CH334836A - Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     4-substituierten        1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinen       Das. 1,2     -1)iphellvl-4-n-bi-tty        1=3,5-dioxo-pvr-          azolidin    hat als Arzneimittel zur Behandlung  von rheumatischen Erkrankungen grosse Be  deutung erlangt.  



  Gegenstand vorliegenden Patentes ist ein       Verfahren    zur     Herstellung    von     4-sub8tituier-          ten    1,2 -     Diaryl    - 3;5 -     dioxo    -     pyrazolidinen    der  Formel  
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    worin     Arl    und     Ar_    gegebenenfalls substi  tuierte, zum Beispiel durch     Ilalogen,          Alky    1-,     Alkoxy-    oder     Alkyimereapto-          gruppe,        Phenylgruppen,

      und       ii    eine ganze Zahl grösser als 1 bedeuten,  dadurch     gel@ennzeiehnet,    dass man ein     Malon-          säurederivat    der Formel  
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          -orin    R einen     0xv        alkylrest    der Formel       HO-G,,H",-          oder    einen in     einen.    solchen durch Hydro  lyse,

   durch     Ilydrogenoly    se oder durch  Reduktion     überführbaren    sauerstoffhal  tigen Rest und         X1    und     X2        reaktionsfähige,    bei der Reaktion  sich abspaltende Reste bedeuten,  in Gegenwart eines     basischen    Mittels, mit  einer einen Rest der Formel       -N-Arl          III          -N-Ar2     abgebenden Verbindung unter     Ringschluss    zu  einer Verbindung der Formel IV  
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         worin    R,     Arl    und Ar, die oben angegebene  Bedeutung haben,

       kondensiert    und gegebenen  falls den     Substituenten    R in einen     Oxyalkyl-          rest    überführt.  



  Die erfindungsgemäss     herstellbaren    Ver  bindungen besitzen therapeutisch interessante  Eigenschaften, insbesondere     antipyretisehe,          analgetische    und     antiphlogistische    Wirksam  keit.  



  Eine Ausführungsform des erfindungsge  mässen Verfahrens ist dadurch gekennzeich  net, dass man einen substituierten     Malonsäure-          ester    der Formel H, worin     X1    und X, niedere       Alkoxyreste    bedeuten und R die oben ange  gebene Bedeutung hat., mit einem     Hydrazo-          benzol        bzw.    einem     Hydrazobenzolderivat    der  Formel    
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         orin        Z1    und     Z2    Wasserstoff oder leicht ab  spaltbare Säurereste,

       insbesondere        Z1     einen     Acetylrest    bedeuten und  Ar, und     Are    die oben gegebene Bedeutung  haben,  in Gegenwart eines     basischen,    vorzugsweise  eines alkalischen Kondensationsmittels zu  einer Verbindung der Formel IV ringschlie  ssend kondensiert.  



  Man kann auch so vorgehen, dass man ein  substituiertes     Malonsäuredihalogenid    der For  mel     II,    worin     X1    und     X2    Chlor oder     Brom     bedeuten, in Gegenwart eines basischen, zur  Säurebindung geeigneten Mittels auf     Hydrazo-          benzol    bzw. ein substituiertes     Hydrazobenzol     der Formel  
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    einwirken lässt.  



       Anstelle    von substituierten     Malonsäure-          diestern    oder     -dihalogeniden    können als Aus  gangsstoffe schliesslich auch substituierte Ma  lonsäureesterhalogenide der Formel     II,    worin       X1    eine niedere     Alkoxygruppe    und     X2    Chlor  oder Brom bedeuten, verwendet werden, und  in einer ersten Stufe entsprechend der zweit  genannten Ausführungsform in Gegenwart  eines säurebindenden Mittels zu substituierten       Malonsäureester-hydraziden    der Formel  
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    worin X einen Kohlenwasserstoffrest,

   insbe  sondere einen niederen     Alkylrest    bedeutet,  kondensiert und in der zweiten Stufe ent  sprechend der erstgenannten Ausführungs  form nötigenfalls in Gegenwart eines alka-         liselien        Kondensationsmittels    zur     Schliessung     des Ringes erwärmt. werden.  



  Die Umwandlung des in     4-Stellung    des       Pyrazolidinringes    befindlichen     Substituenten     R in eine     Oxy        alkylgruppe    für die     fiberfüh-          rung    zu Verbindungen der Formel I der er  haltenen Kondensationsprodukte kann durch  Hydrolyse oder durch Reduktion, oder durch       Hydrogenolyse    erfolgen.  



  Die Wahl der     Ausgangsstoffe    der Formel  1:1     lind    damit die zur     Überführung    der Zwi  schenprodukte der Formel IV in die     End-          stoffe        notwendi-en    Hydrolyse- oder Reduk  tionsverfahren richten sieh insbesondere nach  dem Abstand der im Endstoff vorhandenen       Hydroxylgruppen    zum     Py        razolidinring    sowie  danach, ob diese primärer, sekundärer oder  tertiärer Natur sein sollen.

   Während durch       Hydrogenolyse,    zum Beispiel von     BenzyIoxy-          alkylverbindungen,        Hydroxylgruppen    in je  dem beliebigen Abstand vom     Pyrazolidinrin@,          eingeführt,    das heisst in Freiheit gesetzt wer  den können, kommt die blosse     Hi-drolyse    zur  Einführung von     Hydroxylgruppen    in     ss-    oder  ;-Stellung wegen der     Schwierigkeit    der Her  stellung diesbezüglicher     Ausgangsstoffe    un  ter Vermeidung der     Laetonisierung    weniger  in Betracht.  



  Für die Herstellung von     Endstoffen    mit  in     d-Stellung    zum     Pyrazolidinring    oder noch  weiter entfernt befindlicher     Hy        droxy        lgruppe     können dagegen mit Vorteil     Ausgangsstoffe     Verwendung finden, welche eine durch blosse  Hydrolyse in die     Oxy-ruppe        überführbare     Gruppe enthalten.

   Die     Hydroxylgruppe    kann  zum Beispiel     verestert    sein, vorteilhafter ist  es jedoch, wenn sie     aeetalartig    gebunden ist,  da sie in     diesem    Falle im alkalischen     3ledium     der Kondensation     besser    geschützt ist, nach  her aber durch saure Hydrolyse leicht frei  gesetzt werden kann.  



  Als durch blosse Reduktion in     Hydroxy1-          gruppen        überführbare        sauerstoffhaltige    Grup  pen kommen freie     Oxogruppen    sowie gege  benenfalls     Carboxylgruppen    sowie     Halogeno-          formylgruppen        (Säurehalogenide)    in     Be-          traelit.         Die neuen     1,2-Diary1-4-oxyalkyl-3,5-dioxo-          pyrazolidine    sind zumeist farblose kristalline       Substanzen,

      die sieh sowohl in üblichen     orga-          liisehen    Lösungsmitteln als auch, infolge An  wesenheit eines sauren Wasserstoffatoms, als       Enolation    in verdünnten wässerigen Alkalien  leicht auflösen, und auch mit andern     anor-          ganisehen    sowie mit. organischen Basen leicht  einbasische Salze bilden.  



  In den nachfolgenden Beispielen bedeuten  Teile Gewichtsteile, diese verhalten sieh zu       Volumteilen    wie - zu     eni3.    Die Temperaturen       ,#iiid    in     Centigraden    angegeben.  



       Beispiel,   <I>1</I>       (r)    1,2 -     Diplieny    1-4-     [4'-tetraliyd        rop@-rany    1  (a     )-oxy        -butyl    ]     -3,5-dioxo-pyrazolidin.     



  2:5 Teile     [4-(Tetrahydropyranyl-(cc)-oxy        )-          butv1.@    -     malonsäure    -     diäthy        lester,    [hergestellt  aus     (4-Oxy-biityl)    -     malonsäure    -     diäthy        lester,          Diliy        dropyr    an und wenig konzentrierter Salz  säure] werden in     1'5        Volumteilen    Benzol     abs.     gelöst und mit 4,5 Teilen     INTatriummethylat     und     1-4,

  9    Teilen     Hydrazobenzol    12 Stunden       hin;-    am     Rückfluss    zum Sieden erhitzt. Die  erkaltete Reaktionsmasse wird in Eiswasser       gegossen,    abgetrennt und der wässerige An  teil zweimal mit Benzol extrahiert. Die Benzol  lösungen werden dreimal mit 2-n.     Sodalösung          iizieligewaschen    und die vereinigten wässerigen  Lösungen mit eikalter 2-n. Salzsäure ange  säuert.

   Das ausgefallene     1,2-Diphenyl-4-[4'-          tetrahydropyranvl-        (a)        -oxy-butyl]-3,5-dioxo-          pYrazolidin    schmilzt nach     Umkristallisieren          aus    Alkohol bei 123 bis     1'24 .     



  b)     1,2-Diphenyl-4-(4'-oxybutyl)-3,5-dioxo-          1)yrazolidin.     



  50 Teile     1,2-Diplienyl    - 4 - [4' -     tetrahy        dro-          ])vran        t-1-(ü)-oxy-butyl]-3,!5-dioxo    -     pyrazoli(lin           -erden    in 2300     Volumteilen    Alkohol gelöst       lind    in der Kälte mit     2.00        Volumteilen    2-n.       Schwefelsäure    versetzt. Die Lösung wird  7     Stunden    lang bei Zimmertemperatur stehen  gelassen und dann mit 4000     Volumteilen    Was  ser verdünnt.

   Nach 48stündigem Stehen im       Kühlschrank    wird das auskristallisierte     1,2-          1)iphen        j1=4-(4'-ox5=butyl)J315-dioxo    -     pyrazoli-          din    abgesaugt, mit Wasser gewaschen     und       getrocknet. Es kann aus etwa     25prozentigem     Alkohol (Lösen in wenig Alkohol und Ver  setzen mit Wasser bis zur beginnenden Trü  bung) umkristallisiert werden. Die Verbin  dung schmilzt bei 104     bis        1'05 ,    erstarrt wieder  und schmilzt endgültig bei 114 bis     115 .     



       Beispiel   <I>2</I>       1,2-Diphenyl-4-(4'-oxy-butyl)    - 3;5 -     dioxo-          pyrazolidin    aus     (4-Oxy-butyl)-malonsäure-di-          ä.thvle:ster.     



  18 Teile     (4-Oxy-butyl)-inalonsäure-diäthyl-          ester    werden in 20     Volumteilen    Benzol gelöst  und mit 4,5 Teilen     Natriummethylat    und 14,9  Teilen     Hydrazobenzol    12 Stunden lang am       Rückfluss    gekocht. Nach dem Erkalten wird  in Wasser gegossen und die wässerige Phase  mit Benzol gewaschen.

   Sie ergibt beim An  säuern mit verdünnter Salzsäure ein Öl, das  in Äther aufgenommen     wird.    Der Äther     wird     mit Wasser neutral gewaschen, über Natrium  sulfat getrocknet und     abdestilliert.    Der ölige  Rückstand kann aus Alkohol - Wasser oder  Benzol -     Petroläthergemisch    umkristallisiert  werden. Schmelzpunkt 114 bis     115 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH. Verfahren zur Herstellung von 4-substi- tuierten 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinen der Formel EMI0003.0099 worin Ar, und Ar., gegebenenfalls substi tuierte Phenylgruppen und n eine ganze Zahl grösser als 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Malon- säurederivat der Formel EMI0003.0103 worin R einen Oxyalkylrest der Formel HO-C,,H2" EMI0004.0001 oder <SEP> einen <SEP> in <SEP> einen <SEP> ,solchen <SEP> c1Yireli <tb> H@-drolvse,

   <SEP> durch <SEP> Hvdrogenolyse <SEP> oder <tb> durch <SEP> Reduktion <SEP> überführbaren <SEP> sauer stoffhaltigen <SEP> Rest <SEP> und <tb> und <SEP> X.., <SEP> reaktionsfällige, <SEP> bei <SEP> der <SEP> Reaktion <tb> sich <SEP> abspaltende <SEP> Reste <SEP> bedeuten, <tb> in <SEP> Gegenwart <SEP> eines <SEP> basischen <SEP> Mittels, <SEP> finit <tb> einer <SEP> einen <SEP> Rest <SEP> der <SEP> Formel EMI0004.0002 abgebenden Verbindung unter Rin gschluss zu einer Verbindung der Formel EMI0004.0007 EMI0004.0008 worin <SEP> R, <SEP> Arl <SEP> und <SEP> Ar., <SEP> die <SEP> oben <SEP> angegebene <tb> Bedeutunn <SEP> haben,

   <SEP> kondensiert <SEP> und <SEP> gegebenen falls <SEP> den <SEP> Substituenten <SEP> R <SEP> in <SEP> einen <SEP> OYValkv1 rest <SEP> überführt. <tb> LTN <SEP> TLRANSPR>ü <SEP> CIII: <tb> 1. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentanspruch, <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> 11 <SEP> und <SEP> X., <SEP> in <SEP> der <tb> Formel <SEP> II <SEP> niedermolekulare <SEP> AllzoxvgY'uppeYi <tb> bedeuten. <tb> 2. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentanspruch, <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> X1 <SEP> und <SEP> Y<B><U>#,</U></B> <SEP> in <SEP> der <tb> Formel <SEP> II <SEP> Chlor <SEP> oder <SEP> Brom <SEP> bedeuten.

   EMI0004.0009 ., <SEP> Verfahren <SEP> < ,en <SEP> i@iss <SEP> pateiitalispruell, <SEP> (la durch <SEP> -elzeililzeielniet, <SEP> dass <SEP> X1 <SEP> eine <SEP> nieder molekulare <SEP> Alkoxi--#yriil)pe <SEP> und <SEP> Y., <SEP> Chlor <SEP> oder <tb> Brom <SEP> bedeuten. <tb> -1. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentanspruch, <SEP> da durch <SEP> :

   "ekenlizeichllet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> Verbindun gen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> IV, <SEP> worin <SEP> R <SEP> einen <SEP> in <SEP> einen <tb> ()ivalkvlrest <SEP> der <SEP> Formel <SEP> HO-C"Hz", <SEP> wobei <tb> 1i <SEP> eine <SEP> ganze <SEP> Zahl <SEP> \grösser <SEP> a15 <SEP> 1 <SEP> ist, <SEP> überführ baren <SEP> sauerstoffhaltigen <SEP> Rest <SEP> bedeutet, <SEP> redu 'lleY't. <tb> 5.

   <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentansprueli, <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> Verbindun gen <SEP> der <SEP> Formel <SEP> IV, <SEP> worin <SEP> R <SEP> einen <SEP> in <SEP> einen <tb> Oxvalkvlrest <SEP> der <SEP> Formel <SEP> HO-C"IL=", <SEP> wobei <tb> n <SEP> eine <SEP> ganze <SEP> Zahl <SEP> grösser <SEP> als <SEP> 1 <SEP> ist, <SEP> überführ baren <SEP> sauerstoffhaltigen <SEP> Rest <SEP> bedeutet, <SEP> hydro geno15Tsiert. <tb> 6.

   <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentanspruch, <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> Verbindungen <tb> der <SEP> Formel <SEP> IV, <SEP> worin <SEP> R <SEP> einen <SEP> in <SEP> einen <SEP> Ozv alkvlrest <SEP> der <SEP> Formel <SEP> IIO-C,,IL@", <SEP> wobei <SEP> il <tb> eine <SEP> ganze <SEP> Zahl <SEP> grösser <SEP> als <SEP> 1 <SEP> ist, <SEP> überführbaren <tb> sauerstoffhaltigen <SEP> Rest <SEP> bedeutet. <SEP> hydrolysiert. <tb> 7. <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentansprueli, <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> Ar, <SEP> und <SEP> Ar., <SEP> in <tb> der <SEP> Formel <SEP> I, <SEP> III <SEP> und <SEP> IV <SEP> Phenvlreste <SEP> be deuten. <tb> S.

   <SEP> Verfahren <SEP> gemäss <SEP> Patentanspruch <SEP> und <tb> L"nteransprüehen <SEP> 4- <SEP> bis <SEP> 6, <SEP> dadurch <SEP> gekenn zeichnet, <SEP> da.ss <SEP> n <SEP> in <SEP> der <SEP> Formel <SEP> I <SEP> .1. <SEP> bedeutet.