CH330673A - Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung bicyclisch substituierten 3,5-Dioxo-pyrazolidinen - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von     in        4-Stellung        bicyclisch    substituierten     3,5-Diogo-pyrazolidinen       Es wurde gefunden, dass in     4-Stellung          bicy        cliseh    substituierte     3,5-Dioxo-pi-razolidine     der allgemeinen Formel  
EMI0001.0010     
    worin     R1    und     R2    Wasserstoff oder niedere       Alkylreste,        R.3    Wasserstoff oder einen     Alkyl-,          Cycloalky    l-,

       Aralkyl-    oder     Arylrest    und     R4     Wasserstoff oder einen     Alkyl-,        Cycloalky    1-,  oder     Aralkylrest    bedeuten, wobei allfällige  aromatische Kerne in     R3    und/oder     R.4        aueh     durch niedere     Alkyl-,        Alkoxy-    oder     Alkyl-          mereaptoreste    oder Halogene substituiert sein  können, und n 0 bis 3 bedeutet, leicht her  stellbar sind und therapeutisch interessante  Eigenschaften,

       insbesondere        antipyretische,          antiphlogistische    und     analgetische    Wirksam  keit besitzen.  



  Die Herstellung dieser neuen Verbindun  gen kann     prinzipiell    durch ringschliessende  Kondensation von reaktionsfähigen funktio  nellen Derivaten entsprechend substituierter       Malonsäuren    mit.     Hy        drazin,        Acylhydrazinen,     substituierten     Hydrazinen    oder substituierten       Aeylhydrazinen    erfolgen.  



  Gegenstand vorliegenden Patentes ist somit    ein Verfahren zur     Herstellung    von in     4-Stel-          hing        bicyclisch    substituierten     3,5-Dioxo-p3-x-          azolidinen,    dadurch     gekennzeichnet,    dass man  ein     Malonsäurederiv        at    der Formel  
EMI0001.0050     
    worin     R1    und     R2    Wasserstoff oder nieder  molekulare     Alkylgruppen,    n 0 bis 3,     X1    und     4s          X2    reaktionsfähige,

   bei der Reaktion sich ab  spaltende Reste bedeuten mit einer einen Rest  der Formel  
EMI0001.0057     
    worin     R3    Wasserstoff oder einen     Alkyl-,          Cycloalkyl-,        Aralkyl-    oder     Arylrest,        R4    Was  serstoff oder einen     Alkyl-,        Cycloalkyl-    oder       Aralkylrest    bedeuten, abgebenden Verbindung  in Gegenwart eines basischen Mittels unter       Ringschluss        kondensiert.     



  Eine     Ausführungsform    des oben erwähn  ten     Verfahrens    ist.     dadurch    gekennzeichnet,  dass man einen substituierten     1Talonsäureester     der allgemeinen Formel     II,    worin     X1    und     X2     niedere     Alkoxyreste    bedeuten     und        R1,        R,    und  n die oben gegebene Bedeutung haben, mit           Hydrazin    bzw.

   einem     Hydrazinderivat    der  allgemeinen Formel  
EMI0002.0003     
    worin     Z1    und     Z2    Wasserstoff oder leicht ab  spaltbare     Acylreste    bedeuten und     R3    und R4  die oben gegebene Bedeutung haben, in Gegen  wart eines basischen, vorzugsweise eines alka  lischen Kondensationsmittels ringschliessend  kondensiert.  



  Man kann auch so vorgehen, dass man ein  substituiertes     Malonsäuredihalogenid    der all  gemeinen Formel     II,    worin     X1    und     X2    Chlor  oder Brom bedeuten, in Gegenwart eines basi  schen zur Säurebindung geeigneten Mittels,  mit     Hydrazin    bzw. einem     Hydrazinderivat     der allgemeinen Formel  
EMI0002.0014     
    ringschliessend kondensiert.  



  Als alkalische Kondensationsmittel für die  erstgenannte Ausführungsform können     Alkali-          metalle    oder deren Verbindungen, wie     Alko-          holate,        Amide,        Hydroxyde    oder Hydride ver  wendet werden.

   Die Kondensation kann in  An- oder Abwesenheit von organischen Lö  sungsmitteln, wovon Methanol, Äthanol,     Pro-          panol,        Butanol,    Benzol,     Toluol,        Xylol    genannt  seien, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise       zwisehen        80-160     C vorgenommen werden.

         Verwendet.    man     als    Kondensationsmittel ein       Alkalimetallall-,oholat,    so wird die Reaktion  mit Vorteil in     inerten    organischen Lösungs  mitteln wie     Toluol    oder     Xylol    vorgenommen  und der aus dem     Alkoholat    stammende wie  der bei der Reaktion freigesetzte Alkohol fort  laufend     abdestilliert,    gegebenenfalls unter  gleichzeitigem Ersatz des     mitübergehenden     Lösungsmittels.

       -          Als    zur Säurebindung     geeignete    Mittel für  die zweitgenannte     Umsetzung    eignen sich  insbesondere tertiäre organische Basen wie       Pyridin    oder     Dimethylanilin,        Triäthy    1- und  auch     Tributylamin,    in An- oder Abwesenheit    zusätzlicher organischer Lösungsmittel, wie  z. B.     Diäthyl-    oder     Diisopropyläther.    Der       Ringschluss    erfolgt in diesem Falle schon bei  niedrigen Temperaturen, zweckmässig in der  Nähe von 0 .  



  An Stelle von substituierten     Malonsäure-          diestern    oder     -dihalogeniden    können als Aus  gangsstoffe schliesslich auch substituierte       Malonsäureesterhalogenide    der allgemeinen  Formel     II,    worin     X1    eine niedere     Alkoxy-          gruppe    und     X2    ein Halogenatom bedeuten,  zum     Ringschluss    verwendet werden, und in  einer ersten Stufe entsprechend der zweit  genannten Ausführungsform in der Kälte in  Gegenwart eines säurebindenden.

   Mittels zu  substituierten     Malonsäureesterhy        draziden    kon  densiert, und in der zweiten Stufe entspre  chend der erstgenannten Ausführungsform  mittels alkalischer Kondensationsmittel in der  Wärme in die gewünschten Endstoffe der  allgemeinen Formel I übergeführt werden.  



  Die zur Umsetzung benötigten substituier  ten     Malonsäurediester    der allgemeinen For  mel     II    lassen sich zum Beispiel durch Kon  densation von     Natriummalonsäurediestern    mit  Halogenverbindungen der allgemeinen Formel  
EMI0002.0063     
    herstellen. Die     Halogenverbindungen    der  allgemeinen Formel     VI    können ihrerseits  durch Anlagerung von     C@-clopentadien    an un  gesättigte     aliphatisehe        Halo-enverbindungen,          wie    z.

   B.     Ally        lchlorid,        AIethallylehlorid    oder       Viny        lbromid    hergestellt werden, v     g1.    z. B.  K.     Alder    und E.     Windemuth;    B. 71, 1938,  [1939] (n = 1) und     J.    D. Roberts et     a1.,    J. Am.       Chem.        Soc.    72-, 3116 [1950] (n = 0).

   Die       Säurehalogenidewerden    aus den Estern durch       alkalische        Verseifung,    Freisetzung der Säu  ren und Behandlung derselben mit anorga  nischen     Säurehalogeniden    wie     Thionylehlorid,          Phosphorpentaehlörid    oder     Phosphortribromid     gewonnen.

        Als     substituierte        Malonsäureester    der all  gemeinen Formel     II    seien beispielsweise der       (2,5-Endomethylen-A3-tetrahydrophenyl)        -          malonsäurediätliylester,          (2,5-Endomethylen-43-tetrahydroplien@-1-          methyl)    -,  
EMI0003.0009     
  
    (1-Methyl-2, <SEP> 5-endomethylen-43-tetrahy <SEP> dro  plienyl-methy <SEP> 1) <SEP> -,
<tb>  (2,5-Endomethylen-6-methyl-d3-tetrahydro  pheny <SEP> 1-methyl) <SEP> -,
<tb>  [f-(2,5-Endomethylen-d3-teti#ahy <SEP> dro  phenyl)-äthyl] <SEP> und     
EMI0003.0010     
  
    [ <SEP> ",-(2,5-Endomethylen-43-tetrahydropheny <SEP> l)

    pi-opyl <SEP> ] <SEP> -malonsä.urediäthylester
<tb>  (-),enannt.
<tb>  Aus <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> der <SEP> allgemeinen <SEP> For  meln <SEP> IV <SEP> und <SEP> V <SEP> kommen <SEP> neben <SEP> Hy <SEP> drazin <SEP> und
<tb>  N-Aeetylhydrazin <SEP> beispielsweise
<tb>  Methyl-, <SEP> Äthyl-, <SEP> n-Propyl-, <SEP> Isopropyl-,
<tb>  n-Butvl-, <SEP> Isobutyl-, <SEP> Tertiärbutyl- <SEP> und
<tb>  Allyl-hy <SEP> drazin;
<tb>  Cyelohexyl-, <SEP> 3-Methyl-ey <SEP> elohexyl- <SEP> und
<tb>  Methyl-hy <SEP> drazin;
<tb>  Benzyl-, <SEP> 3-Chlor-benzyl-, <SEP> 4-Chlor-benzyl-,
<tb>  4-#vTethyl-benzy <SEP> 1-, <SEP> 2,4-Dimethyl-benzyl-,
<tb>  3,4-Dimethyl-benzyl-, <SEP> 2-Methoxy-benzyl-,
<tb>  3-1lethoxy--benzyl-, <SEP> 4-Methoxy-benzyl-,
<tb>  a-lUetliyl-benzy <SEP> 1-, <SEP> ss-Phenyl-äthyl-,
<tb>  Benzhydryl- <SEP> und <SEP> a,ss-Diphenyl-ät.hyl  hy <SEP> drazin;

       
EMI0003.0011     
  
    Plienylhy <SEP> drazin, <SEP> 2-Chlor-, <SEP> 3-Chlor-, <SEP> 4-Chlor-,
<tb>  2,4-Diehlor-, <SEP> 2,5-Diehlor-, <SEP> 3,5-Dichlor-,
<tb>  ),4,5-Triehlor-, <SEP> 2-Brom-, <SEP> 3-Brom-, <SEP> 4-Brom-,
<tb>  2,4-Dibrom-, <SEP> 2,5-Dibrom-, <SEP> 3,4-Dibrom-,
<tb>  2-Methyl-, <SEP> 3-Methyl-, <SEP> 4-Methyl-,
<tb>  2,4-Dimethyl-, <SEP> 2,5-Dimethyl-,
<tb>  >,4,5-Trimethyl-, <SEP> 4-Äthyl-, <SEP> 4-Tertiärbutyl-,
<tb>  2-Metliyl-4-broni-, <SEP> 2-Brom-4-methyl-,
<tb>  2-1Tethoxy-, <SEP> 4-ATethoxy-, <SEP> 2-Äthoxy-,
<tb>  4Ätlioxy-, <SEP> 3-Ätlioxy-4-methyl-,
<tb>  3,4-Methylendioxy-, <SEP> 2-Methylmereapto  und <SEP> 4-Methylmercapto-pheny <SEP> lliydrazin,
<tb>  p-Cy <SEP> myl-hy <SEP> drazin, <SEP> p-Diphenylyl-hy <SEP> drazin,
<tb>  a-Naphthyl-liydrazin,
<tb>  ss-N <SEP> aphthy <SEP> 1-hy <SEP> drazin,

              1-Methyl-ss-naphthyl-hydrazin,          5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-(2)-hydrazin;          N,N'-Dimethyl-,        N,N'-Diäthyl-,          N-blethyl-N'-isopropyl-,          N,N'-Diisopropyl-,        N,i'-Diisobntyl-,          N,N'-Di-n-heptyl-    und       N,N'-Di-n-oetyl-hydrazin;          N-Methyl-N'-cyclohexyl-hydrazin;          N'-Methyl-N'-benzyl-hydrazin;

            N-Methyl-N'-phenyl-hydrazin,        N-Äthyl-,          N-Isopropvl-,        N-(a-Äthyl-propyl)-,          N-n-Heptyl-    und     N-Allyl-N'-phenyl-          hydrazin;          N,N'-Dicyclohexyl-hydrazin,          N,N'-Bis-(2-methyl-cyclohexyl)-hydrazin,          N,N'-Bis-        (4-methy        1-cyclohexyl)    -     hy        drazin,          N,N'-Bis-cyclohexylmethi=1-hydrazin    und       N,N'-Dibornyl-hydrazin;

            N-Cyelohexyl-N'-benzyl-hydrazin;          N-Cyclohexyl-N'-phenyl-hydrazin;          N,N'-Dibenzyl-hydrazin,          N,N'-Bis-        (3-chlor-benzyl)        -hydr        azin,          N,N'-Bis-        (a-methyl-benzyl)        -hydrazin,          N,N'-Dibenzhydryl-hydrazin;

            N-Benzyl-,        N-(a-Äthyl-benzyl)-,     N-     (a-Äthyl-4-methyl-benzyl)    -,  N-     (a-Äthyl-4-methoxy-benzyl)    - und       N-Benzhydryl-N'-phenyl-hydrazin,     in Betracht, sowie ihre     N-Acetyl-    und     N,N'-          Diacetylderivate    und weitere definitions  gemäss substituierte     Hydrazine,    welche in der  für die bekannten Verbindungen beschrie  benen Weise hergestellt werden können.  



  Die neuen     bicyeliseh    substituierten     3,5-          Dioxo-pyrazolidine    lösen sieh sowohl in  üblichen organischen Lösungsmitteln als auch,  sofern am     Pyrazolidinring    noch ein Wasser  stoffatom vorhanden ist, vermutlich in der       tautomeren        Enolform    in verdünnten     wä.ssrigen          Alkalien    leicht auf. Auch mit andern     anorga-          nisehen    sowie mit organischen Basen bilden  die neuen Verbindungen Salze.  



  Die     wässrigen    Lösungen der     Alkalisalze    der  neuen Verbindungen haben weiterhin die  Eigenschaft, auf     Pyrazolderivate    lösungsver  mittelnd zu wirken.      Die nachfolgenden Beispiele sollen die  Herstellung der neuen Verbindungen näher  erläutern.  



  <I>Beispiel 1</I>       1-Phenyl-4-(2',5'-endomethvjen-d3'-tetrahydro-          phenyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin     In einem mit     mech.        Rührer,    Tropftrichter,  absteigendem Kühler und Ölbad versehenen       1-Liter-Dreihals    -     Schliffrundkolben    werden  61,6 g (0,2     Mol)        (2,5-Endomethylen-43-tetra-          hy        drophenyl)    -     malonsäuredibutylester    und  21,6 g (0,2     Mol)

          Phenylhydrazin    in 300     em3     absolutem     n-Butanol    gelöst. Durch den Tropf  trichter lässt man unter Rühren innerhalb  8 Stunden eine Lösung von 4,6 g (0,2     Mol)          Natriummetall    in 300     eins        abs.        n-Butanol    zu  fliessen und destilliert in gleichem Tempo     aus     dem Reaktionsgemisch     Butanol    ab.

   Wenn die       Natriumbutylatlösung    eingetragen ist, wird  das Lösungsmittel im     Vakuum    bei einer Ölbad  temperatur von 150-160  innerhalb 4 Stun  den vollständig     abdestilliert,    wobei ein fester  Rückstand     hinterbleibt.    Dieser wird nach Er  kalten in etwa 300     cm3    Wasser gelöst. Die  Lösung wird nach Ausschütteln mit Äther  über Aktiv-Kohle blank filtriert und mit  verdünnter     Salzsäure    auf etwa     pH    3,0 gestellt.  Man erhält einen kristallinen Niederschlag,  der     abfiltriert,    mit Wasser gewaschen und  noch feucht aus Methanol     umkristallisiert     wird.

   Schmelzpunkt: 159-160 .         Beispiel   <I>2</I>       1.-Phenyl-4-(2',5'-endomethylen-43'-tetrahydr        o-          phenyl-methyl-)-3,5-dioxo-pyrazolidin     In der im Beispiel 1 beschriebenen Appa  ratur werden 21,5 g (0,08     Mol)    (2,5-Endo       methylen-43-tetrahydrophenylmethy1)-malon-          säure-diäthylester    und 8,6 g (0,08     Mol.)          Phenylhydrazin    in 300     em3        abs.        n-Butanol    ge  löst.

   Innerhalb 8 Stunden lässt man eine       Natriumbutylatlösung    aus 4,6 g (0,2     Mol)          Natriummetall    in 200     cm3        abs.        n-Butanol    zu  fliessen und destilliert in gleichem Tempo aus  dem Reaktionsgemisch neben dem freigesetzten  Äthylalkohol     n-Butanol    ab. Schliesslich wird  im     Vakuum    noch etwa 6 Stunden auf 120 bis    130  erhitzt, wobei das Lösungsmittel vollends  überdestilliert und ein fester Rückstand ver  bleibt. Der Rückstand wird in 300     eins    Wasser  gelöst.

   Die Lösung wird nach Ausschütteln  mit Äther über Aktiv-Kohle blank filtriert  und mit verdünnter     Salzsäure    auf etwa PH 3,0  gebracht. Man erhält einen kristallinen Nieder  schlag, der     abfiltr        iert,    mit     Wasser    gewaschen  und noch feucht aus Methanol umkristallisiert  wird. Schmelzpunkt: 125 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in 4-Stel- lung bicyclisch substituierten 3,5-Dioxo-pyr- azolidinen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Malonsäurederivat der Formel EMI0004.0063 worin R.1 und R.2 Wasserstoff oder nieder molekulare Alkylgruppen, n 0 bis 3, X., und X2 reaktionsfähige, bei der Reaktion sieh abspaltende Reste bedeuten,

   mit einer einen Rest der Formel EMI0004.0069 worin R3 Wasserstoff oder einen Alkyl-, Cy cloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R4 Was serstoff oder einen Alkyl-, Cycloalky 1- oder Aralkylrest bedeuten, abgebenden Verbindung in Gegenwart eines basischen Mittels unter Ringschluss kondensiert. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, da.ss R1 und R2 Wasser stoff und n = 0 bedeuten. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass R1 und R2 Wasser stoff und n = 1 bedeuten. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass X1 und X2 niedere Alkoxygruppen bedeuten. . 4-. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass X1 und X, Halo genatome bedeuten. 5.

   Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass X1 eine niedere Alkoxygruppe und X2 ein Halogenatom be deuten.