Procédé de préparation d'une solution concentrée stable d'un thiobarbiturate alcalin La présente invention a pour objet un pro cédé de préparation d'une solution concentrée stable d'un thiobarbiturate alcalin, apte à être diluée avec de l'eau.
Les composés du type acide barbiturique, et plus particulièrement du type acide thiobar- biturique et leurs sels, sont importants comme agents anesthésiques et hypnotiques. Un em ploi important des thiobarbiturates est la pro duction d'anesthésie chirurgicale d'une durée relativement courte, et à ces fins, on fait des injections parentérales de relativement grandes quantités de solutions aqueuses diluées de thiobarbiturates. Cependant les solutions aqueu ses diluées des thiobarbiturates sont notoire ment instables et se décomposent en peu; de temps en formant un précipité et émettant fré quemment une odeur désagréable.
On avait, en conséquence, considéré comme nécessaire de former les solutions aqueuses diluées de thio- barbiturates peu de temps avant de les admi nistrer en dissolvant dans l'eau un thiobarbitu- rate sec. Cependant, à cause de l'inconvénient de manipuler des sels secs et d'en préparer des solutions, on a fait des essais pour préparer des solutions stables de composés du type acide thiobarbiturique, en dissolvant les thiobarbitu- rates dans un solvant formé d'eau et d'un sol- vant organique.
Ces essais n'ont pas eu plein succès, car ces solutions aqueuses commen çaient à se décomposer après un temps relati vement court et une décomposition notable des solutions de thiobarbiturates ne peut être évitée pendant une période prolongée. Et, quoique les acides thiobarbituriques soient<I>per se</I> solubles dans certains solvants organiques, ces solu tions n'ont qu'une faible importance pratique puisqu'il est dangereux d'administrer parenté- ralement de grands volumes de solvants non aqueux ;
quand ces solutions d'acide thiobarbi- turique sont diluées avec de l'eau, l'acide thio- barbiturique précipite de la solution.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on mélange, dans des conditions anhydres, de l'acide thiobarbiturique, le cas échéant substitué, avec un solvant alcoolique anhydre miscible à l'eau et propre à être ad ministré parentéralement et qui renferme des ions alcalins en quantité supérieure à celle né cessaire à transformer tout l'acide en sel.
Ce procédé permet de préparer des solu tions très stables de barbiturates alcalins qui, en particulier, ont une viscosité telle qu'elles peu vent être commodément manipulées et mesu rées. Il permet aussi de préparer des solutions qui peuvent être diluées avec de l'eau en toutes proportions sans qu'il se forme de précipité.
Les solutions très concentrées obtenues selon le procédé de l'invention peuvent être telles qu'une fois additionnées d'eau, de façon à former des dilutions thérapeutiques propres à être administrées parentéralement, la con centration en thiobarbiturate actif de ces dilu tions est suffisamment élevée pour être très efficace, et leur concentration en solvant orga nique est suffisamment faible pour pouvoir être administrée sans danger.
Parmi les solvants alcooliques utilisables dans le procédé de l'invention, on peut citer les alcools mono-, di- et polyhydroxyliques solu bles dans l'eau et administrables parentérale- ment, tels que l'alcool éthylique, le propylène- glycol, le polypropylène-glycol-150, le polypro- pylène-glycol-425, la glycérine et le 1,2,4-buta- netriol, ainsi que d'autres solvants alcooliques ayant des propriétés semblables aux précédents.
Comme il est généralement indésirable d'in jecter dans les veines un grand volume d'un solvant organique miscible à l'eau, même si celui-ci est normalement non toxique, les solu tions stables obtenues selon la présente inven tion doivent contenir ledit thiobarbiturate en u^@ concentration suffisamment élevée pour être efficaces après dilution avec de l'eau, mais elles doivent contenir le milieu solvant organi que en une concentration assez faible pour per mettre, après qu'on en a préparé des dilutions thérapeutiques, une administration intravei neuse dépourvue de danger.
Des essais ont démontré qu'en combinant deux solvants organiques non aqueux, misci bles avec l'eau et propres à être administrés parentéralement, tels que le propylène-glycol et l'alcool éthylique, pour former le milieu sol vant, la solubilité des thiobarbiturates dans ce mélange de solvants est suffisante pour per mettre de préparer des solutions non aqueuses de faible viscosité et de forte concentration en thiobarbiturates n'ayant, après dilution théra peutique avec de l'eau, qu'une faible concen tration en solvant organique permettant une administration sans danger, ces solutions pos sédant une stabilité remarquablement prolon- gée. En général, on peut faire varier largement la proportion,
par exemple de l'alcool éthylique au propylène-glycol, dans un tel milieu solvant mixte. Comme il est nécessaire pour la plupart des préparations du genre en question qu'elles aient une concentration d'environ 20 g de thio- barbiturate par 100 ml de solution avant que l'on en forme les dilutions thérapeutiques avec de l'eau, on introduit dans le milieu solvant mixte un minimum d'environ 10 % en poids de propylène-glycol,
en vue de lui conférer un pouvoir dissolvant suffisant pour le thiobarbi- turate. On peut, si on le désire, préparer des solutions contenant 50 g ou plus d'un thio- barbiturate par 100 ml de solution.
Par exem ple, si l'on désire avoir une solution contenant 50 % p/v de thiobarbiturate, on peut employer avec de très bons résultats un milieu solvant contenant environ 50 % de propylène-glycol et 50 % d'alcool
éthylique absolu. On préfère, pour l'usage général, des solutions de thiobarbi- turate ayant une concentration comprise entre environ 20 et 35 grammes de thiobarbiturate par 100 ml de solution, avec un solvant con- tenant au minimum entre 10% et 30% en poids de propylène-glycol.
On a trouvé possi ble, par exemple, de préparer des solutions très stables contenant plus d'environ 25 g de thio- barbiturates par 100 ml de solution, en em- ployant un solvant contenant environ 20 % en poids de propylène-glycol, le reste étant de l'al cool éthylique.
Des solutions ayant la compo sition susindiquée restent inchangées quant à leur action anesthésique et hypnotique après qu'elles ont été chauffées en ampoules scellées pendant des périodes prolongées à température élevée, ou maintenues pendant des mois à 40- C dans des essais de vieillissement accéléré. Ces solutions de thiobarbiturates, préparées selon le procédé de la présente invention, sont susceptibles d'être diluées avec de l'eau en tou tes proportions sans qu'il se forme de préci pité.
Contrairement aux solutions de barbitura- tes ne contenant pas de soufre, les thiobarbitu- rates tels que l'éthyl-(1-méthylbutyl)-thiobarbi- turate de sodium et l'allyl-(1-méthylbutyl)-thio- barbiturate de sodium, forment généralement des précipités des acides thiobarbituriques par dilution avec de l'eau de leurs solutions dans un solvant organique.
On a constaté que la présence dans une solution concentrée de thio- barbiturate en solvant organique, d'ions alcalins en excès, par exemple sous forme d'un réactif alcalin convenant pour injections parentérales et soluble dans ledit milieu solvant, rend pos sible de diluer ces solutions concentrées de thiobarbiturates en toutes proportions avec de l'eau, sans qu'il se forme de précipité. Pour empêcher la formation d'un précipité lors de la dilution avec de l'eau, il est nécessaire que les dilutions aqueuses thérapeutiques des thio- barbiturates aient un<I>pH</I> d'environ 10 et, de préférence, d'environ 10,5.
Il est donc indiqué que les solutions concentrées de thiobarbitura- tes en solvant organique renferment ledit ré actif alcalin convenant pour injections parenté rales en une quantité suffisante pour produire un<I>pH</I> d'environ 10, de préférence 10,5, quand ces solutions sont mises en dilutions thérapeu tiques.
Par exemple, on prépare une solution concentrée non aqueuse de thiobarbiturate con tenant une quantité suffisante d'un alcoolate de métal alcalin pour assurer une proportion de métal alcalin entre environ 5 et environ 30 0/0 en poids en excès par rapport au poids du métal alcalin nécessaire pour transformer tout l'acide thiobarbiturique de départ en sel, en vue d'évi ter effectivement une précipitation par dilution avec de l'eau.
L'éthylate de sodium convient particulièrement comme réactif alcalin du fait qu'il est facilement dissous dans le mélange sol vant préféré, et qu'il pourvoit à l'alcalinité vou lue pour une solubilité complète lors de la di lution avec de l'eau, en s'hydrolysant pour for mer l'hydroxyde de sodium et de l'alcool éthy lique ; ces deux substances contribuent à la dissolution du thiobarbiturate dans une solu tion aqueuse sans introduire de ion additionnel dans cette solution.
On peut employer conjointement avec l'éthylate de sodium d'autres réactifs alcalins propres à être utilisés en injections parentéra les et solubles dans le milieu solvant indiqué précédemment. On a employé, par exempl-., d-- la monoéthanolamine en quantités équivalentes à celles de l'éthoxyde de sodium utilisé.
Le produit de la réaction du sodium avec du pro pylène-glycol peut aussi être employé à la place de l'éthylate de sodium ; on peut aussi, si on le désire, employer un hydroxyde anhydre de métal alcalin. pour assurer l'alcalinité néces saire, en dissolvant ledit hydroxyde dans l'al cool du milieu solvant.
La quantité employée du réactif alcalin doit, il va de soi, être infé rieure à celle pouvant causer de l'irritation ou autres effets malencontreux lors de l'injection de la dilution aqueuse thérapeutique usuelle, solution aqueuse à 1/2 - 5 % de thiobarbitu- rate ; elle doit être supérieure à celle nécessaire pour maintenir une miscibilité et une solubilité complètes dans l'eau après dilution.
Il y a lieu aussi de remarquer que la quantité de réactif alcalin requise pour assurer la solubilité après dilution avec de l'eau varie avec la concentra tion du dioxyde de carbone présent dans l'eau employée pour la dilution. La concentration en réactif alcalin de la solution de thiobarbiturate peut donc varier considérablement selon l'alca linité ou l'acidité relatives de l'eau employée pour la dilution avant d'administrer celle-ci.
Dans la manière préférée de mettre. en oeu- vre l'invention, dans laquelle un réactif alcalin est dissous dans la solution à solvant organi que, il y a lieu d'observer que les solvants or ganiques employés doivent être stables au con tact de la substance alcaline, et aux<I>pH</I> relati vement élevés des solutions aqueuses que l'on forme par dilution avec de l'eau, de faon à éviter toute polymérisation, gélification ou sem blable.
Pour préparer une solution stable d'un thiobarbiturate, on peut, par exemple, selon une façon préférée d'exécuter l'invention, dis soudre une quantité calculée de sodium métal lique suffisante pour produire l'excès d'alcali nité voulu, par exemple un excès d'environ 30 % en poids de sodium par rapport au poids de sodium nécessaire pour la transformation de l'acide thiobarbiturique en sel,
cette disso lution se faisant dans un excès d'alcool éthyli que pur, de préférence sous une atmosphère inerte protectrice d'azote, pour éviter l'absorp tion de dioxyde de carbone et d'eau de l'air ; on forme de cette façon une solution alcooli que d'éthylate de sodium.
Cette solution est alors mélangée avec la quantité voulue de pro pylène-glycol, et ce mélange des solvants, com prenant de l'alcool éthylique et du propylène- glycol et contenant de l'éthylate de sodium à l'état dissous, est utilisé pour dissoudre de l'acide éthyl-(1-méthylbutyl)-thiobarbiturique ou est mélangé avec une solution de ce dernier dans un solvant alcoolique anhydre.
La solu tion résultante est alors filtrée, et l'on obtient une solution claire, d'un jaune vert pâle, qui peut être conservée pendant de longues pério des à une température de 1000 C ou être stéri lisée par la chaleur à une température de 125 C sans se décomposer. En vue de déterminer rapidement les sta bilités des solutions concentrées de thiobarbitu- rates obtenues par le procédé de l'invention, ces solutions de thiobarbiturates ont été mises dans des ampoules de verre scellées, et chauf fées pendant des périodes de 1 à 24 heures à 100e C, dans un bain d'eau.
A la fin des pério des de chauffage, chaque solution de thiobarbi- turate a été examinée quant à ses changements d'aspect, et a été diluée avec de l'eau en pro portions thérapeutiques et laissée reposer pen dant au moins 24 heures pour voir s'il se for mait un précipité. Une solution aqueuse ordi naire de thiobarbiturate, lorsqu'elle est chauf fée à 100#, C, montre avec évidence qu'il y a décomposition en environ une heure, tandis que les solutions non aqueuses préparées selon la présente invention restent inchangées quand on les maintient à 100o C pendant sensible ment plus d'une heure.
Des essais pharmacolo giques comparatifs ont montré que les solutions non aqueuses ci-dessus, après chauffage à 1001, C pendant même 24 heures, lorsqu'on les a diluées avec de l'eau de façon à avoir une solution aqueuse diluée et qu'on les a adminis trées en injections intraveineuses, avaient con servé tout leur pouvoir initial.
On a aussi effectué des essais en mainte nant des échantillons de solutions concentrées préparées selon l'invention à 40,, C pendant des périodes de plus de 13 mois sans que l'on ait constaté une décomposition ou une diminution d'efficacité.
Voici quelques exemples d'exécution du procédé de l'invention.
<I>Exemple 1</I> On prépare une solution stable contenant 25 g d'éthyl-(1-méthylbutyl)-thiobarbiturate de sodium dans 100 ml de solution, avec les in grédients suivants
EMI0004.0022
Sodium <SEP> métallique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 4.80 <SEP> g
<tb> Acide <SEP> éthyl-(1-méthylbutyl) thiobarbiturique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 45.9 <SEP> g
<tb> Alcool <SEP> éthylique <SEP> absolu <SEP> . <SEP> . <SEP> 80 <SEP> ml
<tb> Propylène-glycol <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> q.s.200 <SEP> ml On fait réagir le sodium à l'état finement divisé avec l'alcool éthylique absolu dans une atmosphère protectrice d'azote gazeux.
A la solution claire d'éthylate de sodium, qui con tient un excès de sodium par rapport à la quantité nécessaire pour former le sel de so dium de l'acide thiobarbiturique dans l'alcool éthylique, on ajoute 25 ml de propylène-glycol fraîchement distillé et la quantité spécifiée d'acide éthyl-(1-méthylbutyl)-thiobarbiturique. Il se forme ainsi environ 155 ml de solution de thiobarbiturate, laquelle est complètement miscible en toutes proportions avec l'eau. Pour faciliter la manipulation et le mesurage, le vo lume de la solution est porté à 200 ml par ad jonction de propylène-glycol.
On laisse reposer la solution jaune résul tante pendant 24 heures dans un récipient fermé sous une atmosphère de gaz azote, puis on la filtre à travers un tampon de laine de verre tout en l'introduisant dans des ampoules de 10 ml.
Des ampoules -de ce thiobarbiturate ont été chauffées pendant 5 heures à 100 C, et n'ont présenté aucune perte de leurs propriétés anes thésiques au bout de cette période de chauf fage. De même, des ampoules de la solution ci-dessus de thiobarbiturate n'ont présenté au cune perte de leurs propriétés anesthésiques après avoir été maintenues à 40o C pendant une période de trois mois.
<I>Exemple 11</I> On prépare une solution stable d'allyl-(1- méthylbutyl)-thiobarbiturate de sodium, à l'aide des ingrédients suivants
EMI0005.0003
Sodium <SEP> métallique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 6.0 <SEP> g
<tb> Acide <SEP> allyl-(1-méthylbutyl) thiobarbiturique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 46.1 <SEP> g
<tb> Propylène-glycol <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 50 <SEP> ml
<tb> Alcool <SEP> éthylique <SEP> absolu <SEP> . <SEP> . <SEP> q.s. <SEP> 200 <SEP> ml On fait réagir le sodium métallique avec 80 ml d'alcool absolu sous la protection d'une atmosphère d'azote, puis on ajoute l'acide allyl-(1-méthylbutyl)-thiobarbiturique à la so lution alcaline.
Tout l'acide se dissout facile ment, mais, après quelques minutes, il com mence à se former un lourd précipité cristallin. Par addition de la quantité spécifiée de propy- lène-glycol fraîchement distillé à la solution contenant le précipité, on obtient une solution claire jaune, dans laquelle il ne se forme pas de précipité au repos. Le volume de la solution est porté à 200 ml à l'aide d'alcool éthylique. La solution contient 25 g d'allyl-(1-méthyl- butyl)-thiobarbitura-te de sodium dans 200 ml de solvant.
On laisse reposer la solution pen dant deux jours dans un récipient fermé con tenant une atmosphère protectrice d'azote, puis on la filtre à travers un tampon de laine de verre. La solution claire est mise en ampoules (le 10 cc que l'on scelle. <I>Exemple 11l</I> On prépare une solution d'éthyl-(1-méthyl- butyl)-thiobarbiturate de sodium à l'aide des ingrédients suivants
EMI0005.0013
Sodium <SEP> métallique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 6.2 <SEP> g
<tb> Acide <SEP> éthyl-(1-méthylbutyl) thiobarbiturique <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 27.6 <SEP> g
<tb> Propylène-glycol <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 10 <SEP> cc
<tb> Alcool <SEP> éthylique <SEP> absolu <SEP> . <SEP> .
<SEP> 90 <SEP> cc Le sodium métallique est dissous dans 80 cc d'alcool éthylique absolu, et la solution alcoolique d'éthylate de sodium est ajoutée à une solution de l'acide thiobarbiturique dans de l'alcool. La dissolution complète de l'acide est obtenue en ajoutant une quantité addition nelle de 10 cc d'alcool absolu, ce qui porte le volume de la solution à 120 cc, mais après repos, le sel sodique de l'acide précipite.
Par addition de 10 cc de propylène-glycol à la so lution dans l'alcool éthylique contenant le sel de l'acide thiobarbiturique, on obtient une so lution claire qui ne donne pas de précipité par repos et qui peut être diluée en toutes propor tions avec de l'eau.
Dans les exemples spécifiques qui précè dent de milieux solvants alcooliques, sensible ment exempts d'eau, le milieu solvant préféré comprenait un alcool aliphatique monovalent, propre à être administré parentéralement, l'al cool éthylique, en mélange avec un alcool ali phatique polyvalent, propre à être administré parentéralement, en une proportion qui assure au milieu un grand pouvoir solubilisant pour le thiobarbiturate, tout en maintenant une vis cosité relativement faible pour permettre un maniement facile pendant les opérations de manufacture et d'administration,
chacun des- dits alcools étant stable en présence d'un ré actif alcalin qui s'y trouve en une quantité suf fisante pour assurer la solubilité du thiobarbi- turate lors de la préparation de dilutions aqueu ses thérapeutiques de la solution.
L'alcool éthy lique a été trouvé le mieux adapté pour for mer des solutions très concentrées, de faible viscosité, des thiobarbiturates indiqués ; on doit cependant comprendre que d'autres alcools propres à être administrés parentéralement, et d'une viscosité relativement faible, tels que l'éthylène-glycol, peuvent être utilisés à la place de l'alcool éthylique.
On doit aussi com prendre qu'au lieu des alcools aliphatiques polyhydroxyliques mentionnés, on peut aussi utiliser d'autres alcools polyhydroxyliques ad- ministrables parentéralement, tels que le dï- éthylène-glycol, le triméthylène-glycol et les quatre butylène-glycols. Le principal composé du type acide thio- barbiturique qui a été mentionné pour illustrer la présente invention est le produit facilement disponible :
l'acide éthyl-(1-méthylbutyl)-thio- barbiturique dont le sel de sodium est connu généralement sous la marque Pentothal so dium 5>. On doit cependant comprendre que l'invention ici divulguée est applicable à d'au tres acides thiobarbituriques substitués ou non, par exemple contenant un atome ou un groupe fonctionnel ayant pour effet qu'un sel alcalin dudit acide forme un précipité lorsqu'il est mélangé avec de l'eau en l'absence d'un ré actif fortement alcalin,
comme c'est le cas pour la plupart des dérivés de l'acide thiobarbituri- que. Parmi les composés de ce dernier groupe, on peut citer les dérivés de l'acide thiobarbitu- rique contenant un ou plusieurs substituants aryle, alcoyle, alcoylidène, alcényle, cyclo- pentyle et cyclohexyle. Comme particulière ment importants, on peut citer les composés de l'acide 5,5-disubstitué-2-thiobarbiturique, y compris les acides spiro thiobarbituriques,
et les acides N-méthylthiobarbituriques, de même que les acides phényl-éthyl-thiobarbituriques, les acides cyclohexyl-éthyl-thiobarbituriques, les acides cyclopentyl-éthyl-thiobarbituriques, les acides cyclohexényl-allyl-thiobarbituriques, les acides méthylbutyl-éthyl-thiobarbituriques et les acides méthylbutyl-allyl-thiobarbituriques. Parmi les acides spiro thiobarbituriques, il y a ceux qui contiennent le noyau cyclopentyle substitué,
tels que l'acide spiro (2,3,5-triméthyl- cyclopentane-1,5'-thiobarbiturique), l'acide spiro (2-éthyl-3,5-diméthylcyclopentane-1,5'-thiobar- biturique) et l'acide spiro (2-méthyl=5-éthyl- cyclopentane-1,5'-thiobarbiturique). Parmi les composés du type acide N-méthyl-thiobarbitu- rique utilisables dans la présente invention, il y a l'acide 1-méthyl-5-éthyl-5-(l'-méthylbutyl)
- thiobarbiturique et l'acide 1=méthyl-5-allyl-5- (l'-méthylbutyl)-thiobarbiturique.
Il est évident que la présente invention, outre le fait qu'elle pourvoit à des solutions à stabilité fortement améliorée de thiobarbitura- tes alcalins, rend possible pour ceux qui dési rent n'employer que de faibles quantités d'un thiobarbiturâte à un moment quelconque, d'ac quérir des solutions de thiobarbiturate dans de grandes fioles, solutions à partir desquelles les dilutions thérapeutiques individuelles peuvent être facilement préparées ;
ils évitent ainsi la nécessité de se procurer des ampoules conte- nant de faibles doses individuelles du sel sec, comme cela était nécessaire jusqu'à présent. De la sorte, celui, par exemple un docteur parti culier, qui ne doit s'en procurer qu'en faibles quantités, peut maintenant obtenir les avanta ges économiques dont ne bénéficiaient jusqu'à maintenant que les grandes institutions où l'on en employait.