CH363984A

CH363984A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole

Info

Publication number: CH363984A
Application number: CH701262A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Hoffmann; Alfred Dr Hunger; Jindrich Dr Kebrle; Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1957-10-14
Filing date: 1957-10-14
Publication date: 1962-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-(tert.-Amino-niederalkyl)-2-(p- alkyl-benzyl)-benzimidazolen der Formel
EMI0001.0006
worin A einen niederen Alkylenrest, R eine tertiäre Aminogruppe bedeuten, und worin R1 für einen Nie deralkylrest und R., für Wasserstoff oder einen Nieder alkylrest stehen.

Die tertiäre Aminogruppe ist bei spielsweise eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Piperazino- oder Morpho- linogruppe, besonders aber eine Di-niederalkyl-amino- gruppe, vor allem die Diäthylaminogruppe.

Die neuen Verbindungen sind wirksam als Anal getika und Muskelrelaxantia und können dementspre chend als Arzneimittel Verwendung finden. Von be sonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigen schaften sind die Verbindungen der Formel
EMI0001.0026
worin alkyY für eine Niederalkylgruppe, z.

B. Methyl, Propyl und insbesondere Äthyl, steht, und worin R1 für Methyl und Rz für Wasserstoff oder Methyl ste hen, wie 1-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2-(p-methyl-benzyl)- 5-methyl-benzinüdazol, 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p-methyl-benzyl)-5,6-d'imethyl-benzimidazol, und ihre Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 2-(tert.-Amino-alkyl- amino)-5-niederalkyl- oder -4,5-diniederalkyl-anilin mit einer p-Alkylphenylessigsäure oder einem ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate umsetzt. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate kommen insbe sondere Ester mit leicht abspaltbaren Alkoholen oder Iminoäther in Frage.

Die Umsetzungen können in. An- oder Abwesen heit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmit- teln, wenn nötig bei erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt werden.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letz teren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z.

B. der Halogenwasser stoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphor säure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propion- säure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfel säure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxy- äthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwen dung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organi schen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trä germaterial enthalten.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

<I>Beispiel</I> Zur Lösung des Iminoäther-hydrochlorids der p-Methyl-phenylessigsäure, die erhalten wird aus 3,95 g p-Methyl-benzylcyanid, 1,75 cm3 absolutem Alkohol und 30 cm3 Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas bei -10 und Stehenlassen bei 25 während 16 Stunden, werden 6,7 g 2-(ss-Di- äthylamino-äthylamino)-5-methyl-anilin zugegeben und während 24 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht.

Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in wässriger Salzsäure ge löst, die mit Essigester gewaschene saure Lösung mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Essig ester extrahiert und der mit Sololösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Essigester Auszug eingedampft. Das so erhaltene rohe 1-(ss-Di äthylamino-äthyl)-2-(p-methyl-benzyl)-5-methyl-benz- imidazol wird durch Lösen in Alkohol und Zugabe der berechneten Menge Salzsäure in Essigester in das Hydrochlorid vom F. 151-153 übergeführt.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-(ss-Diäthyl- amino-äthylaniino)-5-methyl-anilin kann wie folgt her gestellt werden: 68,6 g 3-Nitro-4-chlor-toluol werden langsam un ter Rühren bei 130 in 92,8 g ss-Diäthylamino-äthyl- amin eingetragen und dann noch 3 Stunden bei l50 gerührt. Dann wird auf 70 gekühlt und in eine kalte, wässrige Natronlaugelösung gegossen.

Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Ab destillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 2-(ss-Diäthylamino- äthylamino)-5-methyl-nitrobenzol als dickflüssiges rotes Öl vom Kp. 140-145 (0,05 Torr) erhalten wird.

87 g 2-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-methyl- nitrobenzol, gelöst in 500 cm3 Alkohol, werden in einer Wasserstoffatmosphäre mit 5 g Raney-Nickel bei 25 geschüttelt. Nach Aufnahme von 24,5 Liter Wasserstoff wird unterbrochen, vom Katalysator ab filtriert, im Vakuum eingedampft und das rohe 2-(ss- Diäthylamino-äthylamino)-5-methyl-anilin bei<B>128</B> bis 132 und 0,06 Torr destilliert.

In analoger Weise können die folgenden Verbin dungen hergestellt werden: 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methyl-benzyl)-5,6- dimethyl-benzimidazol, Kp. 180-190 /0,01 mm; 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthyl-benzyl)-5-me- thyl-benzimidazo1, Kp. 180-190 /0,02 mm.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel EMI0002.0053 worin A einen niederen Alkylenrest und R eine tertiäre Aminogruppe bedeuten, und worin R1 für einen Niederalkylrest und R, für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(tert.-Amino-niederalkylamino)-5-nie- deralkyl- oder -4,

5-diniederalkyl-anilin mit einer p- Alkyl-phenylessigsäure oder einem ihrer reaktions fähigen funktionellen Derivate umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene basische Verbindun gen in ihre Säureadditionssalze überführt. 2.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(tert.-Amino-niederalkylamino)-5-niederalkyl- oder -4,5-diniederalkyl-anilin mit einem Iminoäther einer p-Niederalkyl-phenylessigsäure umsetzt. 3.

Verfahren nach Patentanspruch und den Unter- anspiüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(ss-Diäthylamino-äthyl)-5-methyl- oder -4,5- dimethyl-anilin mit einem Iminoäther der p-Methyl- phenylessigsäure umsetzt.