CH328904A

CH328904A - Verfahren zur Herstellung von 2,3-ungesättigten Chinuclidin-3-carbonsäure-alkylestern

Info

Publication number: CH328904A
Authority: CH
Inventors: Grob Cyril A Dr Prof
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1954-10-08
Filing date: 1954-10-08
Publication date: 1958-03-31

Description

Verfahren zur Herstellung von 2,3-ungesättigten Chinuelidin-3-earbonsäure-alkylestern Chinucliclin-3-earbonsäure und Abkömm linge davon sind bis heute nicht bekannt geworden. Es wurde gefunden, dass solche Verbindungen beständig sind und nach dem hier beschriebenen Verfahren gut hergestellt werden können.

Ne vorliegende Erfindung bezieht sieh auf ein Verfahren zur Herstellung von 2,3 ungesättigten. Cliinuelidin-3-carbonsäure-alkyl- estern. Das Verfahren ist dadurch gelzenn- zeichnet, dass man 3-Chinucliclone durch An- lagereng von Cyanwasserstoffsäure in 3-Oxy- 3-cy anöehinuclidine überführt,

daraus durch Alkoholyse die 3-Oxy-3-ehinuclidin-carbon- säure-alkylester herstellt und aus diesen 3- Oxy-Verbindungen Wasser abspaltet. Die -so erhaltenen 2,3-ungesättigten Chinuclidin-3-car- bonsäure-alky lester können gegebenenfalls zu den Chineclidin-3-carbonsäure-alkylestern hydriert werden.

Die Synthese der neuen Chinuelidin- derivate verläuft nach folgendem Schema:
EMI0001.0028
3-Chinucliclon I wird durch Anlagerung von Blausäure in (las 3-Oxy-3-eyano-chinu- clidin 1I übergeführt. Man geht vorteilhaft von einem Salz der Cyanwasserstoffsäure, wie dem Kalium- oder Natriumsalz, aus und setzt die Säure in sehwach saurem Reaktionsmedium in Freiheit; dabei verwendet man in erster Linie ein Salz des Chinticlidons wie ein halogen saures Salz in wässriger Lösung.

Die Um wandlung der Nitrile II in die Carbonsäure- alkylester III (R = Alkyl) erfolgt in an sich bekannter Weise durch saure Alkoholyse. Die Wasserabspaltung aus den 3-Oxy-ehinuclidin- 3-carbonsäere-alkylestern III erfolgt vorzugs- weise mit Thionylchlorid. Die Doppelbindung der entsprechenden 2,

3-ungesättigten Chinu- clidinderivate IV lässt sich mit katalytisch an geregtem Wasserstoff, insbesondere in Gegen wart eines Platinkatalysators, absättigen.

Je nach Ausführungsform des Verfahrens erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen lassen sich in üblicher Weise die Basen gewinnen; freie Basen können nach bekannten Methoden in ihre Salze abgewandelt werden. Dabei eignen sich zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen solche mit anorganischen Säuren, wie z. B. Halogenwas- serstoffsäuren, Schwefelsäuren, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure oder mit organischen Säuren, wie z.

B. mit Essig säure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfon- säure, Äthansnlfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder mit thera peutisch wirksamen Säuren.

Die neuen Chinuclidinderivate sind thera peutisch wirksam. So zeigen sie ausgespro chene sympathicomimetische Eigenschaften, die für eine therapeutische Wirkung auf die gestörte Darmfunktion praktisch von Bedeu tung sind. Sie sollen als Heilmittel Verwen dung finden und als Zwischenprodukte zur Herstellung von Desinfektionsmitteln, Textil hilfsstoffen und von Heilmitteln dienen.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichts teilen und Volumteilen besteht die gleiche Be ziehung wie zwischen Gramm und Kubikzenti meter. Die Temperaturen sind in Celsius- Graden angegeben.

Beispiel. 1 Zu einer eisgekühlten Lösung von 18 Ge wichtsteilen 3-Chinuclidonhydrochlorid in 22,5 Volumteilen Wasser wird eine Lösung von 7,3 Gewichtsteilen Kaliumcyanid in 22,5 Volum- teilen Wasser im Laufe von 15 Minuten zuge- tropft. Das alsbald sich ausscheidende kri stalline Cyanhydrin wird noch eine weitere Stunde bei 0 gerührt, abfiltriert und mit wenig Eiswasser gewaschen.

Nach dem Troek- nen werden 16 Gewichtsteile des farblosen 3- Oxy-3-cyano-ellinuclidins vom Smp. 153-155 erhalten. Aus Dioxan kristallisiert die Ver bindung in farblosen Prismen vom Snip. 159 unter Zersetzung. In ganz reinem Zustand schmilzt sie bei172-1730 und liefert ein Pikrat, welches nach Kristallisation aus Iso- propanol bei etwa 133-134 unter Gasentwick lung schmilzt. Die Schmelze erstarrt wieder und schmilzt schliesslich unter Zersetzung bei 172-173 .

10,0 g 3-Oxy-3-eyano-ehinuelidin werden in 100 cm3 mit Salzsäure gesättigtem Methanol während 24 Stunden bei 20 stehengelassen und anschliessend während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft dann im Vakuum ein, löst den Riielzstand in wenig Wasser, macht mit konz. Kaliumcarbonat- lösung stark alkalisch und extrahiert mit. Chloroform.

Nach dem Trocknen über Ka- liumcarbonat wird die Chloroformlösung ein gedampft und der Rückstand aus Chloroform- Pentan kristallisiert. Man erhält so das 3-Oxy- 3-earboinethoxy-ehinuelidin vom F. = 122 als farblose Kristalle.

Mit Methyljodid in Aceton erhält man ein Methjodid vom Smp. 191-1J2 . Das Pikrat der Base kristallisiert. aus Äthanol in gelben Nadeln vom Smp. 188-189 . Das Hydro- chlorid bildet aus Aceton zu Büscheln ver einigte Prismen vom Smp. I.40-141 .

8,8 C & wichtsteile 3-Oxy-3-ea.rboniethoxy- ehinuclidin werden portionenweise in 50 Vo- lumteile eisgekühltes Thiony lchlorid eingetra gen und die Lösung anschliessend während 48 Stunden unter Rüekflizss gekocht. Die ent standene dunkelgelbe Lösung wird im Va kuum vollständig eingedampft und der kri stalline Rückstand in heissem Aceton aufge nommen, mit etwas Tierkohle aufgekocht und filtriert.

Beim Einengen der acetonischen Lö sung kristallisieren 7 Gewichtsteile Hy dro- chlorid des ungesättigten Esters in farblosen Nadeln vom Smp. 178-179 .

Beispiel 2 Eine Lösung von 64- Gewichtsteilen des in Beispiel 1 beschriebenen 3-Cai@boniethozy-l- i itzt abiev e 1 o - (2,2,2) -oet-2-enhydroehlorids in.

50 Volumteilen Methanol wird in Gegenwart von 0,3 Gewichtsteilen Platin bei Raumtem peratur und gewöhnlichem Druck hydriert, wobei die berechnete Menge Wasserstoff auf genommen wird.

Die Lösung wird filtriert und eingedampft und der Rüekstand aus Aceton umkristalli siert, wobei 6 Gewichtsteile des gesättigten Esters als leicht hygroskopisches Hydrochlorid vom Smp. 167-169 erhalten werden. Aus dem l Iy drochlorid kann mittels Pikrinsäure in ilthanol das Pikrat hergestellt werden, welches in gelben Nadeln vom Smp. 155-156 kri stallisiert.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2,3-unge- sättigten Chinuclidin-3-carbonsäure-alkyl- estern, dadurch gekennzeichnet, dass man 3- Chinuclidone durch Anlagerung von Cyan- wasserstoffsäure in 3-Oxy-3-cyano-chinuclidine überführt, daraus durch Alkoholyse 3-Oxy-3- chinuclidin-carbonsäure-alkylester herstellt und aus diesen 3-Oxy-Verbindungen Wasser abspaltet. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Wasserabspal tung aus den 3-Oxy-Verbindungen mit Hilfe von Thionylchlorid erfolgt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die 2,3-Doppelbindung der ungesättigten Chinuclidin-3-carbonsäure-alkylester mit Hilfe von katalytisch angeregtem Wasserstoff hydriert wird.