CH327915A - Verfahren zur Herstellung quartärer Ammoniumsalze veresterter 6-Alkoxy-tropine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung quartärer Ammoniumsalze veresterter 6-Alkoxy-tropine

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CH327915A
CH327915A CH327915DA CH327915A CH 327915 A CH327915 A CH 327915A CH 327915D A CH327915D A CH 327915DA CH 327915 A CH327915 A CH 327915A
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      Verfahren    zur Herstellung     quartärer        Ammoniumsalze    veresterter     6-Alkoxy-tropine       Es wurde gefunden, dass man zu bisher un  bekannten, wegen ihrer     pharmakodynamischen       Wirkung wertvollen     quartären        Ammoniumsal-          zen    veresterter     6-Alkoxy-tropine    der Formel I,  
EMI0001.0010     
    worin n für 1 oder 2 steht,     R1        und        R.2    ein  niederes     Alkyl,        R,

      den Rest einer aromatischen  oder     arylaliphatischen        Carbonsäure,    R4 ein  niederes     Alkyl    oder     Aralkyl,    falls n = 1 ist,  und     Alkylen    oder eine durch eine     Arylgruppe     unterbrochene     Alkylenkette,    falls n = 2 ist,  bedeuten und X für Halogen steht, gelangen  kann,

   indem man veresterte     Tropine    der For  mel     II     
EMI0001.0025     
    durch     Behandhmg    mit     Alkyl-        oderAralkylhalo-          geniden    der Formel     R4X    oder mit in der     Alky-          lenkette    gegebenenfalls durch eine     Arylgruppe     unterbrochenen     All@ylen-a,co-dihalogeniden    der  Formel     X-R4    X in     die        quartären        resp,

          di-          quartären        Ammoniumverbindungen    überführt.  



  Die     Tropinester    der     Formel        II    sind nach  dem im Schweizer Patent Nr. 325296 vom    22. Juni 1954 beschriebenen Verfahren zu  gänglich. Es sind basische Substanzen, die mit  Säuren Salze bilden. Ihre Umsetzung mit den  genannten organischen     Halogenverbindungen     führt zu     Verbindungen    mit     quartär    gebun  denem Stickstoffatom, die     pharmakodyna-          misch    ausserordentlich     aktiv    sind und sich in  dieser Beziehung von den als Ausgangsmate  rial benützten Estern grundlegend unterschei  den.

   Die     Quartärisierung    geht sehr leicht vor  sich, in manchen Fällen schon in der Kälte,  und die     quartären    Salze werden in guten Aus  beuten erhalten. Bei Verwendung von     Dihalo-          geniden    entstehen     diquartäre        Salze;    diese  enthalten zwei Reste mit dem     Tropangerüst    in  der     Molekel,    deren Stickstoffatome durch eine       Polymethylen-    oder eine durch eine     Aryl-          gruppe    unterbrochene     Polymethylenkette    mit  einander verbunden sind.  



  Die praktische Ausführung des Verfahrens  geschieht     beispielsweise    so, dass die     Tropin:          ester    mit den organischen Halogenverbindun-      gen     erhitzt    werden. In manchen Fällen ent  stehen die     quartären        Verbindungen    auch,  wenn die Tropenester mit den organischen       I3alogenverbindungen    zusammen in einem     ali-          phatischeu        Alkohol    gelöst werden und in ge  schlossenem Gefäss bei Zimmertemperatur oder  auch in der Kälte längere Zeit stehengelassen  werden.  



  Die     quartären        Salze    können hernach     in     üblicher Weise aufgearbeitet und durch Um  kristallisieren     gereinigt        werden.     



  Die nach dem Verfahren erhaltenen Ver  bindungen sind gut kristallisierende Substan  zen. Sie zeichnen sich durch überraschend  starke     curareähnliche    sowie     ganglienblockie-          rende        Wirkung    aus und sollen in der Thera  pie als     Curare-Ersatzmittel    oder     Spasmölytika          Verwendung    finden.

      <I>Beispiel 1</I>         6-lllethoxy-tropin-benzilsciureester-brom-          methylat     a) Die Lösung von 1,5 g     6-Methoxy-tropin-          benzilsäureester    in 15     cin3        Methylbromid    wird  1-3     Stunden    im Bombenrohr auf etwa 60  er  hitzt. Die Reaktion setzt schon bei Zimmer  temperatur ein. Das Reaktionsprodukt, eine  feste Kristallmasse, wird mit Äther verrieben  und     abfiltriert.    Das     Brommethylat    schmilzt  nach dem     Umkristallisieren    aus. Methanol/  Äther bei     234-235 .     



  b) Man versetzt die     Lösung    von 0,5 g     6-          Methoxy-tropin-benzilsäureester    in 25     cm3     Methanol mit 3     ems        Methylbromid    und lässt  das Gemisch in     gilt        verschlossenem    Kolben  während 24 Stunden in der Kälte stehen. Nach  dem     Abdimsten    des überschüssigen     Methyl-          bromids    und Einengen auf 3     cm3    kristalli  siert der Rückstand beim vorsichtigen Ver  setzen mit Äther.

   Das     Brommethylat    schmilzt  nach dem     Umkristallisieren    aus Methanol/  Äther bei     234-327 .     



  c) Die Lösung von 0,5 g     6-Methoxy-tropin-          benzilsäureester    in 5     eins        abs.    Methanol und  3     eins        Methylbromid    wird während 48 Stun  den bei Zimmertemperatur im Bombenrohr       stehengelassen.Man    engt die klare Lösung auf    etwa 3     cm3    ein und bringt das     Brommethylat     durch vorsichtigen Zusatz von Äther zur Kri  stallisation.     Smp.    239-241 .  



  Der Mischschmelzpunkt der nach den drei  Methoden dargestellten Präparate zeigt keine  Depression.  



  <I>Beispiel 2</I>       6-lllethoxy-tropin,-beiz.zoesdureester-brom-          methy@at          a)    Die Lösung von 1.,5 g     6-Methoxy-tropin-          benzoesäureester    in 10     em3        Methylbromid        wird     1-3 Stunden im Bombenrohr auf etwa 60        erhitzt.    Die Reaktion setzt schon bei Zimmer  temperatur ein. Das     Reaktionsprodukt    wird  mit Äther     gewaschen    und aus     Methanol/Äther          umkristallisiert.        Smp.    271-274 .  



  b) Man versetzt die Lösung von 1,0 g     6-          Methoxy-tropin-benzoesäureester    in 25     cm3          abs.    Methanol mit 6     ems        Methylbromid    und  lässt das Gemisch in     geit    verschlossenem Kol  ben während 24 Stunden in der Kälte stehen.  Nach. dem     Abdunsten    des überschüssigen     Me-          thylbromids    und des Methanols wird der Rück  stand durch Anreiben mit wenig Äther zur  Kristallisation gebracht.     Smp.        272-274 .     



  c) Die     Lösung    von 1,0 g     6-Methoxy-tropin-          benzoesäureester    in 25     ems        abs.    Methanol wird       mit    10     ems        llethyljodid        während    3 Stunden  am     Rückfluss    gekocht, das gebildete     Jodmethy-          lat.    durch Zusatz von Äther ausgefällt,

       abfil-          triert    und während 12 Stunden in 25     cm3        abs.     Methanol mit 2 g frisch bereitetem     Silberbro-          mid    geschüttelt. Die     Silbersalze    werden durch  Filtration entfernt und mit Methanol ausge  waschen. Das Filtrat     wird    mit wenig Tierkohle  gekocht, filtriert und eingeengt, worauf     beine     -vorsichtigen Versetzen mit Äther das     Brom-          methylat    auskristallisiert.     Smp.    272-274 .

    <I>Beispiel 3</I>       6-lllethoxy-tropin-be2tzoesdureester-brom-          butylat     Die Mischung von 2 g     6-Methoxy-tropin-          benzoesäilreester,    2     cm3        abs.    Methanol und  4     cm3        n-Butylbromid    wird 7 Tage am     Rüek-          fl.uss    auf etwa 80-85  erwärmt. Nach dem       .Abkühlen    wird das Reaktionsgemisch mit  Äther angerieben, wobei 6-llethoxy-tropin-           benzoesäureester-brombiitylat    auskristallisiert.

         Smp.    227-228  aus     Methanol/Äther.     



  <I>Beispiel 4</I>       6-Methoxy-tropin-veratrurn,säureester-brom-          methylat     Die Lösung von 1,5     g        6-Methoxy-tropin-          veratrumsäureester    in 2     eins    Methanol und  10     eins        Methylbromid    wird 2 Stunden im Bom  benrohr auf etwa 60  erhitzt. Die Reaktion  setzt schon bei Zimmertemperatur ein.

   Das       Reaktionsprodukt,    eine feste Kristallmasse,  wird mit Äther verrieben und     abfiltriert.    Das       Brommethvlat    schmilzt nach dem     Umkristal-          lisieren    aus     Methanol/Äther    bei 227-228 .  



  <I>Beispiel 5</I>       6-ilTethoxy-tropin-veratrumsäureester-brorn,-          butylat     2 g     6-Methoxy-tropin-veratrumsäureester     werden in 2     em3        abs.    Methanol gelöst, mit  4     cm3        n-Butylbromid    gemischt und am Rück  fluss auf 80  erhitzt. Nach 4 Tagen beginnt  die Kristallisation, die nach 7 Tagen vollendet  ist. Die Kristallmasse wird mit Äther verrie  ben und     abfiltriert.        Smp.    181-182  aus     Me-          thanol/Äther.     



  <I>Beispiel 6</I>       6-?ITetiaoxy-tropin-mca7tdelsäui-eester-bront-          methylat     1,5 g     6-Methoxy-tropin-mandelsäureester     und 12     eins        Methylbromid    werden 3 Stunden  im Bombenrohr auf 60  erhitzt. Darauf wird  das überschüssige     Methylbromid        abgedunstet     und der Rückstand aus     1Vlethanol/Äther    kri  stallisiert.

   Nach     mehrmaligem        Umkristallisie-          ren    aus     Methanol/Äther    schmilzt das     6-Meth-          oxy-tropin-mandelsäureester-brommethylat    bei  216 .  



  <I>Beispiel 7</I>       6-Äthox        y-tro        pin-b        enzz7säureester-b        royn-          methylat     Die Lösung von 1 g     6-Äthoxy-tropin-benzil-          säureeester    in 5     em3        abs.    Äthanol und 5     cm3          Methylbromid    wird während 48 Stunden bei  Zimmertemperatur im Bombenrohr stehenge  lassen.

   Man engt die klare Lösung auf etwa  3     eins    ein und bringt das     Brommethylat        dureh       vorsichtigen Zusatz von Äther zur Kristalli  sation.     Smp,        224-225     aus     Äthanol/Äther.     



  <I>Beispiel 8</I>       6-Äthoxy-tropin-benzilsäureester-brornbutylat     2 g     6-Äthoxy-tropin-benzilsäureester    wer  den in 2     eins        abs.    Methanol gelöst und mit  4     eins        n-Butylbromid    7 Tage am     Rüekfluss    auf  etwa 80-85      erwärmt.        1\Tach    dem Abkühlen  wird das Reaktionsgemisch -mit Äther ange  rieben, wobei     6-Äthoxy-tropin-benzilsäureester-          brombutylat    auskristallisiert.

       Smp.    192-193   aus     Äthanol/Äther.       <I>Beispiel 9</I>  <I>6</I>     ,qthoxy-tropin-beii.zöesöureester-brotn-          meth        ylat     Die Lösung von 1,3 g     6-Äthoxy-tropin-ben-          zoesäureester    in 2 c     m3        abs.    Methanol und  10     eins        Methylbromid    wird 3 Stunden im Bom  benrohr auf. etwa 60  erhitzt. Die Reaktion  setzt     sehon    bei Zimmertemperatur ein.

   Das  Reaktionsprodukt, eine feste Kristallmasse,  wird mit Äther     verrieben    und     abfiltriert.    Das       Brommethylat    schmilzt nach dem     Umkristal-          lisieren    aus     Äthanol/Äther    bei 260-262 .

      <I>Beispiel 10</I>       N-Butyl-6-ntethoxy-nortropin-beii,zilsäure-          ester-brommethylat     Die Lösung von 2 g     N-Buty        1-6-methoxy-          nortropin-benzilsäureester    in 3     eins        abs.    Me  thanol und 20 cm,>     Methylbromid    wird 3 Stun  den im Bombenrohr auf etwa 60  erhitzt. Die  Reaktion     setzt    schon bei Zimmertemperatur  ein.

   Das Reaktionsprodukt, eine feste Kristall  masse, -wird mit Äther verrieben und     abfil-          triert.    Das     Brommethylat    schmilzt nach dem       Umkristallisieren    aus     Methanol/Aceton/Äther     bei 200-2020.  



  <I>Beispiel 11</I>       N-Butyl-6-methoxy-nortropin-benzoesäure-          ester-bromrn,ethylat     Die Lösung von 1,4 g     N-Butyl-6-methoxy-          nortropin-benzoesäureester    in 2     eins    Methanol  und 12     eins        Methylbromid    wird 3 Stunden  im Bombenrohr auf etwa 60  erhitzt. Die Re  aktion-setzt schon bei     Zimmertemperatur    ein.

        Das     Rea'ktiansprodukt,    eine feste Kristall  masse, wird mit Äther verrieben und     abfil-          triert.    Das     Brommethylat    schmilzt nach dem       Umkristallisieren    aus     Methanol/Äther    bei 218  bis 220 .  



       Beispiel   <I>12</I>       i1'-B2ctyZ-6-äthoxy-nortropin-benzilsäureester-          brommethylat     Die Lösung von 2,7g     N-Butyl-6=äthoxy-          nortropin-benzilsäureester    in 4     cm3        abs.        Ätha-          nol        und    20     cm3        Methylbromid    wird 3 Stunden  im Bombenrohr auf etwa     60     erhitzt. Die Re  aktion setzt schon bei Zimmertemperatur ein.

    Das     Reaktionsprodukt,        eine    feste Kristall  masse, wird mit Äther verrieben und     abfil-          triert.    Das     Brommethylat        schmilzt    .nach dem       Umkristallisieren    aus     Äthanol/Äther    bei 211  bis 212 .

      <I>Beispiel 13</I>       N-Butyd-6-dtlaoxy-nortropin-benzoesäureester-          brommethylcct     Die Lösung von 1,8g     N-Butyl-6-äthoxy-          n_ortropin-benzoesäureester    in 3     em3        abs.        Ätha-          nol    und 15     cm3        Methylbromid    wird 3 Stunden  im Bombenrohr auf etwa 60  erhitzt. Die Re  aktion setzt schon bei     Zimmertemperatur    ein.

    Das Reaktionsprodukt, eine feste Kristall  masse, wird mit Äther verrieben und     abfil-          triert.    Das     Brommethylat    schmilzt nach dem       Umkristallisieren    aus     Äthanol/Äther    bei 187  bis 188 .

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung quartärer Am- moniumsalze veresterter 6- Allioxy-tropine der Formel I, EMI0004.0048 worin n für 1 oder 2 steht, R1 und R.2 ein niederes Alkyl, R3 den Rest einer aromatischen oder arylaliphatisehen Carbonsäure, R4, falls n =1 ist, ein niederes Alkyl oder Aralkyl und, falls n = 2 ist,
    Alkylen oder eine durch eine 7a Arylgruppe.unterbrochene Alkylemkette und X Halogen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man veresterte Tropine der Formel II EMI0004.0065 mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden der For mel R4X oder mit in der Alkylenkette gegebe nenfalls durch eine Arylgruppe unterbroche nen Alkylen-a,co-dihalogeniden der Formel X-R4 X umsetzt. .
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man veresterte N- Butyl-6-alkoxy-nortropine der Formel III, EMI0004.0078 worin R1 für Methyl oder Äthyl und Y für Wasserstoff oder für einen einwertigen Sub- .stituenten steht, mit Methylbromid umsetzt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man veresterte 6- Alkoxy-tropine der Formel IV, EMI0005.0001 worin R1 für Methyl oder Äthyl steht, mit einem Alkylbromid umsetzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man veresterte 6- Alkoxy-tropine der Formel V, EMI0005.0008 worin R1 für Methyl oder Äthyl steht, mit einem Alkylbromid umsetzt. 4.
    Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man veresterte 6- Alkoxy-tropine der Formel VI, EMI0005.0015 worin R1 für Methyl oder Äthyl und Z für Wasserstoff oder Phenyl steht, mit einem Alkylbromid umsetzt. 5.
    Verfahren. nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man veresterte N- 13utyl-6-alkoxy-nortropine der Formel VII, EMI0005.0025 worin R1 für Methyl oder Äthyl und Z für Wasserstoff oder Phenyl steht, mit Methyl- bromid umsetzt.
CH327915D 1954-01-22 1954-01-22 Verfahren zur Herstellung quartärer Ammoniumsalze veresterter 6-Alkoxy-tropine CH327915A (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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