CH327519A

CH327519A - Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinen

Info

Publication number: CH327519A
Authority: CH
Inventors: Rolf Dr Denss; Franz Dr Haefliger
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1954-09-10
Filing date: 1954-09-10
Publication date: 1958-01-31

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinen Das 1,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo- pyrazolidin hat als Arzneimittel zur Behand- lung rheumatischer Erkrankungen grosse Be- Z3 erlangt.

Gegenstand vorliegenden Pätentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-substituier- ten 1,'?-Diaryl-3"3-dioxo-pyrazolidinen der all""emeinen Formel
EMI0001.0018
worin Ar, und Are gegebenenfalls substi tuierte Pheny lreste bedeuten, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Ma.lonsäurederiv at der alleemeinen Formel
EMI0001.0025
worin R.1 und R.,

zwei einwertige Kohlen wasserstoffreste oder zusammen einen zwei wertigen Kohlenwasserstoffrest und Xi und X2 reaktionsfähige, bei der Reaktion sieh ab spaltende Reste bedeuten, mit.

einer einen Rest dP,# Formel
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abgebender Verbindung in Gegenwart eines basischen Mittels unter Ringschluss zu einer Verbindung der Formel
EMI0001.0037
kondensiert und die ,erhaltenen Acetalverbin- dungen der allgemeinen Formel IV durch Abspaltung der Reste R1 und R2 sowie eines der beiden zugehörigen Sauerstoffatome in die freien Oxoverbindungen der Formel I überführt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Ver bindungen besitzen interessante therapeu tische Eigenschaften, insbesondere antiphlo- gistisehe und antipyretisehe Wirksamkeit bei geringer Toxizität. Sie sind überdies als Zwischenprodukte für die Herstellung wei terer pharmakologisch wertvoller VerbindLln- gen von Interesse. Durch Reduktion erhält man daraus beispielsweise die entsprechenden "-Oxy-butylverbindungen.

Eine Ausführungsform des erfindungs gemässen Verfahrens ist. dadurch gekennzeich net, dass man einen substituierten Malon- säureester der allgemeinen Formel II, worin X1 und X2 niedere Alkoxyreste bedeuten und R -Llnd R2 die oben gegebene Bedeutung I r3 haben, mit .einem Hydrazobenzol bzw.

einem Hydrazobenzolderiva.t der allgemeinen For mel
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worin Z1 und Z2 Wasserstoff oder leicht ab- spa.ltbare Säureester bedeuten und Ari und Are die oben gegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen, vorzugsweise eines alkalischen Kondensationsmittels zu einer Verbindung der Formel IV ringschliessend kondensiert.

Man kann auch so vorgehen, dass man ein substituiertes hlalonsäuredihalogenid der all gemeinen Formel II, worin X1 und X2 Chlor oder Brom bedeuten, in Gegenwart eines ba sischen, zur Säurebindung geeigneten Mittels auf Hydrazobenzol bzw. ein substituiertes Hy- drazobenzol der allgemeinen Formel
EMI0002.0018
einwirken lässt.

An Stelle von substituierten Malonsäure- diestern oder -dihalogeniden können als Aus gangsstoffe schliesslich auch substituierte Ma- lonsäureesterhalogenide der allgemeinen For mel II, worin X1 eine Alkoxygruppe und X2 Chlor oder Brom bedeuten, verwendet wer den, und in einer ersten Stufe entsprechend der zweitgenannten Ausführungsform in Ge- genwart,

eines säurebindenden Mittels zu sub stituierten Ma.lonsäureester-hydraziden der allgemeinen Formel
EMI0002.0033
kondensiert, und in der zweiten Stufe ent sprechend' der erstgenannten Ausfühiiings- form nötigenfalls in Gegenwart eines alkali schen Kondensationsmittels zur Schliessung des Ringes erwärmt werden.

Die Abspaltung der Reste R1 und R2 so wie eines der beiden zugehörigen Sauerstoff atome für die L7berführung zu Verbindungen der Formel I der erhaltenen Aeetalv erbincllin- gen kann durch Hydrolyse oder durch 1 Tm- a.eetalisierung mit einer Oxoverbindung in Gegenwart einer geringen Menge eines sauren Kondensationsmittels erfolgen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und IV können mit anorganischen oder organischen Basen leicht in ihre Salze übergeführt werden.

Das nachfolgende Beispiel soll die Her stellung der neuen Verbindungen näher er läutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zii Voluniteilen wie g zii em3. Die Temperaturen. sind in Centi-raden angegeben.

Beispiel a) 1,2 - Diphenyl - 4 - (3',3' - äthyleirdioxy - butyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin. 274 Teile (3,3- Äthylendioxy - butyl );-malonsäur e-diäthylest er werden in 100 Volumteilen abs. Benzol Gelöst und mit 57 Teilen Natriummethylat und 184 Teilen Hydrazobenzol versetzt. Es tritt Er wärmung ein.

Die Reaktionsmasse wird 15 Stunden lang am Rückfluss gekocht.. Nach dem Erkalten wird in Wasser gegossen, ab getrennt und der wässrige Anteil zweimal mit Benzol gewaschen. Die Benzollösungen wer den dreimal mit 2-normaler Sololösung ge- tvaschen und die vereinigten wä.ssrigen Lö sungen mit 2-normaler Salzsäure angesäuert.

Das ausgefallene 1,2-Diphenyl-4-(3',3'-äthy- lendioxybutyl) - 3,5 - dioxo - pyrazolidin kann aus Alkohol umkristallisiert werden. Smp.: 165-167 .

b) 1,2-Diphenyl-4-(3'-oxobutyl)-3,5-dioxo- pyrazolidin. 36;6 Teile 1,2-Dipheriyl-4-(3',3'-ätliylendi- oxybutyl)-3,5-dioxo-pyra.zolidin werden in 750 Volumteilen Aeeton mit 0,35 Teilen p-To- luolsulfosäure 18 Stunden lang am R.üekfluss erhitzt. Dann wird die. Lösung- filtriert, mit. 1500 Teilen Wasser versetzt und 24 Stunden lang bei 5 stehengelassen.

Das ausgefallene 1,2-Diphenyl-4-.(3'-oxobutyf)-3,5-dioxo-py razo- lidin wird abgesaugt und mit. 50 /aigem Ace ton gewaschen. Smp. 115,5-116,5 aus Al- kohol-Wasser-Gemisch. Gelegentlich wird ,eine bei 127,5-128,5 schmelzende Kristallform erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Zierstellung von 4-substi- tuierten 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinen der allgemeinen Formel EMI0003.0013 worin Arl Lind Are gegebenenfalls substi tuierte Phenylreste bedeuten, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Ma.lonsäurederivat der allgemeinen Formel EMI0003.0020 worin R, Lind P.,

zwei einwertige Kohlen wasserstoffreste oder zusammen einen zwei wertigen Kohlenwasserstoffrest und X1 und X.., reaktionsfähige, bei der Reaktion sich ab spaltende Reste bedeuten, mit einer einen Rest der Formel EMI0003.0026 abgebenden Verbindung in Gegenwart eines Basisehen Mittels unter Ringschluss zu einer Verbindung der Formel EMI0003.0028 kondensiert und die erhaltenen Acetalverbin- dungen der allgemeinen Formel IV durch Ab spaltung der Reste R,

Lind -R2 sowie einem der beiden zugehörigen Sauerstoff atome in die freien Oxoverbindiangen der Formel I überführt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass Ar, und Are in den allgemeinen Formeln 1, III und IV Phenylreste bedeuten.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, da: durch gekennzeichnet, dass X1 und X2 in der allgemeinen Formel II niedere Alkoxygrup- pen bedeuten. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass X1 und X2 in der allgemeinen Formel II Chlor oder Brom be deuten. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass X1 eine niedere Alkoxygruppe und X2 Chlor oder Brom be deuten. 5.

Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Verbindwl- gen der allgemeinen Formel IV, worin R1 und R., zusammen den Äthylenrest bedeuten, mit Aceton und einer geringen Menge eines sauren Kondensationsmittels behandelt. 6. Verfahren gemäss Patent.ansprLch, da durch gekennzeichnet., da.ss man Verbindun gen der allgemeinen Formel IV hydrolysiert.