CH325292A

CH325292A - Verfahren zur Herstellung von 7-Oxyalkyl-xanthinderivaten

Info

Publication number: CH325292A
Authority: CH
Inventors: Willy Dr Stoll; Erich Dr Schmid
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1953-10-21
Filing date: 1953-10-21
Publication date: 1957-10-31

Description


  Verfahren zur Herstellung von     7-Oxyalkyl-xanthinderivaten     
EMI0001.0002     
  
    In <SEP> der <SEP> deutschen <SEP> Patentschrift <SEP> Nr. <SEP> 191106
<tb>  wurde. <SEP> vorgeschlagen, <SEP> die <SEP> als <SEP> Diuret.iea <SEP> ver  wendbaren <SEP> Xant.hine, <SEP> wie <SEP> Theophyllin, <SEP> Me  tliylxantliin <SEP> und <SEP> Theobromin, <SEP> in <SEP> ihre <SEP> \-Oxv  ajkyIderivate, <SEP> wie <SEP> zum <SEP> Beispiel <SEP> das <SEP> 7-Ox@-  ii.thyl-tlieophyllin, <SEP> überzuführen. <SEP> Die <SEP> letztere
<tb>  Verbindung- <SEP> ist, <SEP> infolge <SEP> ihrer <SEP> leichten <SEP> Lös,  lirlikeit <SEP> Lind <SEP> Reizlosigkeit <SEP> auch <SEP> für <SEP> Injektions  zweeke <SEP> gut <SEP> geeignet <SEP> und <SEP> soll <SEP> nach <SEP> neueren
<tb>  tierexperimentellen <SEP> und:

   <SEP> klinischen <SEP> Untersu  chungen <SEP> in <SEP> der <SEP> diuretischen. <SEP> Wirksamkeit <SEP> dem
<tb>  ihr <SEP> zugrunde <SEP> lie@;genden <SEP> Theophyllin <SEP> zwar
<tb>  nicht <SEP> überlegen <SEP> sein, <SEP> aber <SEP> dieses <SEP> in <SEP> bezug <SEP> auf
<tb>  Vei-trii;-lielilieit. <SEP> beträchtlich <SEP> übertreffen.
<tb>  



  Ge@-enstand <SEP> des <SEP> vorliegenden <SEP> Patentes <SEP> ist
<tb>  nun <SEP> ein <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> 7  ()xyalkyl-xanthinderiva.ten <SEP> der <SEP> Formel     
EMI0001.0003     
  
EMI0001.0004     
  
    worin <SEP> Alk-OfI <SEP> einen <SEP> Oxvalkvlrest <SEP> mit <SEP> '?
<tb>  his <SEP> .1 <SEP> hohlenstoffatomen <SEP> und <SEP> R' <SEP> und <SEP> R'
<tb>  gleiche <SEP> oder <SEP> verschiedene <SEP> niedere <SEP> Alkyl- <SEP> oder
<tb>  -\lkenyli-este <SEP> mit <SEP> zusammen <SEP> mindestens <SEP> 3 <SEP> Koli  leiistoffatomen <SEP> bedeuten, <SEP> das <SEP> dadurch <SEP> --ekenn  zeichnet.

   <SEP> ist, <SEP> däss <SEP> man <SEP> ein <SEP> 1,3-Diall,-yl-7-oxo  alhyl-xanthin <SEP> der <SEP> Formel     
EMI0001.0005     
  
EMI0001.0006     
  
    worin <SEP> m <SEP> eine <SEP> Zahl <SEP> von <SEP> 1-3 <SEP> -und <SEP> n <SEP> eine <SEP> Zahl
<tb>  von <SEP> 0-?, <SEP> m <SEP> und <SEP> n <SEP> zusammen <SEP> jedoch <SEP> höch  stens <SEP> 3 <SEP> bedeuten, <SEP> mit <SEP> reduzierenden <SEP> Mitteln
<tb>  behandelt.
<tb>  



  Die <SEP> neuen <SEP> 1,3-Dialk,#>1-7-oxyalkyl-xanthine
<tb>  sind <SEP> grösstenteils <SEP> kristallisierte <SEP> Stoffe, <SEP> welche
<tb>  sich <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> zu <SEP> etwa <SEP> 1% <SEP> lösen; <SEP> die <SEP> Wasser  löslielikeit <SEP> nimmt <SEP> mit <SEP> zunehmender <SEP> Grösse
<tb>  der <SEP> Alkylreste <SEP> in <SEP> 1- <SEP> und <SEP> 3-Stellung <SEP> ab. <SEP> Sie
<tb>  besitzen <SEP> bei <SEP> guter <SEP> Verträglichkeit <SEP> eine <SEP> ini
<tb>  Vergleich <SEP> zum <SEP> Theophyllin <SEP> und <SEP> 7-Oxyäthyl  theophyllin <SEP> bedeutend <SEP> stärkere <SEP> diuretische
<tb>  Wirksamkeit.
<tb>  



  Als <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> für <SEP> das <SEP> erfindungs  gemä.sse <SEP> Verfahren <SEP> kommen <SEP> beispielsweise <SEP> die
<tb>  in <SEP> Stellung <SEP> 7 <SEP> durch <SEP> eine <SEP> f-Oxoätliyl-(Formyl  niethyl-), <SEP> f-Oxo <SEP> - <SEP> propy <SEP> f- <SEP> (Acetony <SEP> 1-) <SEP> , <SEP> y-0 <SEP> xo  propyl-, <SEP> /3-Oxo-butyl-, <SEP> u-llethyl-ss-oxo-propyl-,
<tb>  - <SEP> Oxo <SEP> - <SEP> buty <SEP> lgruppe <SEP> substituierten <SEP> Abkömm  linge <SEP> von <SEP> 1,3-Dialkyl-xanthinen <SEP> in <SEP> Betracht,
<tb>  zum <SEP> Beispiel <SEP> von <SEP> 1-llethyl-3,-äthyl-xanthin, <SEP> 1  l@thy <SEP> 1-3-methy <SEP> 1-xanthin, <SEP> 1,3-Diäthyl <SEP> - <SEP> xanthin,
<tb>  1-licth@#1-3-n-propyl-xa.nthin, <SEP> 1-Äthl#1-3=n-pro  pyl-xantliin, <SEP> 1-i@thyl-3-isopropyl-xanthin, <SEP> 1,3  Di-n-propyl-xanthin, <SEP> 1-1lethyl-3-n-butyl-xan  thin,

   <SEP> 1.-Äth@=1-3-ii-but.yl-xa.nthin, <SEP> 1,3-Di-n-butyl-              xanthin,    1,3 -     Di-isobuty    1. -     xanthin,        1-Ätbyl-3-          allyl-xanthin,        1-All,c,1-3-äthyl-xanthin    und     1,3-          Di-ally-1-xanthin.    Diese     Ausgangsstoffe    lassen  sieh beispielsweise durch     Umsetzung    der Al  kaliverbindungen der genannten     1,

  3-Dialkyl-          xanthine    mit     Acetalen    von entsprechenden  Halogenaldehyden und     anschliessende    Hydro  lyse bzw. mit entsprechenden     Halogenketonen     leicht herstellen. Die Reduktion der 1,3-1)i  alkyl-7-oxoalkyl-xanthine lässt sich mit be  friedigender bis guter Ausbeute mittels       Lithiu        ,malurniniumhydrid,    beispielsweise in  Äther, ausführen.  



  In den nachfolgenden Beispielen bedeu  ten die Teile, soweit nichts anderes     vermerkt     ist,     Cewiehtsteile;    diese verhalten sich zu  V     olumteilen    wie     g    zu     em3.    Die Temperatur  angaben beziehen sieh auf     Centigrade.     
EMI0002.0024     
  
    <I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb>  ?6;

  -1 <SEP> Teile <SEP> 1,33 <SEP> Diätliyi-7-acetonyl <SEP> - <SEP> xanthin
<tb>  vom <SEP> Sehmelzpunkt <SEP> 1,33-135  <SEP> (aus <SEP> 1,3-Di  ä.thyl-xanthin-Natrittm <SEP> und <SEP> Monoehloracet.on,
<tb>  oder <SEP> aus <SEP> 1,3-Diäthyl <SEP> - <SEP> xanthin <SEP> - <SEP> 7 <SEP> - <SEP> essigsäure
<tb>  durch <SEP> Kochen <SEP> mit <SEP> Acetanhydrid <SEP> - <SEP> Pyridin)
<tb>  werden <SEP> in <SEP> 800 <SEP> Vo'1:luuteilen <SEP> absolutem <SEP> Äther
<tb>  mit <SEP> 6 <SEP> Teilen <SEP> Lithiumaluminiumhydrid <SEP> "?1;

  
<tb>  Stunden <SEP> unter <SEP> R,üekfluss <SEP> gekocht, <SEP> der <SEP> Äther
<tb>  abdestilliert, <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> mit <SEP> Anunon  ehloridlösung <SEP> verrührt, <SEP> dann <SEP> abgentttseht,
<tb>  der <SEP> Filterrüekstand <SEP> mit <SEP> heissem <SEP> Alkohol <SEP> ex-     
EMI0002.0025     
  
    trahiert <SEP> und <SEP> das <SEP> 1,3-Diätliyl-7-(ss-oxy-pi-opyl)  xanthin <SEP> durch <SEP> Einen,-en <SEP> der <SEP> alkoholisehen
<tb>  Lösung <SEP> gewonnen. <SEP> Diweb <SEP> Umkristallisation
<tb>  aus <SEP> Äthanol. <SEP> schmilzt <SEP> das <SEP> erhaltene <SEP> Produkt
<tb>  bei <SEP> 132- <SEP> bis <SEP> 134,511.

              Reispiet        :1     ?3,1 Teile 1,3 -     Diäthyl    -     xanthin    - Natrium  werden in 150     Volumteilen,    absoluten     r        Xylol     mit. 15 Teilen.     Cliloraeetal        (Chloracetaldehyd-          diä.thylaeetal)        .l    Stunden. unter     Rüekfluss     gekocht. Die heisse Lösung wird     genutscht,     das     Yylol    im. Vakuum     abgedampft.    und der       Rüekstand    mit. ?-n.

   Natronlauge verrieben, um  nicht umgesetztes     1;3-Diäthyl-xanthin    zu ent  fernen. Das     abgenutsehte        und    mit Wasser     ge-          wasehene    rohe     Aeetal    wird in verdünnter  Salzsäure     suspendiert.    und unter Rühren auf       dem        Wasserbad    eine Stunde erwärmt, das ge  bildete     1,3-Diäthyl    - 7 -     (f3-        oxo-ätlry        l)-xanthin     wird in Äther aufgenommen,

   die Ätherlösung  mit frisch geglühtem     1Iaonesirriristrlfat    gut ge  trocknet. und mit     ?',5@'Teilen        Lithi-Lam:alrrminiuni-          hy        drid,    wie im Beispiel 1 angegeben, redu  ziert, wobei man     1,3-Diäthyl=7-(ss-oxy-äthyl)-          xa.nthin    mit     Snrp.   <B>131</B> bis 133  erhält.  



  Nach den in den     vorstehenden    Beispielen  beschriebenen Verfahren lassen sieh beispiels  weise auch die folgenden Verbindungen her  stellen  
EMI0002.0064     
  
    1. <SEP> 1-Äthyl-3-isopropy-1-7-(ss-oxy-ä-thyl)_xanthin <SEP> F. <SEP> 76-80 
<tb>  ?. <SEP> l <SEP> ,'-])i-isobtit#-1-7- <SEP> <B>7)</B> <SEP> (fl-oxv <SEP> äthyl) <SEP> -xanthin <SEP> F. <SEP> <B>108,5-110,511</B>
<tb>  3. <SEP> 1-Äthyl-3-allyl-7-(ss-oxy-äthyl)-xaiithin <SEP> F. <SEP> 113-116 
<tb>  4. <SEP> 1 <SEP> Allyl <SEP> 3-ä.t.hyl-7-(ss-o.y-äthyl)-xantliiri <SEP> F. <SEP> 91--96,:)"
<tb>  5. <SEP> 1,3-Diallyl-7-(ss-oxy-ätliyl)-xanthin <SEP> h'. <SEP> 12e-1'-_'-1"
<tb>  6. <SEP> 1,3-Di-n-propyl-7-(ss-oxy-propy>1)-xanthin <SEP> F. <SEP> 89,5-91 
<tb>  7. <SEP> 1,3-Dli-n:

  -brrtyl-7-(ss-oxy-propyl)-xanthin <SEP> F. <SEP> <B>67-7P</B>
<tb>  B. <SEP> 1,3-Diäthyl-7-(y-oxy-propyl)-xanthin <SEP> F. <SEP> 86,.5-88,5 
<tb>  9. <SEP> 1,3-Di-n-propyl-7-(y-oxy-propyl)-xanthin <SEP> F. <SEP> 80-82 
<tb>  10. <SEP> 1,3-Diäthy1-7-(ö-oxy-butyl)-xanthin <SEP> Kp.o.;;,, <SEP> 195-198 
<tb>  11. <SEP> 1,3-Di-n-propyl-7-(b-oxy-brttyl)-xaiitliin <SEP> ICp.@@,@ <SEP> '?0'?-?05\

Claims

<B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von 7-Oxy- alk@-l-xanthin.derivaten der Formel EMI0003.0006 EMI0003.0007 reste <SEP> mit <SEP> zusammen <SEP> mindestens <SEP> 3 <tb> worin <SEP> Alk-OH <SEP> einen <SEP> Oxcalky <SEP> lrest <SEP> mit <SEP> '? <SEP> bis <tb> 4 <SEP> Iiohlenstoffatomen <SEP> und <SEP> R' <SEP> und <SEP> R" <SEP> gleiche <tb> oder <SEP> versehiedene <SEP> niedere <SEP> Alk@1- <SEP> oder <SEP> Alken@#1- EMI0003.0008 bedeuten, <SEP> dadureh <SEP> gekennzeich ne, <SEP> dass <SEP> man <SEP> ein <SEP> 1,

3-Dia.1k51-7-oxoall"S1-xan thin <SEP> der <SEP> Formel EMI0003.0009 worin n1 eine Zahl von 1-3 und n eine Zahl von a-3, m und n zusammen jedoch höch stens 3 bedeuten, mit reduzierenden Mitteln behandelt.