de 17a,21-di- hydroxy-Al-pregnène-3,11,20-trione, par acétoxyla- tion en 21 suivie d'un remplacement du brome en 4 par l'hydrogène par action du zinc dans l'acide acé tique comme il sera montré plus loin.
On obtient également la 4,21-dibromo-17a- hydroxy-Al-pregnène-3,11,20-trione en travaillant dans les mêmes conditions avec la 2P,4p,21-tribromo- 17a-hydroxy-pregnane-3,11,20-trione, F. 2300C, [a]20=+800 (c=0,5%, acétone) décrite dans le brevet suisse No 339202.
La préparation du produit de départ, c'est-à-dire de la 2a,4[3,21-tribromo-17a-hydroxy-pregnane-3,11, 20-trione, a été décrite dans le brevet suisse N- 339202.
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Débromhydratation <I>sélective en 2 et 16</I> On opère dans les conditions de l'exemple 1 en utilisant
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2a,4(3,17a,21-tétrabromo-pregnane-3,20 dione <SEP> (préparée <SEP> comme <SEP> indiquée <SEP> ci après) <SEP> .<B>--------</B> <SEP> ......<B>........</B> <SEP> .............<B>-------</B> <SEP> -...... <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Bromure <SEP> de <SEP> lithium <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> lithium <SEP> anhydre <SEP> .... <SEP> .. <SEP> . <SEP> . <SEP> ... <SEP> ..
<SEP> 3 <SEP> g Le produit brut est isolé selon le procédé habi tuel et fournit, après recristallisation dans l'éthanol, 4,45g de 45,21-dibromo-A',16-pregnadiène-3,20-dione pure, F. 1810 C, [a]20 = + 1690 (c =1 %, dioxane). <I>Analyse<B>:</B></I> C.,IH.2,O.Br, = 470,27 Calculé : C 53,4 % H 5,3 % Br 33,9 % Trouvé :<B>C53,9</B> %<B>H5,6%</B> Br 33,7 % Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Par chauffage dans l'acétone en présence d'iodure de sodium et précipitation dans l'eau on obtient la 4(3-bromo,-21-iodo-A',16-pregnadiène-3,20-dione qui, par traitement au bisulfite de sodium, conduit à la 4p-bromo-Al-16-pregnadiène-3,20-dione, F. 230- C, [a]20 = + 2000 (c = 0,5 %, dioxane). Le pro duit titre 20,1 % de brome (théorie 20,4 %).
Sou mis à une nouvelle débromhydratation selon l'une des méthodes connues et appliquées en série sté roïde il fournit la AI.4.1c-pregnatriène-3,20-dione, identique au produit décrit par Rubin, ishinsky et Franca Bompard, J. Am. Chem. Soc., 73, 2338 (l951), pouvant donner la norprogestérone par cracking puis hydrogénation de la double liaison 16,17 et réduction selon Birch.
Le composé de départ utilisé dans cet exemple est obtenu comme suit 10g de 17,21-dibromo-pregnane-3,20-dione, F. 162-165 C, dont la préparation est décrite dans le brevet suisse No 336796, sont dissous dans 70 cm3 de dioxane anhydre à 20 C. A la solution agitée, on ajoute très rapidement, après avoir amorcé la réaction avec très peu de brome, 7 g de cet halogène. L'absorption est instantanée. Au cours de l'introduc tion, la température monte à 350 C.
La solution est versée dans l'eau. Il se forme une huile incolore qui cristallise peu à peu. On essore et empâte dans un mélange à parties égales de méthanol et d'éther isopropylique. On essore et lave le pro duit à l'éther isopropylique. On obtient 4,65 g (soit un rendement de 35 %) de 2a,4@,17a,(31-tétra-bro- mopregnane-3,20-dione, F.
230 C, dont le point de fusion ne change pas par recristallisation, <B>MD</B> = --50 - 2 (c = 1 %, dioxane).
<B><I>A</I></B><I>nalyse<B>:</B></I> G_>IH#,sO_>Br_I = 632,11 Calculé : C 39,90 % H 4,47 % Br 50,57 % Trouvé : C 40,2 % H 4,7 % Br 50,2 % Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Les eaux mères traitées au zinc en présence d'acide acétique fournissent la pregnane-3,20-dione, F. 119 C, avec un rendement de 30 %.
Process for the preparation of unsaturated ketosteroids It has been found that the action of the lithium carbonate-lithium bromide couple, the first being generally used in excess and the second serving to accelerate the reaction, allows, under temperature conditions and of well-defined and delimited duration, to create, from a polybrominated derivative of the steroid series, a compound with one or more double bonds while maintaining at least one bromine atom present in the molecule.
The operation is carried out with the removal of a single molecule of hydrobromic acid when it is a dibromine derivative, or of one or more molecules of hydrobromic acid only when it is a question of a polybrominated compound with creation, as the case may be, of one or more double bonds. The formation of a diene 4,6 is avoided and it has been observed that, when the steroid derivative which is to be dehydrohalogenated carries a bromine at 17, the migration of the 16,17 double bond formed towards the 14,15 position is avoided. .
The process according to the invention relates to the preparation of unsaturated ketosteroids, containing at least one bromine atom in the molecule, by partial dehydrohalogenation of corresponding saturated polybrominated derivatives and is characterized in that the polybrominated steroid is treated, in presence of a lithium halide-lithium carbonate couple in an N, N-disubstituted amide of a lower aliphatic acid,
at a temperature between 70 ° and 1000 C, the reaction time being between 20 minutes and one hour and in that the unsaturated brominated derivative is isolated.
Of course, the polybrominated steroids which are subjected to the process according to the invention can carry, apart from the bromine atoms, various other substituents of the A, B, C, D rings or of the side chain, in particular carbonyl or hydroxyl groups or derivatives of these functions which are easily reconverted into ketones or alcohols, such as acetals, enes, amines,
ethers of enols for carbonyl and easily cleavable esters or ethers-oxides for hydroxyl. The process applies both in normal series (nuclei A and B cis), in series allo (nuclei A and B trans) and steroids can belong to the series of genins such as hecogenin, to the series of sterols or their degradation products such as androstanes,
allopregnanes or even that of bile acids, pregnanes or etiocolanes, while comprising the substitutions mentioned above.
The new process provides in particular, as shown by the examples, a very practical route for passing with excellent yields of a 3,20-diketo-pregnane or of a polybrominated 3-hydroxy-20-keto-pregnane of formula
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in which the two Rs represent hydrogen, or one of the two represents a hydroxy or oxo group or else.
a simple derivative of these last two groups from which they can be easily regenerated, R 'is an oxo or hydroxy group or an easily cleavable derivative of these functions and each X, X', X "and X" 'represent from hydrogen or bromine, 21-bromo-Als-pregnene-3,
20-dione or the corresponding 21-bromo-3-hydroxy-20-keto-Als-pregnene. Acetoxylation at 21 followed by hydrogene nation of the double bond allows easy and economical access to the corresponding 21-acetoxy-pregnanes from which one passes very easily, according to known procedures (formation of 3 - corresponding 4-halogenated ketosteroid, and dehydrohalogenation)
to the corresponding 21-acetoxy-A4-pregnene-diones. Thanks to the excellent yields achieved during the first dehydration in 16,17 in a very economical manner, this gives way to deoxycorticosterone acetate or to 11-dehydro-corticosterone acetate from which one passes. , by saponification, to the corresponding free hormones.
We can also take advantage of the 16,17 double bond thus created for introduction according to Plattner (Helv. Chim. Acta, 1948, 31, 2210) and Julian (J.
Am. Chem. Soc., 1949, <I> 71, </I> 3575) via the epoxide, hydroxyl in 17a, a route which has been little used up to now due to the poor yields of selective dehydration , generally carried out with potassium acetate or aromatic or heterocyclic tertiary bases and thus switch to compounds of the cor tisone series, or if the bromine in 21 is replaced beforehand by a hydrogen,
switch to 17α-hydroxy-progesterone. The process also provides the starting point of a 2,4-dibromo steroid derivative with the corresponding Al-4-bromo-steroid. Replacing the halogen with hydrogen provides the corresponding Al-steroid, some of which are not yet described or have not undergone physiological examination due to the preparation difficulties encountered so far.
As is known, these Al-steroids are an interesting raw material for obtaining 1-hydroxy-steroids. Finally, if we start from a 2,4,17,21-tetra-brominated pregnane, we can switch to 4.21 = dibromo- A1,16-pregnadiene corresponding or even prepare 21-bromo-Al , 4:
16_pregnatriene-3,20-dione which leads to 1,4,16_pregnatriene-3,20-dione. By using the process according to the invention, it is possible, for example, starting from 2,4-dibromo-17p-acetoxy-etiocholan-3-one to switch to 4-bromo-17p-acetoxy-Al-etiocholene-3-one and converting this derivative into 17p-acetoxy-Al-etiocholene-3-one. By a similar route, starting from 2,4-di bromo-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnane-3,11,
20-trione, the result is 17α-hydroxy-21-acetoxy-Al-pregnene-3,11,20-trione which can be used according to US Patent No. 2737518 for obtaining 1-hydroxy-cortisone.
Finally, the A1,4,16-pregnatriene-3,20-dione obtained by the process according to the invention starting from the 2,4, - 17,21-tetrabromopregnane-3,20-dione provided by cracking, saturation of the 16,17 double bond and reduction according to Birch 19-norprogesterone.
These partial selective dehydrohalogenations are preferably exerted in positions 16, 17 and 1,2 thus opening, as indicated above, access either to new products or to intermediate terms already known but not very accessible until 'here.
However, from the results presented in the main patent, it could have been concluded that an excess of reagent would completely dehydrate the polyhalogenated steroid. On the other hand, as certain examples will show, the use of a lithium halide alone does not lead to the aforementioned result, but leads to the formation of conjugated dienes A14,13, -AIG,
17 as in the case of 2,4-dibrominated ketosteroids it provided diene A4.5, A6.7.
For the practice of the process, the polybrominated steroid is treated, preferably, with the lithium bromide-lithium carbonate couple in the presence of dimethylformamide, for a period of between 20 minutes and one hour and at a temperature of between 70 ( ) and 100.1 C.
Lithium carbonate, generally used in excess, not being soluble in the reaction medium, should preferably be kept constantly in suspension by good stirring in order to neutralize any trace of free hy dracid in the medium. After precipitation, preferably with acidulated water which destroys the excess of lithium carbonate, the partially dehydrohalogenated partial steroid is obtained which is generally pure after a single recrystallization. Yields are often around 90% of theory.
The optimum reaction temperature and time can be determined beforehand by a small test, following the U.V. absorption spectrum or the bromine titer of the precipitated product.
The proportions of the lithium halide-lithium carbonate couple can vary between fairly wide limits, the excess of the latter being only limited by reasons of economy or agitation. As for the quantity of lithium halide necessary to ensure a satisfactory reaction rate, it is generally between 0.1 and 1 molecule per molecule of polybrominated steroid.
The preparation of the polybrominated derivatives serving as starting material and appearing in the examples is only indicated when the product is not described in the literature and appears, where appropriate, at the start of the examples. At the end, examples of the use of partially dehydrated compounds are also given to show the value of the process in obtaining certain hormonal derivatives.
The melting points are instantaneous melting points determined on a Maquenne block.
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0.9 g of anhydrous lithium bromide is dissolved in 25 cm3 of dimethylformamide and 2 g of dry lithium carbonate are added.
To the suspension stirred and heated to 950 ° C., 5 g of 17,21-dibromo-3a-acetoxy-pregnan-20-one, mp 145p C, [a] D = + 220 (c = 1%, ethanol), the preparation of which is carried out according to the conditions described for the isomer (3 by Marker et al. (J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 213).
Maintained at the same temperature for 30 minutes and poured into water containing a little acetic acid to dissolve the lithium carbonate, the precipitated product is filtered off, washed with water and dried. After crystallization from acetone, 3.8 g of pure 21-bromo-3a-acetoxy-Al5-pregnene-20-one are obtained, ie a yield of 90%. Mp 158-160p C, [a] D = + 600 (c = 1%, ethanol).
<I> Analysis: </I> C ,, 3H3303Br = 437.3 Calculated: C 63.15% H 7.6% O 10.98% Br 18.27% Found: C 63.3% H 7.6 % O 11.3% Br 18.0% This compound is not described in the literature.
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<I> a) Using the lithium bromide-lithium carbonate pair </I> <I> lithium </I> The operation is carried out under the conditions of Example 1, using for 20 g of 17,21-dibromo-pregnane -3,20- dione, F. <B> 162- </B> C, [a] D = + <B> 60 </B> (c = 1%, ethanol)
the preparation of which has been described in Swiss patent Np 326796
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Dimethylformamide <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> Bromide <SEP> of <SEP> lithium <SEP> 4 <SEP> g
<tb> Carbonate <SEP> of <SEP> lithium <SEP> anhydrous <SEP> 6 <SEP> g and obtains 16.3 g (ie a yield of 98%) of 21-bromo-Alc-pregnene-3.20 -dion:
e. After recrystallization from acetone, 15.4 g of pure product are obtained, F. <B> 1880 </B> C, [a] D = + 54p (c = 1%, ethanol). The product is identical to the compound described in Swiss Patent No. 336796 and contains 20% bromine (theory: 20.3).
<I> b) By lithium bromide alone </I> The procedure is according to a) but in the absence of lithium carbonate. A crude product is obtained, with an 84% yield, melting below <B> 1000 </B> C. [a] D = + <B> 2720 </B> (c = 1%, ethanol). This is a product which, as shown by the U.V. spectrum, has been transposed for the most part to diene 015,1s_20-one = y max. 309 m [, with <B> El '/ </B>' / m = 186.
By recrystallization from acetone, pure 21-bromo-OlE-pregnene-3,20-dione is obtained, identical to that obtained according to a) with a yield of only 7%.
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We operate as in Example 1 using
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3a-hydroxy-17,21-dibromo-pregnane 11,20-dione <SEP> prepared <SEP> according to <SEP> a) <SEP>. <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Bromide <SEP> of <SEP> lithium <SEP> ... <SEP>. <SEP>. <SEP> .1.86 <SEP> g
<tb> Carbonate <SEP> of <SEP> lithium <SEP> anhydrous <SEP> .. <SEP>. <SEP> .... <SEP>.
<SEP> 3 <SEP> g and obtain 8.25 g (ie a yield of 99%) of 21- bromo - 3 a -hydroxy-A16 -pregnene -11.20 - dione, mp 223o C, practically pure. After recrystallization from acetone, mp 224o C, [a] D = + 58o (c = 1%, chloroform).
<I> Analysis: </I> C.1H #, s03Br = 409.36 Calculated: C <B> 61.61 </B>% H 7.14% Br <B> 19.52 </B>% Found: C 61.8% H 7.2% Br 19.5% This compound is not described in the literature. The raw material, namely 3a-hydroxy-17,21-dibromo-pregnane-11,20-dione, which has not yet been described in the literature can be prepared as follows. 100 g of 17,21- are introduced with stirring. di-bromo-3a-acetoxy-pregnane-11,20-dione F. <B> 187.50C, </B> [a] D = + 22- (c = 1%, chloroform), the preparation of which has been described by Engels, J.
Am. Chem. Soc., <I> 77, </I> 1064 (l955), in 300 cm3 of absolute methanol containing 3 cm3 of pure sulfuric acid at 66o Bé and boiled under reflux 41 /. h while continuing to agitate. The resulting solution is ice cold to about -10. The desired 3α-hydroxy-17,21-dibromopregnane-11,20-dione separates. It is filtered off, washed with iced methanol and the product is impasted with very hot water to remove the solvation methanol.
Spin and dry at 40. 86 g are obtained, ie a yield of 93%, of the desired product. F. 1900 C, [a] 2 '= 0o + 2- (c = 1%, chloroform).
<I> Analysis: </I> Cn1H3.03BR, = 490.29 Calculated: C-51.44% H 6.17% O 9.79% Br 32.6% Found: C 51.6% H 6, 1% O 9.6% Br 32.8
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We operate as in Example 1 using
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2,4-Dibromo-17 (3-acetoxy-etiocholan 3-one <SEP> .......... <SEP> ..... <SEP>. <SEP> .. <SEP>. <SEP>. <SEP> 20 <SEP> g
<tb> Bromide <SEP> of <SEP> lithium <SEP> anhydrous- <SEP>. <SEP> 3.52 <SEP> g
<tb> Dry <SEP> lithium <SEP> <SEP> carbonate <SEP> <SEP>. <SEP> .. <SEP> ._... <SEP> 6 <SEP> g and making the reaction last 40 minutes.
In this way 11 g of recrystallized 4-bromo-17 (3-acetoxy-Al-etiocholene-3-one is obtained, i.e. a yield of 65% of product, m.p. 207o C, [a] D = + 169o 2o (c = 1%, chloroform), soluble in alcohol, acetone, chloroform and benzene, sparingly soluble in ether, insoluble in water, dilute acids and alkalis.
<I> Analysis: </I> C.1Hz.03Br = 409.36 Calculated: C 61.61% H 7.14% 0 11.72% Br 19.52% Found: C 61.9% H 7, 2% O 11.7% Br 19.1% UV spectrum h max. 236 mu with a = 8480 (ethanol). This product is not described in the literature. Further dehydration by the same couple, but carried out this time at 150 ° C. for 1 hour, provides 17 (3-acetoxy-Al, 4-androstadiene-3-one with a yield of 95%, mp 153o C, [a] D = + 34 ,, (c = 1%, ethanol) U spectrum.
V. h max. 244 mu, with s = 16000 (ethanol). The starting material is obtained according to the process described in Swiss patent No. 324083, and the details of which appear in the main patent, and has the following constants: F. 256o C, [a] D = + 9o (c = 1% , chloroform).
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<I> a) Using the lithium bromide-lithium carbonate pair </I> <I> lithium </I> The operation is carried out under the conditions of Example 1 using a 2a, 4 (3-dibromo-17a-hydroxy -21-a.cétoxy-pregnane-3,11,20-trione levorotatory, [a] 20 = 114o (c = 2%, tetrahydrofuran), obtained according to the process of the proprietor, described in Swiss patent N 337840.
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The <SEP> quantities <SEP> used <SEP> are
<tb> 2a, 4 (3-dibromo-17a-hydroxy-21 acetoxy <SEP> - <SEP> pregnane <SEP> - <SEP> 3,11,20 trione <SEP> .... <SEP> .. ..__.... <B> ...... </B> <SEP> ... <B> .......... </B> <SEP> .. <SEP > 25 <SEP> g
<tb> Carbonate <SEP> of <SEP> lithium <SEP> ._ .. <SEP> ..... <SEP> 7 <SEP> g
<tb> <SEP> lithium bromide <SEP> <B> ------------ </B> <SEP> .. <SEP> 4.25 <SEP> g
<tb> Dimethylformamide <SEP> <B> ....... <SEP> __ <SEP> ... <SEP> ....
<SEP> --- </B> <SEP> 100 <SEP> em3 21.3 g, or a yield of 99%, of 4P-bromo-17a-hydroxy-21-acetoxy-4l-pregnene-3 are obtained , 11,20-trione, the bromine titer of which is 16.9% (theory 16.6 [a] 20 = + 1701, (c = 2%, tetrahydrofuran).
For analysis, it is recrystallized from acetone and a first stream of 15 g of pure product is obtained, further quantities of which can be recovered by concentrating the mother liquors. Mp 272o C, [a] 20 = + 183 - - 21) (c = 1%, tetrahydrofuran).
U.V. spectrum @ max. 229 mu, s = 7750 (ethanol). <I> Analysis: </I> C., 3H230,; Br = 481.38 Calculated: C 57.38% H 6.07% O 19.94% Br 16.60% Found: C 57.4% H 6.1% O 19.9% Br 16.6% This product is not described in the literature. Heated to 95 ° C. for 15 hours under the conditions of Example 1, with the dehydrohalogenating couple, it provides, with a yield of 80%, the 41-dehydrocortisone acetate described in the literature.
<I> b) By lithium bromide alone </I> Under the conditions of Example 1, but by operating in the absence of lithium carbonate, we obtain, with a yield of 80%, a colored crude product, F 150o C, containing 12% of bromine, the optical rotation [a] D = + 1530 (c = 1%, tetrahydrofuran).
Fractional crystallization does not allow the isolation of any pure compound. This product is a mixture of 4 [i-bromo-17a - hydroxy-21-acetoxy-Ol-pregnene- 3,11,20-trione, 17a-hydroxy-21-acetoxy-01,4-pre-gnadiene- 3,11,20-trione and 17α-hydroxy-21-acetoxy-44.6-pregnadiene-3,11,20-trione.
The U.V. spectrum shows a h max. 238 mu, with E1 19 = 164.
<B> 1 </B> cm
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The operation is carried out under the conditions of Example 1 using
EMI0006.0001
2a, 4r, 21-tribromo <SEP> -17a <SEP> - <SEP> hydroxy pregnane-3,11,20-trione <SEP> (F.
<tb> 230C, <SEP> [a] 20 = -40 <SEP> (c = 0.5%,
<tb> acetone)) <SEP>. <SEP> <B> ---- <SEP> - <SEP> ------- </B> <SEP>. <SEP> .. <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Bromide <SEP> of <SEP> lithium <SEP> .......... <SEP>. <SEP> 0.45 <SEP> g
<tb> Carbonate <SEP> of <SEP> lithium <SEP>. <SEP> .... <SEP> ..... <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Dimethylformamide <SEP> ... <SEP> 15 <SEP> c <SEP> m @ 2.5 g (i.e. a yield of 97%) of 4,21-dibromo-17a-hydroxy-Al- are obtained pregnene-3,11,20-trione, mp 130 C, [a] 20 = + 1621) (c = 1%, acetone).
This product containing 29.5% of sufficiently pure bromine to be able to be used directly for the preparation of 21-acetate of 17a, 21-di-hydroxy-Al-pregnene-3,11,20-trione, by acetoxyla - tion in 21 followed by replacement of the bromine in 4 by hydrogen by the action of zinc in acetic acid as will be shown below.
We also obtain 4,21-dibromo-17a-hydroxy-Al-pregnene-3,11,20-trione by working under the same conditions with 2P, 4p, 21-tribromo-17a-hydroxy-pregnane-3,11 , 20-trione, F. 2300C, [a] 20 = + 800 (c = 0.5%, acetone) described in Swiss Patent No. 339202.
The preparation of the starting material, that is to say of 2a, 4 [3,21-tribromo-17a-hydroxy-pregnane-3,11, 20-trione, has been described in Swiss patent N-339202 .
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<I> selective dehydration in 2 and 16 </I> The operation is carried out under the conditions of Example 1 using
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2a, 4 (3,17a, 21-tetrabromo-pregnane-3,20 dione <SEP> (prepared <SEP> as <SEP> indicated <SEP> below) <SEP>. <B> ------ - </B> <SEP> ...... <B> ........ </B> <SEP> ............. <B> - ------ </B> <SEP> -...... <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Bromide <SEP> of <SEP> lithium <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Carbonate <SEP> of <SEP> lithium <SEP> anhydrous <SEP> .... <SEP> .. <SEP>. <SEP>. <SEP> ... <SEP> ..
<SEP> 3 <SEP> g The crude product is isolated according to the usual method and gives, after recrystallization from ethanol, 4.45 g of 45,21-dibromo-A ', 16-pregnadiene-3,20-dione neat, m. 1810 C, [a] 20 = + 1690 (c = 1%, dioxane). <I>Analysis<B>:</B> </I> C., IH.2, O.Br, = 470.27 Calculated: C 53.4% H 5.3% Br 33.9% Found: <B> C53.9 </B>% <B> H5.6% </B> Br 33.7% This product is not described in the literature.
By heating in acetone in the presence of sodium iodide and precipitation in water, 4 (3-bromo, -21-iodo-A ', 16-pregnadiene-3,20-dione is obtained which, by treatment with sodium bisulfite, leads to 4p-bromo-Al-16-pregnadiene-3,20-dione, F. 230- C, [a] 20 = + 2000 (c = 0.5%, dioxane). titer 20.1% of bromine (theory 20.4%).
Submitted to a new dehydration according to one of the known methods and applied in steroid series, it provides AI.4.1c-pregnatriene-3,20-dione, identical to the product described by Rubin, Ishinsky and Franca Bompard, J. Am Chem. Soc., 73, 2338 (1951), which can give norprogesterone by cracking and then hydrogenation of the 16,17 double bond and reduction according to Birch.
The starting compound used in this example is obtained as follows 10g of 17,21-dibromo-pregnane-3,20-dione, F. 162-165 C, the preparation of which is described in Swiss patent No. 336796, are dissolved in 70 cm3 of anhydrous dioxane at 20 C. To the stirred solution, 7 g of this halogen are added very quickly, after having initiated the reaction with very little bromine. The absorption is instantaneous. During the introduction the temperature rises to 350 C.
The solution is poured into the water. A colorless oil forms which gradually crystallizes. The mixture is filtered off and impasted in a mixture of equal parts of methanol and isopropyl ether. The product is filtered off and washed with isopropyl ether. 4.65 g (i.e. a yield of 35%) of 2a, 4 @, 17a, (31-tetra-bromopregnane-3,20-dione, F.
230 C, the melting point of which does not change on recrystallization, <B> MD </B> = --50 - 2 (c = 1%, dioxane).
<B><I>A</I></B><I>nalyse<B>:</B> </I> G_> IH #, sO_> Br_I = 632.11 Calculated: C 39.90% H 4.47% Br 50.57% Found: C 40.2% H 4.7% Br 50.2% This product is not described in the literature. The mother liquors treated with zinc in the presence of acetic acid provide pregnane-3,20-dione, mp 119 C, with a yield of 30%.