Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Suceinimiden
Es wurde gefundlen, dass man zu neuen substitu- ierten Succinimiden der allgemeinen Forme-1, I,
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in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, gelangen kann, indem man von einem substituierten Succinimid der allgemeinen Formel II,
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in welcher R obige Bedeutung besitzt, die Benzyl- gruppe reduktiv abspaltet.
Die neuen substituierten Succinimide obiger Formel I sind farblose, bei Raumtemperatur ölige oder feste kristallisierte Verbindungen. In den üblichen organischen Lösungsmitteln sind sie leicht lös- lich, in Wasser dagegen nicht. Mit anorganischen oder organischen Säuren bilden sie beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze, die in Wasser leicht loslich sind.
Die neuen Verbindungen stellen wertvolle Zwi- schenprodukte zur Herstellung von Medikamenten dar.
Die reduktive Abspaltung der Benzylgruppe erfolgt nach bekannten Methoden, z. B. durch Hy- drogenolyse, vorzugsweise mit Wasserstoff/Palladium.
Sie kann sowohl an den Salzen wie an den freien Basen erfolgen.
Die Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel II kann gemäss Schweiz. Patent Nr. 375 356 erfolgen. Vorzugsweise geht man von 1-Benzyl- piperidon- (4) aus, setzt es mit einer Verbindung der Formel III,
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in welcher X für die Cyangruppe oder eine gege benenfal'Is funktionell veränderte Carboxylgruppe steht, in Anwesenheit eines wasserabspaltenden Ka talysators zu einer Verbindung der Formel IV
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um, überführt diese durch Blausäure-Anlagerung in eine Verbindung der Formel V,
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überführt diese durch Hydrolyse, Decarboxylierung und Veresterung mit einem AlkanaT in einen substituierten Bernsteinsawrediester der Formel VI,
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Salzsäure zu und verdampft die Lösung am Wasser strahlvakuum zur Trockne. Anschliessend gibt man 750 cm3 konz. HCI zu, kocht 14 Stunden am R ckfluss, kühlt ab und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Kolbenrückstand samt Filterrückstand während 60 Stunden über Phosphorpentoxyd getrocknet. Dann übergiesst man die trokkene Kristallmasse mit 500 cm3 abs. Athanol und führt unter Eiskühlung Salzsäuregas bis zur Sättigung ein. Man kocht während 18 Stunden am R ckfluss, kühlt das Reaktionsgemisch ab und filtriert.
Das Filtrat dampft man wiederum zur Trockne ein, löst den Kolbenrückstand und den Filterrückstand in Biswasser und fügt einen Überschuss an Pottasche zu der Lösung. Nun extrahiert man dreimal mit Ather und wäscht die Ätherextrakte je einmal mit Wasser. Der über Natriumsulfat getrocknete Atherextrakt wird eingeengt und der ölige Kolbenrückstand im Kugelrohr destilliert. [(1-Benzyl-4-carb äthoxy-piperidyl)-4]-essigsäure-äthylester sied'et bei 150 unter 0, 03 mm Hg (Temperatur im Luftbad gemessen) :
schwach gelbgefärbtes 01. c) Spiro- (l-benzyl-piperidyl-4)-N-methyl-succinimid
15, 0 g [ (1-Benzyl-4-carbäthoxy-piperidyl)-4]- essigsäure-äthylester werden mit einem Uberschuss an flüssigem Methylamin während 12 Stunden im Stahlautoklav bei 180 erhitzt. Dann lässt man das überschüssige Methylamin verdampfen und erhitzt den kristallinen Kolbenrückstand noch 4 Stunden auf 200 , bis das bei dieser Temperatur geschmol- zene Produkt kei, ne Blasenbildung mehr zeigt. Man nimmt die Substanz in etwas Athanol auf, kocht kurz mit etwas Aktivkohle und filtriert.
Beim Abkühlen fällt das Spiro- benzySpiperidyl-4)-N-methy2- succinimid in grossen farblosen Prismen vom Smp.
111-112 aus.
Hydrochlorid aus Athanol : Farblose Prismen vom Smp. 254-256 .
Beispiel 2 Spiro- (piperidyl-4)-succinimid (2, 8-Diazaspiro [4, 5] decan-1, 3-dion)
Zunächst wird aus [(1-Benzyl-4-carbÏthoxy-pipe ridyl)-4]-essigsäure-äthylester und Ammoniak nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 1 beschrieben Spiro- (l-benzyl-piperidyl-4)-succinimid hergestellt ; Smp. 185 nach Kristallisieren aus Athanol ; Hydrochlorid : Smp. 312 (Zers.) nach Kristallisieren aus Äthanol.
Die oben erhaltene Verbindung wird zur Abspaltung der Benzytgruppe einer katalytischen Hydrierung unterworfen, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Spiro- (piperidyl-4)-succinimid schmilzt bei 243-244 (Zers.) nach Umkristallisieren aus Athanol ; Hydrochlorid : Smp. 356 (Zers.) nach Umkristallisieren aus ¯thanol/Wasser. und setzt den entstandenen Ester mit Ammoniak oder einem primären Amin der Formel R-NH2 um.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel I
Spiro- (piperidyl-4)-N-methyl-succinimid (2-Methyl-2, 8-diazaspiro [4, 5] decan-1, 3-dion)
3, 0 g Spiro-(1-benzyl-piperidyl-4)-N-methyl-succinimid in 100 cm3 Athanol werden mit 300 mg Palladium auf Aktivkohle (106/oig) während 12 Stunden unter Normaldruck bei Zimmertemperatur hydriert. Die Wasserstoffaufnahme beträgt 315 cm3 (= 114a/c). Nach Verdampfen des Athanols wird das rohe Spiro- (piperidyl-4)-N-methyl-succinimid iin Kugelrohr im Hochvakuum destilliert : Sdp. 99 / 0, 02 mm Hg (Temperatur im Luftbad gemessen). Es ist eine sehr stark hygroskopische Substanz, welche in rechteckigen Prismen vom Smp. 67 kristallisiert.
Hydrobromid : Verfilzte, feine Nadeln vom Smp.
292-294 nach Umkristallisieren aus Athanol/ Wasser.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen hergestellt werden : a) (1-Benzyl-piperidyliden-4)-cyanessigsäure äthylester
50, 0 g Cyanessigsäure-äthylester, 70, 48 g 1 Benzyl-piperidon-4, 12 cm3 Eisessig und 4 g Ammoniumacetat werden zusammen in 400 cm3 Benzol während 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Das gebildete Wasser wird aus dlem Rückfluss mittels eines Wasserabscheiders kontinuierlich entfernt ; nach 7 Stunden sind davon 7 cm3 abgespalten. Die mit Eiswasser abgekühlte Reaktionslösung wird einmal mit gesättigter Pottaschelösung ausgeschüttelt und die wässerige Phase einmal mit Benzol nachgewaschen. Die vereinigten Benzolschichten werden einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der dunkelgefärbte Kol- benrückstand, der aus rohem (1-Benzylpiperidyliden- 4)-cyanessigsäure-äthylester besteht, kristallisiert beim Abkühlen vollständig durch. Der Ester kann ohne weitere Reinigung direkt verwendet werden.
Aus Ather/Petroläther bildet er gelb gefärbte Kristalle vom Smp. 70-71 b) [(l-Benzyl-4-carbäthoxy-piperidyl)-4]- essigsäure-äthylester
Den obigen Kolbenrückstand löst man in 500 cm3 Sithanol, fügt 250 cm3 Wasser zu und erhitzt die Lösung auf dem kochenden Wasserbad. Während des Erhitzens gibt man 31 g Kaliumcyanid dazu, welches sich unter Umschwenken alsbald löst.
Nachdem alles in Lösung gegangen ist, hält man während 12 bis 15 Minuten auf 75 , fügt dann 250 cm3 2n
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in weRcher R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem substituierten Succinimid der all gemeinen Formel II,
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die Benzylgruppe reduktiv abspaltet.
Beispiel 3
Spiro- äthyl-succinimid (2-Athyl-2, 8-diazaspiro [4, 5] decan-1, 3-dion)
Zunächst wird aus [ (l-Benzyl-4-carbäthoxy- piperidyl)-4] -essigsÏure-Ïthylester und Äthylamin nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 Spiro-(1-benzyl-piperidyl-4)-N-Ïthyl-succinimid hergestellt ; Smp. 104-105 nach Umkristallisieren aus Athanol.
Die Abspaltung der Benzylgruppe erfolgt analog dem obigen BeispieK und führt zu Spiro-(piperidyl- 4)-N-äthyl-succinimid. Sehr zähes öl vom Sdp. 107 / 0, 05 mm Hg. Die Verbindung kristallisierte nicht.