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L'invention est relative à de nouvelles compositions antibiotiques liquides convenant pour l'administration par voie parentérale; et elle concerne, plus spécialement, des solutions d'oxytétracycline convenant pour des injections intramusculaires ou intraveineuses. Ces solutions sont remarquablement stables à certaines concentrations d'ions d'hydrogène et sont constituées par l'antibioti- que et par un sel métallique dissous dans une solution aqueuse d'un carboxamide aliphatique inférieur. Ces préparations possèdent des avantages remarquables et présentent des améliorations notables par rapport aux compositions connues, aussi bien en ce qui concerne leur stabilité au cours de leur conservation qu'en ce qui concerne leur compatibilité pour les tissus en cas d'injection intramusculaire.
Bien que l'oxytétracycline puisse être injectée dans les muscles sous forme de produit de base ou du sel d'addition acide jusqu'à ce que l'on obtienne les teneurs voulues en antibiotiques dans l'organisme, on a constaté qu'une irri- tation appréciable accompagne souvent ces injections, plus particulièrement quand des injections répétées sont faites au même endroit ou en des points voisins de celui où a lieu l'injection initiale. De plus, il y a tendance à ce que des ma- tières résiduelles subsistent pendant longtemps dans le muscle, à l'endroit où l'injection a eu lieu. Ceci constitue nettement un effet nuisible puisqu'il en résulte la formation de tissus 'fibreux et de nécrose.
Ces inconvénients ont été écartés à un substantiel degré en ayant recours à des compositions solides et sè- ches, destinées à former des compositions liquides contenant l'antibiotique ainsi que des anesthésiques locaux et certains sels inorganiques pour améliorer le de- gré d'absorption et diminuer ainsi l'irritation produite par l'antibiotique. Ces compositions sèches ne sont toutefois stables que pendant des périodes de courte durée quand elles sont dissoutes dans de l'eau, de sorte que ces solutions doivent être préparées par le médecin immédiatement avant l'usage. Ce mode d'administra- tion, tout en étant approprié, est très compliqué et son usage, dans des condi- tions difficiles, crée des risques de contamination par des saletés ou des micro- organismes et peut donner lieu à des erreurs.
Pour remédier à ces inconvénients, on a déjà proposé d'utiliser des solutions d'oxytétracycline dans divers véhicu- les, mais aucune de ces solutions n'a donné satisfaction du point de vue de l'ir- ritation des tissus, de l'absorption après l'injection intramusculaire et de la stabilité au cours de la conservation.
Un but de l'invention est donc de réaliser des solutions stables d'oxy- tétracycline qui ne soient pas irritantes après leur injection dans les muscles et pour lesquelles l'activité antibiotique peut être aisément absorbée dans le courant sanguin de l'organisme.
D'autres buts apparaîtront au cours de la descripion donnée ci-après.
On a découvert que des solutions aqueuses contenant une proportion substantielle d'une amide aliphatique inférieure, soluble dans l'eau et physiolo- giquement acceptable, conviennent pour former des solutions d'oxytétracycline ex- trêmement stables, qui ont des teneurs relativement élevées en antibiotique quand on utilise en même temps des proportions bien déterminées d'un sel métallique bi- valent et un pH d'au moins 8,5 environ. On croit que l'avantage de cette stabi- lité remarquable par rapport à d'autres solutions présentant des différences re- lativement faibles, en ce qui concerne leur composition et leur pH, résulte de la formation d'un complexe spécifique oxytétracycline-métal. On croit que ce complexe estformé par trois molécules d'oxytétracycline, deux atomes de métal et deux molécules de la base utilisée pour régler le pH.
Des agents neutralisant ef- ficaces comprennent l'ammoniaque ainsi que les amines aliphatiques inférieures, solubles dans l'eau et physiologiquement acceptables, dont les contantes de dis- sociation sont supérieures à environ 10-6 et dont les sels du complexe d'oxyté- tracycline formé sont solubles dans le véhicule utilisé. Des bases plus faibles ne donnent pas satisfaction, car elles ne forment pas les sels complexes nécessai- res. Les hydroxydes métalliques et les sels basiques sont moins avantageux car ils forment souvent des sels complexes d'antibiotiques insuffisamment solubles dans le véhicule tout en donnant lieu à l'injection d'ions métalliques addition-
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nels.
Par exemples, l'hydroxyde de sodium produit la formation d'un précipité que l'on croit être le sel disodique du complexe d'oxytétracycline quand on es- saye de préparer une solution ayant une teneur en oxytétracycline de 50 mg/kg.
Des solutions plus diluées peuvent, toutefois, être préparées d'une manière sa- tisfaisante. La proportion du métal bivalent, en tant que sel physiologiquement acceptable et destiné à être utilisé dans la composition, est déterminée par une série d'expériences simples qui permettent de choisir la proportion procurant une solubilité satisfaisante. Le chlorure de magnésium est le sel métallique dont l'usage est préféré dans les compositions en question, car aucun effet physiologi- quement nuisible ne résulte de son injection et une préparation excellente et pharmaceutiquement stable est obtenue. Les deux tiers d'une mole de ce sel ou d'autres sels de magnésium par mole d'oxytétracycline sont nécessaires.
Un cer- tain écart par rapport à cette proportion bien précise est possible jusqu'à ce qu'on obtienne à peu près une quantité équimoléculaire. Par conséquent, la gamme comprise entre 0,67 et 1,0 équivalent moléculaire du sel de magnésium par mole d'oxytétracycline donne satisfaction.
Des anions autres que le chlorure, c'est-à-dire des sels de magnésium autres que le chlorure de magnésium, peuvent être utilisés. Il suffit que le sel donne une solution claire et que, bien entendu, l'anion soit physiologiquement acceptable tout en étant compatible, en solution, avec l'oxytétracycline et stable au pH de la composition. Des résultats satisfaisants sont obtenus quand on rempla- ce le chlorure par le gluconate, l'acétate, le sulfate, le glucoheptanate, le phosphate, etc... Par un réglage approprié de la concentration de l'amide dans le véhicule, du pH et du rapport sel métallique-antibiotique, on peut remplacer le chlorure de magnésium par les sels correspondants de calcium, de zinc, d'alu- minium et de manganèse.
Le véhicule pour les bonnes compositions selon l'invention est une solution aqueuse d'une carbonamide aliphatique inférieure physiologiquement accep- table et de préférence une amide de l'acide acétique ou lactique. La carboxami- de a une concentration de l'ordre de 25 à 80% du poids du véhicule, la valeur pré- férée étant de 50% en poids. Pour les concentrations inférieures, la solubilité et la stabilité de l'antibiotique sont diminuées. Pour des teneurs en amide su- périeures à 80% le solvant devient irritant et n'est pas bien toléré après in- jection. Pour la valeur préférée de 50% en poids de carboxamide,le véhicule a des propriétés dissolvantes excellentes au pH désiré, pour l'antibiotique et pour les sels faisant partie de la composition, et celle-ci est également bien tolérée après injection intramusculaire.
Ce véhicule peut également être utilisé pour l'injection intraveineuse quand la préparation concentrée est diluée avec une quantité appropriée d'une solution saline ou tout autre diluant utilisé pour la thérapeutique intraveineuse. Des amides appropriées pour les véhicules des com- positions en question comprennent le N,N-diéthylaoétamide, la N,N-diméthylacéta-
EMI2.1
mide, l'acétamide, laN-(p-hydroxy-éthyl)acétamide, et la N-(p-hydroxyéthy1) lac- tamide. En général, n'importe quelle carboxamide aliphatique inférieure peut être utilisée du moment qu'il n'est pas toxique, qu'il n'est pas irritant et qu'il ne dissout pas l'oxytétracycline et les sels de la composition.
En général, ces amides ne causent pas de difficulté, mais la question de la compatibilité physio- logique doit être considérée avec soin ainsi que les restrictions dictées par les prescriptions légales pour la constitution des remèdes destinés à être injec- tés.
L'une des difficultés rencontrées avec des compositions liquides a- queuses de l'oxytétracycline est le changement de couleur et la perte d'activité, ce qui paraît résulter en partie d'une dégradation par oxydation. Ce problème est particulièrement aggravé avec des solutions aqueuses mais se rencontre aussi parfois avec des suspensions aqueuses.
Pour écarter cette difficulté, on doit éviter ces causes d'oxydation pendant la conservation.du produit. A cet effet, on doit empêcher que l'oxygène puisse venir en contact avec la solution finale et des antioxydants sont souvent
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ajoutés à cette solution. Les antioxydants ne sont pas nécessaires si de l'oxy- gène a été vigoureusement tenu à l'écart par le maintien du produit dans une at- mosphère inerte,telle qu'une atmosphère d'azote, d'hélium ou tout autre gaz non oxydant et non réactif.
Le bioxyde de carbone est un gaz non oxydant qui con- vient à de nombreuses opérations de ce genre, mais il ne donne pas satisfaction pour l'application en question à cause du pH alcalin de la solution, de sorte qu'il peut se produire une formation de carbonate des agents basiques, utilisés pour le réglage du pH de la composition. @ dons
En pratique, il convient d'utiliser des antioxydants que l'on ajoute au produit pendant la préparation de celui-ci et de conserver le produit sous une atmosphère inerte.
Des antioxydants satisfaisants sont ceux physiologiquement acceptables quand ils font partie de remèdes destinés à être injectés, qui, bien entendu,sont compatibles avec l'oxytétracycline. Des exemples d'antioxydants appropriés comprennent le bisulfite de sodium, du métabisulfure de sodium et du sulfoxylate de formaldéhyde sodique. L'ascorbate de sodium, qui est physiologi- quement acceptable comme anti-oxydant, n'est pas suffisamment stable au pH utili- sé, Les teneurs en antioxydants citées plus haut, qui sont efficaces et satisfont aux prescriptions légales pour des produits à injecter, sont utilisées pour les formulations adoptées.
Par exemple, le bisulfite de sodium est utilisé avec une concentration d'environ 0,1%. En général, on adopte des teneurs comprises entre environ 0,05 et 0,2% pour l'antioxydant.
Les compositions en question sont préparées en mélangeant l'oxytétra- cycline, de préférence à l'état amphothérique ou suivant une variante sous forme d'un sel d'addition acide, avec le chlorure de magnésium (le chlorure de magné- sium hexahydraté est une forme avantageuse à utiliser) dans de l'eau ou dans le mélange amide-eau, et à cet effet, on utilisera peu près la moitié du volume to- tal du véhicule que l'on veut employer. Quand on a recours à de l'eau, le consti- tuant amide est ajouté ensuite à la solution aqueuse en quantité appropriée. Le pH du mélange est alors réglé à environ 8,5 avec de l'ammoniac ou une amine ali- phatique inférieure physiologiquement acceptable, de préférence de l'éthanolami- ne. Le pH de la composition finale est critique de même que la teneur en sel mé- tallique.
Le pH doit être au moins égal à environ 8,5 afin que tous les cons- tituants soient dissous. Ceci correspond d'ailleurs au pH préféré. Des pH plus élevés permettent également d'obtenir des solutions stables mais, quand on aug- mente le pH jusqu'au-dessus de 9,5 environ, la compatibilité physiologique du pro- duit pour les tissus des muscles est diminuée.
Des pH légèrement plus faibles ou plus élevés peuvent être utilisés, mais la gamme satisfaisante est comprise entre 8,5 et 9,5 Une grande variété d'amines aliphatiques inférieures primaires, se- condaires et tertiaires, contenant jusqu'à 6 atomes de carbone par groupement at- taché à l'atome d'azote du groupement amino, peuvent être utilisées pour assurer la neutralisation, ces amines comprenant l'éthanolamine, la diéthylamine, l'éthy- lamine, la triéthanolamine, la diéthanolamine, l'arginine, la glucosamine, etc..
La composition obtenue doit, évidemment, être aseptique. A cet effet, on peut utiliser des constituants et des conditions de préparation aseptiques ou, suivant une variante,on peut stériliser la solution elle-même, par exemple par filtration, comme phase finale de la préparation. Cette variante présente de nombreux avanta- ges pratiques.
L'usage d'un sel d'addition acide de l'antibiotique, tel que le chlor- hydrate, le phosphate ou le nitrate d'oxytétracycline, etc..., pour préparer les compositions en question, donne satisfaction.
Toutefois, ces sels nécessitent une quantité plus grande d'un agent neutralisant avec formation simultanée d'une quantité plus grande de sous-produits formés par le sel d'addition acide dé l'agent neutralisant. Cette matière en ex- cès ne remplit aucune fonction physiologique et on préfère donc utiliser l'anti- biotique amphotérique et maintenir la concentration totale de la solution à un mi- nimum.
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La concentration préférée d'oxytétracycline est de 50 à 100 mg/ml quand on désire utiliser la composition pour une injection intramusculaire, Ceci est l'usage principal pour lequel elle est destinée. Toutefois, elle convient tout aussi bien pour l'administration par injection intraveineuse quand elle est diluée avec de l'eau ou avec des diluants utilisés pour la thérapeutique par administra- tion intraveineuse, tels que le glucose isotonique, une solution saline, ou la solution de Ringer en quantités appropriées. A cet effet, des concentrations ini- tiales aussi faibles qu'environ 10 à 25 mg/ml de l'antibiotique sont satisfaisante.
Pour préparer ces solutions relativement diluées, employées pour la thérapeutique intraveineuse, on peut utiliser, pour la neutralisation, des bases inorganiques telles que l'hydroxyde de sodium et le carbonate ou phosphate de sodium.
La dose de la composition en question est réglée de manière telle qu'elle corresponde à environ 100 mg à environ 500 mg d'oxytétracycline par jour pour un adulte moyen. Des doses analogues ou moindres peuvent être adoptées pour le traitement d'enfants et de petits animaux. Les injections intramusculai- res sont limitées à un volume de 2 à 4 ml. Par conséquent, toute la dose journa- lière peut être administrée par une ou deux injections.
Ci-dessous, on donne quelques exemples spécifiques de la préparation des produits en question, ces exemples n'ayant toutefois aucun caractère limita- tif ni restrictif.
EXEMPLE 1
Une composition, contenant les ingrédients indiqués ci-dessous;
EMI4.1
<tb> Oxytétracycline <SEP> amphotérique
<tb>
<tb>
<tb> (l'essai <SEP> donne <SEP> 910 <SEP> mcg/mg) <SEP> 22 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> hexahydraté <SEP> 6 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Ethanolamine, <SEP> solution <SEP> aqueuse <SEP> à <SEP> 20%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> - <SEP> en <SEP> quantité <SEP> suffisante <SEP> pour <SEP> régler
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> le <SEP> pH <SEP> à <SEP> 8,5 <SEP> 29 <SEP> ml
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sulfoxylate <SEP> de <SEP> formaldéhyde <SEP> sodique <SEP> 800 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N,N-diméthylacétamide <SEP> env.
<SEP> 180 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> eau <SEP> exempte <SEP> de <SEP> pyrogène <SEP> " <SEP> 180 <SEP> ml
<tb>
est préparée de la manière suivante.
L'oxytétracycline et le chlorure de magnésium sont mélangés avec 320 ml d'une solution 1:1 (p/p) de diméthylacétamide dans l'eau.
Le pH de la solution est ensuite réglé à 7,0 avec la solution d'étha- nolamine, après quoi on ajoute le sulfoxylate de formaldéhyde sodique. Le pH de la suspension est alors réglé à 8,5 avec la partie restante de la solution d'éthanolamine. La suspension est mélangée soigneusement jusqu'à ce que les ma- tières soient dissoutes, l'ensemble étant ensuite dilué jusqu'à avoir un volume de 400 ml, avec la partie restante de la solution 1:1 de diméthylacétamide-eau.
La composition finale contient 50 mg/ml d'oxytétracycline active. La charge est stérilisée par filtration, scindée en portions de 2 ml que l'on introduit dans des ampoules en verre aseptisées et rincées avec de l'azote, ces ampoules étant fermées d'une manière étanche dans une atmosphère d'azote. Pour obtenir une ac- tivité correspondant à celle indiquée sur l'étiquette, on utilise parfois un ex- cès d'activité .de 5%. Pour des êtres humains, on injecte des doses de 2 ml par voie intramusculaire.
Cette préparation a été essayée en ce qui concerne le degré d'absorp- tion et l'irritation des tissus en se servant de lapins. Pour cette expérience, on a eu recours à des lapins blancs dont chacun a reçu une injection de 1 ml de la composition dans le muscle gluteus maximus. Les animaux ont été sacrifiés 24 heures après l'injection et le muscle a été examiné en ce qui concerne l'irrita-
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tion et le degré d'absorption. Un examen grossier du degré d'absorption a été fait en notant la quantité de la matière injectée qui restait dans la zone d'injec- tion. Les muscles ont ensuite été fixés dans une solution à 10% de formaline con- tenant un tampon assurant la neutralité et on a examiné les lésions produites, , après avoir découpé chaque muscle en tranches minces.
La préparation en question ne provoquait qu'une légère irritation et les tissus ne présentaient pas de chan- gement important mais seulement un léger accroissement de la rougeur dans la zo- ne injectée; 75% et plus de la préparation avaient été absorbés en 24 heures. Un degré d'absorption même plus élevé a été obtenu en utilisant, en supplément, 10% en poids de chlorure de magnésium.
Les déterminations des teneurs de la préparation dans le sang des lapins ont été effectuées pour vérifier les observations de ce qui concerne l'ab- sorption. Pour une dose de 6,25 mg/kg, on a pu observer une teneur de 2,63 mcg/ ml dans le serum du sang après une heure. Cette teneur subsiste ensuite pendant environ 5 heures et, à partir de ce moment, on constate une diminution progressi- ve jusqu'à 1,5 mcg/ml en 7 heures, après l'injection et jusqu'à 0,883 mcg/ml a- près 18 heures. Après 24 heures, une teneur de 0,183 mcg/ml du produit a été dé- tectée dans le sang.
Les résultats en ce qui concerne les teneurs de la prépara- tion dans le sang sont, en substance, équivalents à ceux obtenus avec une prépara- tion d'oxytétracylcne que l'on trouve dans le commerce pour injections intramus- culaires, cette préparation comprenant un mélange de chlorhydrate d'oxytétracy- eline et de chlorure de magnésium, à l'état sec, ce mélange étant dilué avec de l'eau avant l'injection.
On a fait, pour chaque malade, faisant partie d'un groupe, une injec- tion intramusculaire constituée par 2 ml de la préparation indiquée plus haut.
Des prises de sang ont été faites à des intervalles de 1 2, 4, 6 et 8 heures après l'injection et les teneurs en antibiotique du serum de ce sang ont été dé- terminées. Pour 15 malades, on a obtenu les valeurs moyennes suivantes pour les teneurs susdites : 1 heure, 0,917 mcg/ml; 2 heures, 1,007 mcg/ml; 4 heures, 1,078 mcg/ml; 6 heures, 1,020 mog/ml et 8 heures, 1,166 mcg/m1, On a fait, à titre de référence, une expérience avec hùit malades auxquels on a injecté la préparation d'oxytétracycline que l'on trouve dans le commerce et qui comprend un mélange de chlorhydrate d'oxytétraoycline et de chlorure de magnésium, cette préparation ayant été sans plus dissoute dans de l'eau avant l'injection.
Les teneurs de la préparation dans le sang étaient, en substance, équivalentes à cel- les obtenues avec la composition préparée selon l'invention.
Des échantillons identiques de la préparation en question ont été con- servés à des températures différentes pour déterminer leur stabilité au cours de la conservation. Ils ont été conservés à 50 et à 37 et leur bio-activité a été essayée périodiquement. Les résultats suivants ont été obtenus.
Résultats de stabilité ; essai biologique (mg/m1)
EMI5.1
<tb> Temp. <SEP> Essai <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 12 <SEP> 6
<tb> en <SEP> C. <SEP> initial <SEP> semaine <SEP> semaines <SEP> semaines <SEP> semaines <SEP> mois
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 50 <SEP> 50,3 <SEP> 59,2 <SEP> 50,0 <SEP> 49,8 <SEP> 44,2 <SEP> 37,8
<tb>
<tb> 50,7 <SEP> 48,8 <SEP> 43,1 <SEP> 40,7 <SEP> .--
<tb>
<tb>
<tb> 37 <SEP> 50,3 <SEP> -- <SEP> @ <SEP> 51 <SEP> , <SEP> 0 <SEP> 479 <SEP> 48, <SEP> 8 <SEP>
<tb>
<tb> 50,7-- <SEP> 43,2 <SEP> -- <SEP> --
<tb>
Pour chaque préparation, l'essai chimique concordait avec l'essai biologique, ce qui prouve que l'oxytétraoycline n'avait aucune tendance à épérimi- ser. Des préparations, contenant en supplément 10% en poids de chlorure de magné- sium, avaient une stabilité encore plus grande.
On a constaté que l'usage d'un rapport moléculaire supérieur à 1:1 pour le chlorure de magnésium/oxytétracycline, et d'un pH inférieur à 8,5, avait un effet nettement nuisible sur la stabilité de la préparation, malgré les formu-
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lations satisfaisantes du point de vue de l'absorption et de l'irritation après une injection intramusculaire. Une stabilité optimum a été obtenue en utilisant environ 0,74 mole de chlorure de magnésium par mole de 1 'antibiotique La perte en stabilité d'une préparation analogue, mais avec un pH et une teneur en MgC12 différente est montrée par les résultats suivants obtenus avec une préparation a- nalogue contenant les matières indiquées ci-après.
EMI6.1
<tb>
Chlorhydrate <SEP> d'ogytétracycline <SEP> 1,1 <SEP> g
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> hexahydraté <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> hydroxyéthylamine <SEP> sol.aq. <SEP> à <SEP> 10% <SEP> quantité <SEP> suffisante <SEP> pour <SEP> rendre
<tb>
<tb> le <SEP> pH <SEP> = <SEP> 6,0
<tb>
<tb>
<tb> bisulfite <SEP> de <SEP> sodium <SEP> sol.aq. <SEP> à <SEP> 0,5 <SEP> 8 <SEP> ml
<tb>
EMI6.2
N-(p-hydroxyêthyl)lactamide 9,5 g
EMI6.3
<tb> eau <SEP> exempte <SEP> de <SEP> pyrogène <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 21 <SEP> ml
<tb>
Cette matière est conservée dans des ampoules de 2 cm3 rincées préa- lablement avec de l'azote gazeux sec. Les résultats suivants ont été obtenus en ce qui concerne la stabilité.
Pour l'essai à 50 , cet échantillon perdait approximativement 60% de son activité biologique initiale en 17 semaines. Par ailleurs, l'activité de la composition obtenue selon l'invention restait inférieure à 15% de la valeur ini- tiale ce qui était la limite de précision de l'essai.
EXEMPLE 11
Un produit identique à celui de l'exemple I mais contenant 6,6 g de chlorure de magnésium hexahydraté et non pas 6,0 g a été préparé. La stabili- té exceptionnelle de cette préparation se manifeste par les résultats donnés dans le tableau suivant et obtenus par des essais de conservation à 75 .
Résultats de stabilité à 75 ; essai (mg/m1)
EMI6.4
<tb> Initial <SEP> 1 <SEP> semaine <SEP> 2 <SEP> semaines <SEP> 3 <SEP> semaines
<tb>
<tb> essai <SEP> biologique <SEP> 50,5 <SEP> 43,8 <SEP> 39,5 <SEP> 36,3
<tb>
<tb> essai <SEP> chimique <SEP> 50,2 <SEP> 45,8 <SEP> 46,0 <SEP> 41,5
<tb>
EXEMPLE III.-
Un produit est préparé comme suit, conformément à l'invention. On dissout 11,2 g de chlorhydrate d'oxytétracycline (activité 895 mcgfml) et 3 g de chlorure de magnésium hexahydraté dans 80 ml d'eau et on ajoute 80 g de N-(ss- hydroxyéthyl)lactamide. Le pH de la solution est réglé à 8,5 avec une solution aqueuse à 20% d'éthanolamine et la solution est diluée, jusqu'à avoir un volume
EMI6.5
de 200 ml, avec une solution aqueuse à 50% de N-((3-hydrogyéthyl)lactamide (p/p).
Quand le pH est d'environ 7, on ajoute 0,4 g de bisulfite de sodium solide. Cet- te solution est ensuite subdivisée en portions de 2 cm3 sous une atmosphère d'azo- te gazeux, chaque portion étant placée dans une ampoule.
EXEMPLE IV
Une composition, analogue à celle de l'exemple III, est préparée en utilisant la N,N-diéthylacétamide comme diluant. Dans ce cas, on prépare une so- lution de 25% de N,N-diéthylacétamide dans de l'eau et on dissout le mélange de chlorhydrate d'oxytétracycline et de chlorure de magnésium dans environ 150 ml de ce véhicule. On ajoute ensuite 400 mg de métabisulfite de sodium solide et on rè- gle le pH de la solution à 8,5 avec 20% de diéthylamine aqueuse. Le mélange est dilué jusqu'à avoir un volume de 200 ml avec une solution aqueuse à 25% de N.N- diéthylacétamide.
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EXEMPLE V
On prépare une composition contenant les matières suivantes : 22 g d'oxytétracycline amphotérique, 6 g de chlorure de magnésium hexahydraté et 800 mg de sulfoxylate de formaldéhyde sodique. Ces matières sont ensuite mélangées avec 300 ml d'une solution aqueuse à 80% de N-(P-hydroxyéthyl)acétamide. On rè-
EMI7.1
gle le pH à 8,5 avec une solution aqueuse dedd:i4.t.hanolami-ne, après quoï,.le -mé7an- gb e';s1;rdfÍtfé" Jlisq1i"à -à.'V"olr" ud "VdTùme de 400 ml'1,; eQJ-Un1'sold'iï'on. 'aq-ueuse -80% de N-( 3-hydroxyéth;y-l)-acétamide. "1" 'èfl EXEMPLE VI
On prépare une composition comme celle de l'exemple I, en utilisant comme véhicule une solution aqueuse à 60% d'acétamide et comme agent neutralisant une solution aqueuse à 20% de triéthanolamine.
EXEMPLE VII.-
On prépare des compositions comme celle décrite dans l'exemple I, en remplaçant le chlorure de magnésium par une quantité équivalente d'acétate, de sulfate, de gluconate, de phosphate ou de glucoheptanate de magnésium.
EXEMPLE VII
La préparation, indiquée dans l'exemple I, est répétée en utilisant, comme agent neutralisant, des solutions aqueuses d'ammoniaque, d'éthylamine, d'ar- ginine et de glucosuamine avec des teneurs en poids d'environ 15% ou plus.
Une variante pour obtenir les compositions conformément à l'invention consiste à préparer et à isoler, dans des conditions aseptiques, le complexe (oxy- tétracycline)3 (métal)2 B2 et de dissoudre ensuite ce complexe dans le véhicule aqueux formé par l'amide stérilisé en même temps que l'antioxydant. La stérilisa- tion peut également' être obtenue avantageusement par filtration de la composition finale. Dans la formule ci-dessus, B est le cation de la base neutralisante; l'ion ammonium ou un ion ammonium substitué. Par conséquent, le pH et la propor- tion du sel métallique sont critiques pour obtenir le complexe stable en solution.
Un complexe du genre indiqué ci-dessus et ayant pour formule (oxy- tétracycline)3(métal)282, peut être préparé en traitant une solution aqueuse du produit de base formé par l'oxytétracycline, ayant une concentration de 50 à 200 mg/ml, avec 2/3 de mole de chlorure ou de gluconate de magnésium. Le pH est ensuite réglé à 8,5-9,5 à l'aide d'une amine appropriée, comme décrit plus haut, le complexe étant ensuite isolé par séchage à l'état congelé ou par précipita- tion avec un non solvant. Le complexe est alors utilisé pour préparer une compo- sition, pour une injection intramusculaire, par simple dissolution dans une solu- tion aqueuse de 25 à 80% de diméthylaoétamide avec une concentration comprise entre 10 et 100 mg/ml d'oxytétracycline active, après quoi on ajoute l'antioxydant.
Une autre variante consiste à précipiter le complexe (oxytétracycline)3 (magnésium)2H2, par exemple de la manière suivante. On dissout 198,4 g (0,4 mole) du dihydrate d'oxytétracycline amphotérique dans une solution de 54,1 g (0,2667 mole) de chlorure de magnésium hexahydraté dans 600 ml de méthanol. L'oxytétra- cycline se dissout lentement pour former une solution rouge foncé. Cette solu- tion est ensuite ajoutée goutte à goutte à 2,5 litres d'eau en agitant pendant qu'on ajoute une solution, préparée séparément, de 9.0 g d'hydroxyde de sodium dans 500 ml d'eau, de manière telle que le pH soit maintenu à 6,5-7,0. Quand l'addition est terminée, le pH est maintenu à 7,0 pendant que se forme un précipi- té de couleur jaune vif, ce qui dure à peu près 30 minutes.
Le mélange est ensui- te agité pendant 1,5 heure à la température ambiante sous une atmosphère d'azote.
Le produit est recueilli, lavé par remise en suspension dans l'eau, recueilli à nouveau et séché pour former 177 g de (oxytétracycline)3(magnésium)2H2. Ce com- plexe est ensuite dissous dans une solution aqueuse de 25 à 80% de diméthylacéta- mide et le pH est réglé à 8,5-9,5 avec une amine physiologiquement acceptable, après quoi on ajoute l'antioxydant. Cette méthode présente l'avantage que le com-
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plexe (oxytétracycline)3(magnésium (2H2 peut être isolé plus aisément.
REVENDICATIONS.