CH332394A - Verfahren zur Herstellung von 2,3-ungesättigten Chinuclidin-3-carbonsäure-alkylestern - Google Patents

Description

  
EMI0001.0001     
  
    Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> 2,3-ungesättigten <SEP> Chinuclidin-3-carbonsäure-alkyle\^F            Chinuclidin-3-carbonsäure    und Abkömm  linge davon sind bis heute nicht bekanntge  worden. Es wurde gefunden, dass solche Ver  bindungen beständig sind und nach dem hier  beschriebenen Verfahren gut hergestellt wer  den     können.     



  Die vorliegende Erfindung bezieht sich  auf ein Verfahren zur     Herstellung    von 2.,3  ungesättigten     Chinuclidin-3-carbonsäurealkyl-          estern;    und das Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man     3-Chinuclidone    durch  Anlagerung von     Cyanwasserstoffsäure    in 3-         Oxy    - 3 -     cyanochinuelidine    überführt, daraus  durch Hydrolyse die     3-Oxy    - 3 -     cliinuclidin-          carbonsäuren    herstellt,

   diese in ihre     Alkyl-          ester    überführt und aus diesen     3-Oxy-Ver-          bindimgen    Wasser abspaltet. Die so erhaltenen  2,3 - ungesättigten     Chinuclidin-3=carbonsäure-          alkylester    können     gegebenenfalls        zu    den       Chinuclidin-3-carbonsäure-alkylestern    hydriert  werden.  



  Die Synthese der neuen     Chinuclidinderi-          vate    verläuft nach folgendem Schema:  
EMI0001.0025     
         3-Chinuclidön    I wird durch Anlagerung  von Blausäure     in    das     3-Oxy-3-cyano-chinu=          elidin        II        übergeführt.    Man geht vorteilhaft  von einem     Salz    der     Cyariwasserstoffsäure,            wie    dem     Kalium-    oder     Natriumsalz,    aus und  setzt die Säure in schwach saurem Reaktions  medium in Freiheit;

   dabei verwendet man in  erster Linie ein Salz des     Chinuclidons    wie      ein halogensaures Salz in wässeriger Lösung.  Die     Umwandlung    der     Nitrile        II    in die     Car-          bonsäuren    erfolgt     in    an sich bekannter Weise       durch    Hydrolyse.

   Die     Überführung    der Car  bonsäuren     III    in ihre     Alkylester    IV erfolgt  in an sich bekannter Weise durch     Vereste-          rung,    beispielsweise durch Kochen mit     Alka-          nol    unter dem Einfluss von Säuren,

       durch     Behandeln mit     Diazoalkanen    oder durch     Ein-          wirkung    von     Alkanolen    auf die entsprechen  den     Carbonsäiurechloride.    Die Wasserabspal  tung     aus    der     3-Oxy    -     chinuclidin    - 3 -     carbon-          säüre-alkyclestern    IV erfolgt vorzugsweise  mit     Thionylchlorid.    Die Doppelbindung der  entsprechenden     2,

  3-ungesättigten        Chinuclidin-          derivate    V lässt sich mit katalytisch angereg  tem Wasserstoff, insbesondere in Gegenwart  eines Platinkatalysators,     absättigen.     



  Je nach Ausführungsform des Verfahrens  erhält     man    die neuen Verbindungen in Form  der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den  Salzen lassen sich in üblicher Weise die Basen       gewinnen;    freie Basen können nach bekannten  Methoden     in    ihre Salze abgewandelt werden.

    Dabei eignen sich     zur    Bildung von thera  peutisch verwendbaren Salzen solche mit an  organischen Säuren,     wie    zum Beispiel Halogen  wasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Salpeter  säure, Phosphorsäure,     Rhodanwasserstoffsäure     oder mit     organischen    Säuren,     wie    zum Bei  spiel mit Essigsäure,     Propionsäure,        Oxalsäure,          Malonsäure,    Bernsteinsäure,     Äpfelsäure,        Me-          thansi-lfonsäure,        Äthansulfonsäure,

          Oxyäthan-          siilfonsäiire,    Benzol- oder     Toluolsulfonsäure     oder mit therapeutisch wirksamen Säuren.  Von den neuen Basen können durch Behand  lung mit     quaternisierenden    Mitteln     quater-          näre        Ammoniumsalze    hergestellt werden, so       zum    Beispiel durch Umsetzung mit reaktions  fähigen Estern niederer     Alkanole,    zum Bei  spiel     Alkylhalogeniden,        Dialkyl'sulfaten    oder  den     Alkylestern    organischer     Sulfonsäuren,

      wie  der     Toluolsulfonsäure.     



  Die neuen     Chinuclidinderivate    sind thera  peutisch     wirksam.    So zeigen sie ausgespro  chene     sympathicomimetliische    Eigenschaften,  die für eine therapeutische Wirkung auf die  gestörte Darmfunktion praktisch von Bedeu-         tung    sind. Sie sollen als Heilmittel     Verwen.          dung    finden und als     Zwischenprodukte        zur     Herstellung von Desinfektionsmitteln, Textil  hilfsstoffen und von Heilmitteln dienen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren     wird    in  den nachfolgenden Beispielen     beschrieben.          Zwischen    Gewichtsteilen und     Volumteilen    be  steht die gleiche Beziehung wie     zwischen     Gramm und Kubikzentimeter. Die Tempera  turen sind in Celsiusgraden angegeben.  



       Beispiel   <I>1</I>  Zu einer eisgekühlten Lösung von 1 &  Ge  wichtsteilen     3-Chinuclidonhydrochlorid    in     22.,5          Volumteilen    Wasser wird eine Lösung von  7,3     Gewichtsteilen        Kaliilmcyanid    in 22,5     Vo-          lumteilen    Wasser im Laufe von 15 Minuten       zugetropft.    Das alsbald sich ausscheidende  kristalline     Cyanhydrin    wird noch eine weitere  Stunde bei 0  gerührt,     abfiltriert    und mit  wenig Eiswasser gewaschen.

   Nach dem Trock  nen werden 16 Gewichtsteile des farblosen       3-0xy-3-cyano-chinuclidins    vom     Schmelzpunkt     1'53 bis 155  erhalten. Aus     Dioxan    kristalli  siert die Verbindung in farblosen Prismen  vom Schmelzpunkt 159  unter Zersetzung.  In ganz reinem Zustand schmilzt sie bei 172  bis 173  und liefert ein     Pikrat,    welches nach  Kristallisation aus     Isopropanol    bei etwa 133  bis 134  unter     Gasentwicklung    schmilzt. Die  Schmelze erstarrt wieder und     schmilzt    schliess  lich unter Zersetzung bei 172 bis     1'73 .     



  9;5 Gewichtsteile     3-Oxy-3-cyano-chinuclidin     werden in 130     Volumteilen    konzentrierter  Salzsäure gelöst     und    während 48 Stunden bei       Raiuntemperatur    stehengelassen. Dann wird  im Vakuum vollständig eingedampft. Durch       Kristallisation    des Rückstandes aus     Äthanol-          Äther        wird    das Hydrochlorid der     3-Oxy-3-          chinuclidin-carbonsäure    in Form farbloser Na  deln vom Schmelzpunkt 252 bis 25.5 ' (unter       Zersetzung)    erhalten.

   Diese werden mit 130       Volumteilen    bei 0  mit     Chlorwasserstoff    ge  sättigtem absolutem Methanol versetzt und  48 Stunden unter gelegentlichem Schütteln  bei etwa     2'0     stehengelassen. Durch Eindamp  fen . wird das Hydrochlorid des     3-Oxy-3-          carbomethoxy-chinuclidins    erhalten.      Zur Isolierung der freien     Esterbase    wird  das Salz mit eiskalter, konzentrierter     Kalitim-          earbonatlösung    versetzt und die ausgeschie  dene Base mit Chloroform extrahiert.

   Die       Chloroformlösung        wird    über Pottasche ge  trocknet und eingedampft, wobei 8,9 Gewichts  teile     3-Oxy    - 3 -     carbomethoxy    -     chinuclidin    zu  rückbleiben. Dieses kristallisiert aus     Chloro-          form-Pentan    in Rosetten vom     Schmelzpunkt     122  und liefert mit     Methyljodid    in Aceton  ein     Methjodid    vom Schmelzpunkt 191     bis192 .     Das     Pikrat    der Base kristallisiert aus Äthanol  in gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 188     bis     18'9 .

   Das Hydrochlorid bildet aus Aceton zu  Büscheln vereinigte Prismen vom Schmelz  punkt 140 bis 141 .  



  8,8 Gewichtsteile     3-Oxy    - 3 -     carbomethoxy-          chinuclidin    werden     portionenweise    in 50     Vo-          lumteile    eisgekühltes     Thionylchlorid    einge  tragen und die Lösung     anschliessend    während  48 Stunden     unter        Rückfluss    gekocht.

   Die ent  standene dunkelgelbe Lösung wird im     Va-          luzum        vollständig    eingedampft und der kri  stalline Rückstand in heissem Aceton aufge  nommen, mit etwas Tierkohle aufgekocht     und     filtriert. Beim Einengen der     acetonischen    Lö  sung kristallisieren 7     Gewichtsteile        Hydro-          chlorid    des ungesättigten Esters in farblosen  Nadeln vom Schmelzpunkt 178 bis 179 .  



  <I>Beispiel 2</I>  Eine Lösung von 64 Gewichtsteilen des  in Beispiel 1 beschriebenen     3-Carbomethoxy-          1-azabicyclo    -     (2,2,2)-oct-2,enhydrochlorids    in  50     Volumteilen    Methanol wird in Gegenwart  von 4,3 Gewichtsteilen Platin bei Raumtem-         peratur    und gewöhnlichem Druck hydriert,  wobei die berechnete Menge Wasserstoff auf  genommen wird.  



  Die Lösung wird filtriert und einge  dampft und der Rückstand aus Aceton um- ,  kristallisiert, wobei     @6    Gewichtsteile des ge  sättigten Esters als leicht hygroskopisches  Hydrochlorid vom     Schmelzpunkt    167 bis 1'69   erhalten werden. Aus dem Hydrochlorid kann  mittels     Pikrinsäure    in Äthanol das     Pikrat    .  hergestellt werden, welches in gelben Nadeln  vom Schmelzpunkt 155 bis     15'6     kristallisiert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2,3-unge- sättigtem Chinuclidin - 3 - carbonsäure - alkyl- ester, dadurch gekennzeichnet, dass man 3 Chinuclidone durch Anlagerung von Cyan- wasserstoffsäure in 3-Oxy-3-cyano-chinuclidin.e überführt, daraus durch Hydrolyse 3-Oxy-3- chinuclidin-carbonsäuren herstellt,

   diese zu den entsprechenden Alkylestern verestert und aus diesen 3-Oxy-Verbindungen Wasser ab spaltet. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Wasserabspal tung aus den 3-Oxy-Verbindungen mit Hilfe von Thionylchlorid erfolgt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die 2,3-Doppelbindung der ungesättigten Chinuelidin-3-carbonsäure-alkylester mit Hilfe von katalytisch angeregtem Wasserstoff hy driert wird.