CH325459A

CH325459A - Verfahren zur Herstellung von bicyclisch substituierten 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidinen

Info

Publication number: CH325459A
Authority: CH
Inventors: August Dr Kottler; Scheffler Heinrich
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1954-05-07
Filing date: 1954-05-07
Publication date: 1957-11-15

Description


  Verfahren zur Herstellung von     hieyeliseh    substituierten     1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidinen       Das     1,?-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyr-          azolidin    hat als Arzneimittel zur Behandlung  rheumatischer     Erkrankungen    grosse     Bedeu-          t.un        g    erlangt. Von den     diesbezüglielien    Paten  ten, z.

   B. dem DBP Nr. 814150, dem     FP     Nr. 983378 und dem     USP    Nr. 2562830     werden          allgemein        1,2-Diaryl-3,5-dioxo-py        razolidine    um  fasst, welche in     4-Stellung    durch ein über ein       primäres    oder sekundäres     Kohlenstoffatom    ge  bundenes     Kohlenstoffgerüst    mit 2-10 Kohlen  stoffatomen substituiert sind.

   In den genann  ten     Patentschriften    sind Verbindungen mit       verselliedenen        aliphatisehen    und     aralipha-          tischen    Resten, sowie dem     Cyelopentyl-    und       dem        Cyelohexylrest    als     Substituenten    der       4-Stellun-    beschrieben. Dagegen werden keine  Verbindungen mit einer     bieyelischen        eveloali-          phatisehen    Gruppe in     4-Stellung    aufgeführt.  



  Gegenstand vorliegenden Patentes ist ein  Verfahren zur Herstellung     bieyeliseh    substi  tuierter     1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyi-azolidine     der Formel  
EMI0001.0036     
    worin     1Z1    und     R.,    Wasserstoff oder niedere       Alkvlgruppen,    n 0 bis 3 und     Ari    und Ar,       gesc@Benenfalls        substituierte        Plienyl-rilppell       bedeuten, dadurch gekennzeichnet,     dass    man  ein     Malonsäurederivat    der Formel  
EMI0001.0046     
    worin     X1    und X, reaktionsfähige,

   bei der 40  Reaktion sich abspaltende Reste bedeuten, mit  einer einen Rest der Formel  
EMI0001.0048     
    abgebenden Verbindung in Gegenwart eines  Basisehen Mittels unter     Ringschluss    konden  siert.  



  Die erfindungsgemäss     herstellbaren    -Ver  bindungen besitzen therapeutisch interessante  Eigenschaften, insbesondere     antipyretische,          antiphlogistische    und     analgetische    Wirksam  keit.  



  Eine Ausführungsform des oben erwähn  ten Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet,  dass man einen substituierten     Malonsäureester     der     allgemeinenTormel        II,    worin     X1    und X=  niedere     Alkoxyr        este    bedeuten und     R.",        R?     und n die oben gegebene Bedeutung haben,  mit einem     Hydrazobenzol    bzw.

       Hi-drazobenzol-          deriv        at        der    allgemeinen Formel    
EMI0002.0001     
    worin     Z1    und Z, Wasserstoff oder leicht ab  spaltbare     Acylreste    bedeuten und     Ari    und     Ar_          die    oben gegebene Bedeutung haben, in Gegen  wart eines alkalischen Kondensationsmittels       r        ingsehliessend    kondensiert.  



  Gemäss einer zweiten Ausführungsform des  oben erwähnten Verfahrens wird ein substi  tuiertes     lIalonsäurehalogenid    der allgemeinen  Formel     II,    worin     X1    und X, Chlor oder Brom       bedeuten,    vorzugsweise in     Gegenwart    eines  säurebindenden Mittels, mit einem     IIvdrazo-          benzol    der allgemeinen Formel.  
EMI0002.0016     
         ringsehliessend    kondensiert.  



  Als alkalische Kondensationsmittel für die  erstgenannte     Ausführungsforen    können     Alkali-          metalle    oder deren Verbindungen, wie     Alko-          liolate,        Amide,        Hy        droxyde    oder     Hydride        ver-          -,vendet    werden. Die Kondensation erfolgt, vor  zugsweise in Anwesenheit von organischen  Lösungsmitteln, wie z. B.

   Methanol,     Äthanol,          Propanol,        Butanol,    Benzol,     Toluol,        Xy        lol    usw.,  und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise  zwischen     80-1.10     C. Als säurebindende Mittel  für die     zweitgenannte    Umsetzung eignen sieh  insbesondere tertiäre organische Basen wie       Pyridin    oder     Dimethy        lanilin,        Triäthyl-    und  auch     Tributylamin    in An- oder Abwesenheit  zusätzlicher organischer Lösungsmittel, wie  z.

   B.     Diäthyl-    oder     Diisopropyläther.    Der       Ringsehluss    erfolgt in diesem Falle schon bei  niedrigen Temperaturen, zweckmässig in der  Nähe von 0 .  



  An Stelle von substituierten     Malonsäure-          diestern    oder     -dihalogeniden    können als Aus  gangsstoffe schliesslich auch substituierte       Malonsäureesterhalogenide    der Formel     II,     worin     X1    eine niedere     Alkoxygruppe    und X  ein Halogenatom bedeuten, verwendet, wer  den, und in einer ersten Stufe entsprechend  der zweitgenannten Ausführungsform in der  Kälte in Gegenwart eines säurebindenden         Mittels    zu substituierten     Malonsä.ureester-          h@#draziden    kondensiert,

   und in der zweiten  Stufe entsprechend der     erst--genannten        Aus-          führungsform    mittels alkalischer Kondensa  tionsmittel in der Wärme in die gewünschten  Endstoffe der allgemeinen Formel I überge  führt werden.  



  Die zur Umsetzung     benötigten    substituier  ten     Malonsä.urediester    der allgemeinen Formel       II    lassen sich zum Beispiel durch Kondensa  tion von     Natriummalonsä.urediestern    mit     Halo-          (1"enverbindungen    der allgemeinen Formel  
EMI0002.0064     
    herstellen. Die Halogenverbindungen der  allgemeinen Formel     VI    können ihrerseits  durch Anlagerung von     Cy        clopentadien    an  ungesättigte     aliphatisehe    Halogenverbindun  gen, wie z.

   B.     Ally        lehlorid    oder     Methallvl-          ehlorid,    hergestellt werden, vgl. z. B. K.     Alder     und E.     Windemuth,    B. 71, 1938 (1939  (n = 1) und J. D. Roberts et     a1.,        J.    Am.     Chem.          Soe.    72, 3116 (1950) (n = 0).

   Die Säure  halogenide werden aus den     Estern    durch     alka-          lisehe        Verseifung,    Freisetzung der Säuren  und Behandlung derselben     mit\    anorganischen       Säurehalogeniden    wie     Thionylchlorid,        Phos-          phorpentachlorid    oder     Phosphortribromid   <U>ge-</U>  wonnen.  



  Als substituierte     .#lalonsäureester    der     all-e-          meinen    Formel     1I    seien beispielsweise der       (2,5-Endoinethilen-4        3-tetr        alivdropheny        1)-          inalonsäurediäthylester,          (2,5-Endometliy        len-43-tetrahydrophenvl-          methyl)-,          f        1-lletliy    l-2,

       5-endomet        hy        len-A        3-tetrahvdro-          phenyl-methyl)    -,       (2,5-Endomethy        len-6-methyl-A3-tetrahy        dr    o  phenyl-methy 1) -,       [ss-    (2,     5-Endomethy        len-A3-tetrahy        drophenyl)        -          äthyl]-    und  [;

   - (2,     5-Endomethylen-43-t        etrahy        dropheny    1)     -          propy    1 ]     -malonsäurediäthvlester       
EMI0003.0001     
  
    genannt. <SEP> Als <SEP> Hydrazobenzole <SEP> der <SEP> allgemeinen
<tb>  Formeln <SEP> IV <SEP> und <SEP> V <SEP> kommen <SEP> neben <SEP> Hydrazo  benzol <SEP> <B>,</B> <SEP> we <SEP> #tvdei-ivat <SEP> <B>1</B> <SEP> und <SEP> dessen <SEP> 4-Chlor-, <SEP> N-Acetyl- <SEP> 2,2'-Diehlor-, <SEP> und <SEP> 3,3'-Di  ehlor-, <SEP> 4,4'-Dichlor-, <SEP> 2,4-Dichlor-, <SEP> 4-Broni-, <SEP> 2,2'  Dibrom-, <SEP> 3,3'-Dibrom-, <SEP> 4,4'-Dibi@om-, <SEP> 3,5-Di  brom-, <SEP> 2-Methy <SEP> 1-, <SEP> 3-Methy <SEP> 1-, <SEP> 4-i#let-hyl-, <SEP> 2.

   <SEP> 2'  Diinet.hyl-, <SEP> 3,3'-Dimethyl-, <SEP> 4,4'-Dimethyl-,
<tb>  lIethyl-4'-elilor-, <SEP> 2,4-Dimethyl-, <SEP> 2,4,2',4'-Tetra  niethyl-, <SEP> 3,4,3',4'-Tetramethyl-, <SEP> 4,4'-Bis-tert.
<tb>  butyl-, <SEP> \?-@ltlioxy-, <SEP> 3-Äthoxy-, <SEP> 4-Metlioxy-, <SEP> 4  11e <SEP> tlioxy-4'-methyl-, <SEP> 4-Äthoxy-, <SEP> 4-Äthoxy-4'  brom-, <SEP> 4-Äthoxy-4'-methyl-, <SEP> 3,3'-Diäthoxy-,
<tb>  4,4'-Diätlioxy-, <SEP> 2,2'-Bis-metliylmei-ealito-, <SEP> 4,4'  Bis-nietliylinereapto- <SEP> und <SEP> 4,4'-Bis-äthyliner  eapto-hydrazobenzol <SEP> in <SEP> Betracht, <SEP> welche <SEP> alle
<tb>  bereits <SEP> in <SEP> Beilstein, <SEP> Handbuch <SEP> der <SEP> org. <SEP> Chemie
<tb>  beschrieben <SEP> sind, <SEP> sowie <SEP> ihre <SEP> 1\T-Aeetyl- <SEP> und
<tb>  N,.N"-Diacetylderivate <SEP> und <SEP> weitere <SEP> definitions  ;

  reniäss <SEP> substituierte <SEP> IIydrazobenzole, <SEP> welche
<tb>  in <SEP> der <SEP> für <SEP> die <SEP> bekannten <SEP> Verbindungen <SEP> be  schriebenen <SEP> Weise <SEP> hergestellt <SEP> werden <SEP> können.
<tb>  



  Die <SEP> neuen <SEP> bic@#eliseh <SEP> substituierten <SEP> 1,2-Di  plieny <SEP> 1-3,5-dioxo-py <SEP> razolicline <SEP> sind <SEP> zumeist
<tb>  farblose <SEP> kristalline <SEP> Substanzen, <SEP> die <SEP> sieh <SEP> sowohl
<tb>  in <SEP> üblichen <SEP> organischen <SEP> Lösungsmitteln <SEP> als
<tb>  :iueh <SEP> infolge <SEP> Anwesenheit <SEP> eines <SEP> sauren <SEP> Wasser  stoffatoms, <SEP> vermutlieli <SEP> in <SEP> der <SEP> tautomeren
<tb>  l:nolfoi@m, <SEP> in <SEP> verdünnten <SEP> wässrigen <SEP> Alkalien
<tb>  leicht. <SEP> auflösen. <SEP> Aueli <SEP> mit. <SEP> andern <SEP> anorgani  seben <SEP> sowie <SEP> mit <SEP> organischen <SEP> Basen <SEP> bilden <SEP> die
<tb>  heuen <SEP> Verbindungen <SEP> Salze.
<tb>  



  Die <SEP> wä.ssrigen <SEP> Lösungen <SEP> der <SEP> Alkalisalze
<tb>  (]er <SEP> neuen <SEP> Verbindungen <SEP> haben <SEP> weiterhin <SEP> die
<tb>  Eigenschaft, <SEP> auf <SEP> Pyrazolderivate <SEP> lösungsver  inittelnd <SEP> zu <SEP> wirken.
<tb>  



  Die <SEP> nachfolgenden <SEP> Beispiele <SEP> sollen <SEP> die
<tb>  llerstellun- <SEP> der <SEP> neuen <SEP> Verbindun-en <SEP> näher
<tb>  erläutern       <I>Beispiel 1</I>  l     ..?-Diphenyl-4-    (2',     5'-endoniethylen-d        3'-tetr        a-          hydi-ophenyl-methyl)-3,5-dioxo-pyi-a.zolidin     In einem     100-cm3-Sehliffkolben    werden       9,2    g (0,05     Mol)        Hydrazobenzol    und 13,3 g  (0,05     Mol)        (2,5-Endomethylen-A3-tetraliydro-          phenyl    -     methyl)

      -     malonsäurediäthy        lester    in  -10     em3    absolutem Alkohol     unter    Kochen am         Rüekfluss    gelöst. Nach 1 Stunde wird die Lö  sung mit 10     em3    30     1/aigem        methanolischem          Natriummethy        lat    versetzt.

   und unter Rühren  im Ölbad 16 Stunden am absteigenden Kühler  auf     110/120     C erhitzt, wobei das     Alkohol-          Methanol-Gemisch    allmählich     abdestilliert.     Der     Riickstand    wird mit 250     cm3    Wasser auf  genommen, mit Äther extrahiert und über  Aktivkohle blank filtriert. Das blanke Filtrat  wird mit     10'o/oiger    Salzsäure auf     pn    3,0 einge  stellt, wobei sich ein gelber, kristalliner Nieder  schlag abscheidet.

   Dieser wird     abgenutscht,     mit Wasser nachgewaschen und noch feucht  aus etwa 300     cm3    Methanol umkristallisiert,  worauf die Substanz den Schmelzpunkt 155  C  besitzt.  



  <I>Beispiel 2</I>       1,2-Diphenyl-4-    (2',     5'-en        domethylen-d        3'-tetra-          hy        drophenyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin     In einen     1-Liter-Dreihals-Schliffkolben     werden 25,2 g (0,1     Mol)        (2,5-Endomethylen-          43-tetrahydrophenyl)    -     malonsäurediäthylester     und 27,6 g (0,15     Mol)        Hydrazobenzol    in  300     ein?-    absolutem Alkohol unter Rühren und  Erwärmen gelöst.

   Zu dem Gemisch lässt man  dann innerhalb 6-8 Stunden eine Lösung von  3,43 g (0,15     Mol)        Natriummetall    in 100     cm3     absolutem Alkohol fliessen. Gleichzeitig wird  der Alkohol am absteigenden Kühler     abdestil-          hert.    Der     R.üekstand    wird in 2 Liter Wasser  aufgenommen und auf die gleiche Weise, wie  in Beispiel 1 beschrieben, weiterverarbeitet.  Die so erhaltene Verbindung schmilzt bei       1-l9     C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung bicyclisch sub stituierter 1.,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidine der Formel EMI0003.0058 worin R., und R2 Wasserstoff oder niedere Mkylgruppen, n 0 bis 3 und Ari und - Ar.

gegebenenfalls substituierte Pheny lgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Malonsäurederivat der Formel EMI0004.0005 worin X1 und X2 reaktionsfähige, bei- der Reaktion sich abspaltende Reste bedeuten, mit einer einen Rest der Formel EMI0004.0008 abgebenden Verbindung in Gegenwart eines basischen Mittels unter Ringschluss konden siert. UNTERANSPRL"CHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass Ill und R;., Wasser stoff und n = 0 bedeuten. 2.

Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass R1 und R.2 Wasser stoff und n = 1 bedeuten. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass X1 und X2 niedere Alkoxygruppen bedeuten. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, da.ss X1 und X2 Halo- ü,enatome bedeuten. ' 5.

Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, da.ss X1 eine niedere Alkoxygruppe und X2 ein Halogenatom be deuten. 6. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass Arl und Ar." Phenylreste bedeuten.