CH327918A - Verfahren zur Herstellung von Reserpin - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     Reserpin       Es ist bereits bekannt, dass man aus seda  tiv wirksamen, unter Benutzung von     Schwach-          oder        unpolaren,    mit Wasser nur teilweise  mischbaren Lösungsmitteln erhältlichen Ex  trakten aus Pflanzen der     Rauwolfia-Arten     das Alkaloid     Reserpin    isolieren kann. Zur  Herstellung solcher Extrakte kann man zum  Beispiel so verfahren, dass man aus einem  sauren, z.

   B. essigsauren, sedativ-wirksamen  Extrakt aus     Rauwolfia-Pflanzen    das     Reserpin     an eine Trägersubstanz, vorzugsweise nach  Bildung seiner     schwerlöslichen    Salze,     adsor-          biert    und hierauf das     Reserpin    unter Ver  wendung der oben genannten Lösungsmittel  isoliert.

   Hierbei wurde zum Beispiel ein essig  saurer Extrakt von Wurzelmaterial von     Rau-          wolfia        serpentina        Benth.    mit      Hyflo    Super       Cel     (Markenprodukt) und anschliessend mit       l,Tatriumnitrat,    Kochsalz und     Caleiumhydroxyd     versetzt, der Niederschlag     abgenutscht    und  mit einem Gemisch von Methanol und Chloro  form     extrahiert.    Dieser Extrakt wurde hier  auf mit Wasser und gesättigter     Natriumbi-          carbonatlösung        (px    8,5-9)

   geschüttelt und  die     Chloroformlösung    nach Waschen mit       IS        ochsalzlösung    auf     Reserpin    verarbeitet.  



  Die Erfindung betrifft     nun    ein     Verfahren     zur Gewinnung von     Reserpin    oder von     Salzen     desselben, das dadurch gekennzeichnet ist,  dass man das     Reserpin    aus     Rauwolfia-Pflanzen     unter Benutzung von mit Wasser vollständig  mischbaren Lösungsmitteln, ohne Verwendung    von schwach- oder     unpolaren,    mit Wasser nur  teilweise mischbaren Lösungsmitteln unter  Bildung von     Reserpinsalzen    isoliert.  



  Dabei     kann    das     Reserpin    allenfalls vor  seiner vollständigen Isolierung oder nach der  Isolierung aus den Salzen wieder freigesetzt  werden. So kann man von einem sedativ wirk  samen, unter Benutzung von mit Wasser voll  ständig mischbaren Lösungsmitteln erhält  liehen Extrakt aus einer Pflanze der     Rau-          wolfia-Arten    das     Reserpin    unter Bildung  eines seiner Salze in fester Form abtrennen,  den Rückstand unter Benutzung von mit Was  ser vollständig mischbaren Lösungsmitteln rei  nigen und gleichzeitig ,oder nachträglich das       Reserpin,    gegebenenfalls in     Form    seiner Salze,  in reiner Form gewinne.  



  Zur Abtrennung des     Reserpins    unter Bil  dung eines seiner Salze behandelt man den  genannten Extrakt vorzugsweise mit für die  Bildung in Wasser     sehwerlöslicher    Salze des       Reserpins    geeigneten Salzen oder Säuren, ins  besondere mit zur Bildung     schwerlöslicher          Alkaloidsalze    geeigneten     Schwermetallkom-          plexsalzen,    wie z.

   B.     Phosphorwolframaten,          Phosphormolybdaten,        Queclcsilberjodaten,    in  erster Linie aber     Reineekaten    -oder auch     Xii-          traten,    ferner Chloriden, Sulfaten,     Pikrat.en,          Pikrolonaten,        Perehloraten-    oder     Sulfonaten,          ;*#ie        Helianthaten    oder ihren Säuren.

   Diese       Umsetzung    wird     vorteilhaft    in     alkoholischer,          methanoliscber    oder     äthanolischer    oder zum      Beispiel     acetoniseher        Lösung,    bei Verwendung  von     Salzen,    wie z.

   B.     Ammonium-Reineckat,     zweckmässig in Gegenwart von Säuren, wie  Salzsäure, vorgenommen; - das entstandene  Al     kaloidsalz        fälltman,    wenn erwünscht, durch  Zusatz von Wasser,     gegebenenfalls        unter    Ent  fernung des     organischen        Lösungsmittels,    aus.  Man kann aber auch den Extrakt in wässrig       saurer,    z. B. essigsaurer Lösung, mit den Sau  ren oder     Salzen    behandeln, bei Verwendung  von Salzen,     wie    z.

   B. dem     A.mmonium-          Reineckat,    zweckmässig bei einem     p$    von  etwa 2, wobei sich. das     Reserpin-Salz    ab  scheidet.   Die     Abtrennung    des     Reserpinsalzes    aus  dem Gemisch     kann.    nach üblichen Methoden  geschehen, z. B. durch Behandlung mit Ad  sorptionsmitteln, vorzugsweise solchen mässi  ger Aktivität und neutraler Reaktion,     wie          Aluminiumoxyd    Aktivität     III,         Hyflo     oder.        Florex     (Markenprodukte).

   Die     Adsorption          kann    als     Chromatographie,    einfache     Ausrüh-          rung,    oder auch als     Verteilungschromatogra-          phie,    z. B. an     Cellulosesäulen,    durchgeführt  werden. Die genannte     Adsorption    kann auch  so vorgenommen werden, dass die Bildung der  Salze in Gegenwart von     Adsorptionsmitteln     erfolgt.

   Das     Reineckat    des     Reserpins    zum Bei  spiel     wird    an     Aluminiumoxyd    sehr stark ad  sorbiert und lässt sich dadurch von     Begleit-          stoffen    trennen. So     kann    man eine Lösung des       Reineckates        nun    Gemisch mit Begleitstoffen,  z.

   B. in Methanol, gegebenenfalls in Gegen  wart von Essigsäure an Aluminiumoxyd ad  sorbieren, mit einem Lösungsmittel, wie Me  thanol, waschen und schliesslich mit alka  lischen Mitteln, wie     ammoniakalisehem    Me  thanol,     behandeln    und aus dieser Lösung das       Reserpin        isolieren.     



       Zur    Abtrennung des     Reserpin-Salzes    kann  man das Gemisch auch einer fraktionierten  Kristallisation unterwerfen.  



  Die allfällige Freisetzung der     Reserpin-          base    aus dem     Reserpin-Salz    im Gemisch mit       Begleitstoffen    kann in üblicher Weise gesche  hen. So kann man     ziun    Beispiel das     Reineckat     durch Behandlung mit     methanolischem    Ammo  niak oder durch Umsetzung mit geeigneten         Schwermetallverbindungen,    wie Silber- oder  Quecksilbersalzen, und Abtrennen des gebilde  ten     Metall-Reineckates    in die Base überführen.  Die     Reinigung    der Base kann ebenfalls nach       übliehen    Methoden vorgenommen werden,  z.

   B. durch fraktionierte Kristallisation, vor  zugsweise in Aceton oder     Alkoholen,        wie    Me  thanol oder     Äthanol,    oder     Adsorption,    z. B.  an Aluminiumoxyd.  



  Das isolierte, aber noch     verunreinigte          Reserpin    bzw. seine Salze werden vorzugs  weise durch Kristallisation gereinigt. Es ist  aber auch möglich, aus bei den oben genann  ten Operationen     erhaltenem.Rohreserpin    bzw.  seinen Salzen zum Beispiel durch     Adsorption,     wie     Chromatographie,    und     nachfolgende    Kri  stallisation das reine Produkt zu gewinnen.       Reserpin    wird vorzugsweise aus Methanol oder  auch aus Aceton oder einer Mischung von  Chloroform und Äther kristallisiert.  



  Die Isolierung kann aber auch so durch  geführt werden, dass direkt das reine Produkt       anfällt.     



  In den nachfolgenden Beispielen besteht       zwischen    Gewichtsteil und=     Volumteil    die     glei-          ehe    Beziehung     wie    zwischen Gramm und  Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in  Celsiusgraden angegeben.  



       Beispiel   <I>1</I>  2000 Gewichtsteile gemahlene Wurzeln von       Rauwolfia        serpentina        Benth.    werden durch       Äusrühren    mit total 20 000     Volumteilen     7.5     o/oiger    Essigsäure extrahiert und man er  hält 13 300     Volumteile        Extxaktlösung.     



  5000     Volumteile    dieser Lösung werden mit  40 Gewichtsteilen     Hyflo    Super     Cel    versetzt,  worauf man unter gutem Rühren nachein  ander 42     Gewichtsteile    fein pulverisiertes Na  triumnitrat und 410 Gewichtsteile Kochsalz  zugibt.     Dann    werden 100 Gewichtsteile ge  brannter Kalk mit 100     Volumteilen    Wasser  gelöscht und unter Rühren und Kühlen mit  Eis in kleinen Portionen eingetragen. Darauf.  wird noch eine Stunde gerührt, durch ein  Filtertuch     abgenutscht    und der Rückstand im  Vakuum bei     30     getrocknet. Man erhält 60,3       Gewichtsteile    Trockenrückstand.

        20 Gewichtsteile des obigen Rückstandes  extrahiert man durch Zerreiben in der Reib  schale zuerst mit 100     Volumteilen,    dann zwei  mal mit je 50     Volumteilen    eines Gemisches  aus 90     Volumteilen    Methanol und 10     Volum-          teilen        konz.    wässriger     Ammoniaklösung.    Die  durch jeweilige Filtration erhaltenen und ver  einigten Extrakte werden im Vakuum zur  Trockne eingedampft, wobei man einen gelb  braunen Rückstand von 5,2     Gewichtsteilen     erhält.  



  3,75 Gewichtsteile dieses     Püekstandes    wer  den . in einem Gemisch von 5     Volumteilen     Methanol und 95     Volumteilen    Aceton aufge  nommen und an eine Säule von 100 Gewichts  teilen neutralem Aluminiumoxyd von der       .Aktivität        III    nach     Brockmann        adsorbiert.    Es  wird mit dem gleichen     Lösungsmittelgemisch          eluiert    und man erhält aus der ersten Frak  tion von 180     Volumteilen        Eluat    das     Reserpin     durch     Kristallisation    in reiner Form;

   F. 262  bis 263  (unter     Zersetzung).     



  <I>Beispiel 2</I>  3000 Gewichtsteile gemahlene Wurzeln von       Rauwolfia        vomitoria        Afz.    werden mit 14 000       Volumteilen    Methanol am     Rückfluss    extrahiert  und man erhält nach dem Abdampfen des  Lösungsmittels im     Vakuum    284     Gewichts-          teile    Trockenrückstand.  



  98 Gewichtsteile dieses     Rückstandes    löst  man in 500     Volumteilen        15 /oiger    Essigsäure,       vorteilhafterweise    unter Zugabe von Metha  nol. Dann wird vom unlöslichen Rückstand       abfiltriert.    Die Hälfte dieser Lösung wird  durch Zugabe von     Salzsäure    auf     p$    2 gebracht  und dann mittels Eintropfen einer Lösung  von 50 Gewichtsteilen     Ammoniumi'eineckat    in  1000     Volumteilen        Eisessig-Wasser-Gemisch     unter Rühren und Eiskühlung das     Reserpin-          reineckat    im Gemisch mit 

  Begleitstoffen ge-    fällt. Man     nutscht    ab, wäscht den Rückstand  mit 100     Volumteilen    0,1     o/oiger        Salzsäure    und  trocknet ihn bei 40  im Vakuum. Es, resul  tieren 16,7     Gewichtsteile        Reserpin-reineckat     im Gemisch mit Begleitstoffen. 0,5 Gewichts  teile desselben werden in wenig Aceton gelöst  und auf eine lange Säule von 40 Gewichts  teilen neutralem Aluminiumoxyd der Akti  vität     II    (nach     Brockmann)    gegeben.     Eluiert     man nun mit Aceton, so erscheint zuerst  die aus dem.

       Reineckat    durch das     Adsorptions-          mittel    freigesetzte     Reserpinbase,    welche nach  dem     Umkristallisieren    aus Methanol den F. 262  bis 263  besitzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Gewinnung von Reserpin oder von Salzen desselben, dadurch gekenn zeichnet, dass man das Reserpin aus Rau- wolfia-Pflanzen unter Benutzung von mit Wasser vollständig mischbaren Lösungsmit teln, ohne Verwendung von schwach- oder unpolaren, mit Wasser nur teilweise misch baren Lösungsmitteln unter Bildung von Reserpinsalzen isoliert. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Reserpin unter Bildung eines@in Wasser schwerlöslichen Salzes isoliert. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Reserpin-Reineckat bildet. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Reserpin-Nitrat bildet. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekenn zeichnet, dass man das Reserpinsalz durch Adsorption abtrennt.