Verfahren zur Herstellung neuer Polyharnstoffe Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Polyharnstoffen, welehe die Gruppierung (-R-Nll-C O-NH-)11 enthalten, worin R für einen durch mindestens eine veresterte Sulfogruppe substituierten Rest der Formel -Ph-X-Ph- stdft und wobei innerhalb der Verbindung jeder beliebige Rest R mit einer weiteren Harnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist, sowie ihrer Salze. Dabei bedeutet -Ph- einen gegebenenfalls weiter substituierten Phenylenrest, X ein Brückenglied und n eine ganze Zahl grösser als 2.
Diese Polyharnstoffe können weitere Substituenten tragen, so insbesondere an den Phenylenresten vorzugsweise Methylgruppen oder zusätzliche freie oder ver csterte Sulfogruppen. Eine veresterte Sulfogruppe ist insbesondere eine mit Methyl- alkohol veresterte Sulfogruppe. Zwei durch das Brückenglied X verbundene Phenylenreste können auch jeweils in o-Stellung zu X durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung miteinander verbunden sein.
Besonders wertvoll sind die Polyharnstoffe mit der oben genannten Gruppierung, worin R einen solchen durch eine veresterte Sulfogruppe substituiertell Rest der Formel
Ph-X-Phbedeutet, in welcher -Ph- ein Phenylen (1,4)Rest ist, der vorzugsweise keine weiteren Substituenten trägt oder durch eine Methyl- gruppe substituiert ist, und X für einen niedrigen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, vor allem die Gruppen -C=-C-, -CH=CH-, -CH-CH2- oder die Gruppe -NH- steht und n eine ganze Zahl von 3-20 darstellt.
Es können auch Gemische der genannten Polyharnstoffe mit verschiedenem Molekulargewicht hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Anti-Virus-Wirkung. Sie sollen als Heilmittel, insbesondere bei durch Viren an Menschen und Tieren verursachten Krankheiten, oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
So wird durch die genannten Verbindungen in einer Konzentration von 10-6 die Vermehrung von Influenza- oder New Castle-Disease-Virus in bebrüteten Hühnerembryonen gehemmt.
Ihre Verabfolgung an Laboratoriumstiere (z. B. Kaninchen) verursacht eine deutliche Veränderung der Gewebe und des Blutes im Sinne einer Herabsetzung der Empfänglichkeit für Virus.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel H2N-R-NH2 oder H2N- (R-NHeONH) 11-NH2 worin R-für einen durch mindestens eine freie oder veresterte Sulfogruppe substituierten Rest der Formel -Ph-X-Ph- steht und sonst der eingangs erwähnten Bedeutung ent spricht und n eine ganze Zahl kleiner als 3 bezeichnet, mit durch Kondensation mit zwei primären Aminogruppen die Harnstoffgruppierung -NH-CO-NH- bildenden Verbindungen behandelt und gegebenenfalls erhaltene Polyharnstoffe, deren Rest R nicht durch mindestens eine veresterte Sulfogruppe substituiert ist, mit Alkoholen verestert. Demgemäss lässt sich ein Amin der obigen Formel z.
B. mit einem Dihalogenid der Kohlensäure, wie Phosgen, vorzugsweise in wässrigem, besonders saurem Medium, gegebenenfalls unter Erhitzen umsetzen.
Die Veresterung erfolgt vorzugsweise mit Methylalkohol, zwecksmässig unter Verwendung von Diazomethan.
Entstehen verfahrensgemäss Mischungen von Polyharnstoffen, so können diese nach bekannten Methoden, z. B. physikalischen Verfahren, voneinander getrennt werden; es kann jedoch auch vorteilhaft sein, die Mischungen als solche zu verwenden, da sie eine durch synergistische Effekte verbesserte Wiilng besitzen können.
Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Anstatt der freien Amine kann man als Ausgangsstoffe auch solche Verbindungen verwenden, die unter den Reaktionsbedingungen wie freie Amine reagieren; es lassen sich auch Gemische verschiedener Amine verwenden, wobei Verbindungen entstehen, in denen verschiedene Reste R im gleichen Molekül vorhanden sind. Als Ausgangsstoffe verwendet man vorzugsweise solche, die zu den oben als besonders wertvoll bezeichneten Verbindungen führen.
Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. sulfosaurem Natrium bei Raumtemperatur unter Rühren so lange Phosgen ein, bis das PH der Reaktionslösung unter 4,0 gesunken ist, wobei sich ein Niederschlag ausscheidet.
Man versetzt hierauf mit der 1,5- bis 1,8fachen Menge Aceton, nutseht ab und wäscht das Produkt mit 60 , Óigem Aceton. Zur weiteren Reinigung lässt man die 2% ige Lösung des Produktes gegen Wasser dialysieren, wobei die gewünschten Anteile im Dialysierschlauch zurückbleiben, oder man lässt die 2%ige Lösung durch die 8- bis 9fache Menge eines sauren Ionenaustausehers (Markenprodukt Am berlite Je120 ) laufen, wobei man ein von anorganischen Salzen befreites Produkt er hält.
Eine weitere Reinigung lässt sich durch Chromatographie an einem basischen Ionenaustausch er Amberlite JRA 400 ) wie folgt erzielen: 90g Amberlite JRA 400 (CII-), entsprechend 270 Milliäquivalenten, Korngrösse 0,08 bis 0,15 mm (100-170 mesh) werden in wässriger Suspension in eine lange und dünne Säule eingefüllt;
Durchmesser 14 mm, Höhe 157 mm, Volumen der Ambeilite - Füllung 192,5 cm3. Nach Reinigen der Harzsäule mit n-HCl und ausgekoehtem destilliertem Wasser wird sie durch Waschen mit 0,05-n-NaOH (carbonatfrei) und destilliertem Wasser in die Basenform übergeführt; Durchlaufge- schwindigkeit etwa 0,5 em31min. Hierauf werden 5,5 g des vorgereinigten Produktes (entsprechend etwa 30 Milliäquivalenten) in 300 cm3 ausgekochtem, destilliertem Wasser gelöst und auf die Säule gegeben. Man wäscht mit Wasser und 0,05-n-NaOH nach. Die aktiven Anteile des Produktes erscheinen sofort im Eluat, während die Verunreinigungen an der Säule zurückbleiben.
Beispiel
Man leitet in 300 g einer 8,8%igen wässrigen Lösung von 4,4'-diamino-stilben-2,2'-di-
Das so erhaltene Produkt entspricht einem Gemisch von Polyharnstoffen mit der Gruppierung
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wobei innerhalb der Verbindung jeder Stilben disulfosäurerest mit einer weiteren Harnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist, und stellt ein rötlichbraunes Pulver dar mit einem Zersetzungspunkt von über 350O. Es ist sowohl in Form. der freien Säure als auch ihrer Alkalisalze und besonders des Ammoniumsalzes in Wasser gut löslich.
5 g des so erhaltenen Produktes werden in 150 cm3 Wasser gelöst. Dann werden 75 cm3 Methanol zugefügt. Die Lösung wird mit Eis gekühlt und portionenweise unter Schütteln mit einer ätherischen Diazomethanlösung im Überschuss versetzt. Es findet eine stürmische Stiekstoffentwicklung statt. Wenn diese aufgehört hat, wird die wässrig-methanolische Schicht abgetrennt und im Vakuum bei 40 eingedampft. Das so erhaltene wasserlösliche Produkt entspricht - einem Gemisch von Polyharnstoffen der Formel
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wobei innerhalb der Verbindung jeder Stilben disulfosäuredimethylesterrest mit einer weiteren Harnstoffgruppe oder einer freien Aminogruppe verbunden ist.
In gleicher Weise können die in den Beispielen 2 bis 10 des Hauptpatentes geschilderten Polyharnstoff-sulfosäuren verestert werden.
Process for the production of new polyureas The invention relates to a process for the production of polyureas which contain the grouping (-R-NII-C O-NH-) 11, in which R is a radical of the formula -Ph- substituted by at least one esterified sulfo group X-Ph- stdft and where within the compound any desired radical R is linked to a further urea group or a free amino group, as well as their salts. Here, -Ph- denotes an optionally further substituted phenylene radical, X denotes a bridge member and n denotes an integer greater than 2.
These polyureas can carry further substituents, in particular preferably methyl groups or additional free or esterified sulfo groups on the phenylene radicals. An esterified sulfo group is in particular a sulfo group esterified with methyl alcohol. Two phenylene radicals connected by the bridge member X can also each be connected to one another in the o-position to X by a carbon-carbon bond.
The polyureas with the above-mentioned grouping in which R has substituted such a radical of the formula by an esterified sulfo group are particularly valuable
Ph-X-Ph means in which -Ph- is a phenylene (1,4) radical which preferably bears no further substituents or is substituted by a methyl group, and X stands for a lower divalent hydrocarbon radical, especially the -C groups = -C-, -CH = CH-, -CH-CH2- or the group -NH- and n is an integer from 3-20.
Mixtures of the polyureas mentioned with different molecular weights can also be prepared.
The new compounds have valuable pharmacological properties. So they show a pronounced anti-virus effect. They are intended to be used as remedies, especially for diseases caused by viruses in humans and animals, or as intermediate products for the manufacture of remedies.
Thus, the compounds mentioned in a concentration of 10-6 inhibit the reproduction of influenza or New Castle disease virus in incubated chicken embryos.
Their administration to laboratory animals (e.g. rabbits) causes a marked change in the tissues and blood in the sense of a decrease in susceptibility to the virus.
The process according to the invention is characterized in that compounds of the formula H2N-R-NH2 or H2N- (R-NHeONH) 11-NH2 in which R- is a radical of the formula -Ph-X-Ph which is substituted by at least one free or esterified sulfo group - Is and otherwise corresponds to the meaning mentioned above and n denotes an integer less than 3, treated with the urea grouping -NH-CO-NH- forming compounds by condensation with two primary amino groups and optionally obtained polyureas whose radical R is not by at least an esterified sulfo group is substituted, esterified with alcohols. Accordingly, an amine of the above formula z.
B. with a dihalide of carbonic acid such as phosgene, preferably in an aqueous, particularly acidic medium, optionally with heating.
The esterification is preferably carried out with methyl alcohol, expediently using diazomethane.
If mixtures of polyureas are formed according to the process, these can be prepared by known methods, e.g. B. physical processes, are separated from each other; however, it can also be advantageous to use the mixtures as such, since they can have an improved performance through synergistic effects.
The starting materials used according to the process are known or can be obtained by methods known per se. Instead of the free amines, compounds which react like free amines under the reaction conditions can also be used as starting materials; Mixtures of different amines can also be used, compounds being formed in which different radicals R are present in the same molecule. The starting materials used are preferably those which lead to the compounds identified above as being particularly valuable.
The invention is described in the following example. The temperatures are given in degrees Celsius. Sodium sulfonic acid at room temperature with stirring until the pH of the reaction solution has fallen below 4.0, with a precipitate separating out.
1.5 to 1.8 times the amount of acetone is then added, the residue is removed and the product is washed with 60% acetone. For further cleaning, the 2% solution of the product is dialyzed against water, leaving the desired proportions in the dialysis tube, or the 2% solution is allowed to run through 8 to 9 times the amount of an acidic ion exchanger (branded product Am berlite Je120), whereby a product freed from inorganic salts is kept.
Further purification can be achieved by chromatography on a basic ion exchange (Amberlite JRA 400) as follows: 90g Amberlite JRA 400 (CII-), corresponding to 270 milliequivalents, grain size 0.08 to 0.15 mm (100-170 mesh) are in aqueous suspension poured into a long and thin column;
Diameter 14 mm, height 157 mm, volume of the Ambeilite filling 192.5 cm3. After cleaning the resin column with n-HCl and boiled distilled water, it is converted into the base form by washing with 0.05 n NaOH (carbonate-free) and distilled water; Passage speed about 0.5 em31min. Then 5.5 g of the pre-cleaned product (corresponding to about 30 milliequivalents) are dissolved in 300 cm3 of boiled, distilled water and placed on the column. It is washed with water and 0.05 n NaOH. The active components of the product appear immediately in the eluate, while the impurities remain on the column.
example
One passes into 300 g of an 8.8% strength aqueous solution of 4,4'-diamino-stilbene-2,2'-di-
The product thus obtained corresponds to a mixture of polyureas with the grouping
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wherein within the compound each stilbene disulfonic acid residue is linked to a further urea group or a free amino group, and represents a reddish-brown powder with a decomposition point of over 350O. It's both in shape. the free acid and its alkali salts and especially the ammonium salt are readily soluble in water.
5 g of the product thus obtained are dissolved in 150 cm3 of water. Then 75 cm3 of methanol are added. The solution is cooled with ice and an excess of an ethereal diazomethane solution is added in portions with shaking. There is a stormy development of substance. When this has stopped, the aqueous-methanolic layer is separated and evaporated at 40 in vacuo. The water-soluble product obtained in this way corresponds to a mixture of polyureas of the formula
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wherein within the compound each stilbene disulfonic acid dimethyl ester radical is linked to a further urea group or a free amino group.
The polyurea sulfonic acids described in Examples 2 to 10 of the main patent can be esterified in the same way.