Verfahren zur Herstellung schwefelhaltiger Barbitursäuren Es wurde gefunden, dass Barbitursäuren der Formel
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R = All,-v1 mit. C2 C,4 Y = O oder S X = H oder Alkyl. ( Formel 1) und ihren wasserlöslichen Salzen besonders gute phsy iologische Wirkungen als Iiurznarko- tica zukommen.
Diese Verbindungen zeigen gegenüber ähn- liehen bekannten Verbindungen, bei welchen neben andern Abweichungen die schwefelhal tige Seitenkette die Struktur CH3 CH2 S-CH2 CH2 hat, den Vorteil besserer Verträglichkeit und erhöhter Lebersehutzwirkung,was v ermutlich darauf beruht, dass Verbindungen mit einer dem llethionin analogen Seitenkette CH.- S-CH,- CH2 leichter und rascher abgebaut (entgiftet) werden können,
als Verbindungen mit der längeren Seitenkette CH.- CH2 S-CH2 CH2 Das erfindungsgemässe Verfahren zur Her stellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein lIalonsäiuederi- v at der Formel
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worin R die obenerwähnte Bedeutung hat, oder dessen zur Barbitursäurebildung befähig ten funktionellen Derivate mit gegebenenfalls alkylsubstituiertem Harnstoff oder Thioharn- stoff kondensiert.
Der Rest R kann hierbei ein normaler (gestreckter) Alkylrest C.H5 bis C4H. oder ein verzweigter Alkylrest C.H7 bis C4H, sein.
Die so gewonnenen Verbindungen, welche vermöge ihres Iminostickstoffes sauer reagie ren, können mit organischen oder anorga nischen Basen in ihre entsprechenden Salze übergeführt werden, wie z. B. in ihre Alkali oder Erdalk:alisalze, vorzugsweise in das was serlösliche Natriumsalz.
Als zur Barbitursäuresynthese -geeignete funktionelle Derivate der disubstituierten & Zalonsäure kommen in Frage: In einer bzw. beiden Säuregruppen veränderte Derivate,
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wie <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Ester, <SEP> Amide, <SEP> Chloride, <SEP> Nitrile,
<tb> Amid-Ester, <SEP> Nitril-Ester, <SEP> Nitril-Amid. <SEP> (Die
<tb> Derivate <SEP> des <SEP> Mononitrils <SEP> werden <SEP> meist <SEP> als
<tb> solche <SEP> der <SEP> Cyanessigsäure <SEP> bezeichnet.)
<tb> Von <SEP> den <SEP> hiernaeh <SEP> hergestellten <SEP> Verbindun gen <SEP> sind <SEP> insbesondere <SEP> folgende <SEP> erwähnens wert:
<tb> 5-(ss-Methylmercaptoäthyl)-5-(1'-methyl-n propyl)-barbitursäure, <SEP> eine <SEP> Verbindung <SEP> der
<tb> Zusammensetzung <SEP> C11II180jINT2S <SEP> vom <SEP> Schmelz punkt <SEP> etwa <SEP> 121 <SEP> bis <SEP> 122 <SEP> C.
<tb>
5- <SEP> (ss-llethylmercaptoäthy <SEP> 1) <SEP> -5 <SEP> - <SEP> (1'-methy <SEP> 1-n propyl)-2-thio-barbitursäure, <SEP> eine <SEP> Verbindung
<tb> der <SEP> Zusammensetzung <SEP> C11His02N2S2 <SEP> vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 113 <SEP> C.
<tb>
5- <SEP> (ss-Methylmercaptoäthyl) <SEP> -5 <SEP> - <SEP> (l.'-methyl-n butyl)-barbitursäure, <SEP> eine <SEP> Verbindung <SEP> der
<tb> Zusammensetzung <SEP> C12H2o0"N..,S <SEP> vom <SEP> Schmelz punkt <SEP> etwa <SEP> 105 <SEP> C.
<tb>
5-(fl-yIethylmercaptoäthy <SEP> 1)-5-(1'-methyl-n butyl)-2-thio-barbitursäure, <SEP> eine <SEP> Verbindung
<tb> der <SEP> Zusammensetzung <SEP> C12HI-o02N2Sz <SEP> vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 79-81 <SEP> C.
<tb>
5-(ss-Methylmercaptoäthyl)-5-(1'-methyl-iso amyl)-barbitursäure, <SEP> eine <SEP> Verbindung <SEP> der
<tb> Zusammensetzung <SEP> C13H220"N"S <SEP> vom <SEP> Schmelz punkt <SEP> etwa <SEP> 146 <SEP> C.
<tb>
5-(i3-Methylmercaptoäthyl)-5-(1'-methyl-iso amyl)-2-thio-ba.rbittirsä.ttre, <SEP> eine <SEP> Verbindung
<tb> der <SEP> Zusammensetzung <SEP> C13H2202NT2S2 <SEP> Vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> etwa <SEP> 143 <SEP> C.
<tb>
5- <SEP> (/3-lIethylmercaptoäth:##1)-5 <SEP> - <SEP> (1'-methyl-n butyl)-3-methyl-barbitursäure, <SEP> eine <SEP> Verbin dung <SEP> der <SEP> Zusammensetzung <SEP> C"H220"N<B>#.</B>S <SEP> vom
<tb> Schmelzpunkt <SEP> etwa <SEP> 130 <SEP> C.
<tb>
5-(ss-h,lethylmereaptoäthyl)-5- <SEP> (l.'-methy <SEP> 1-n butyl)-3-methyl-2-thio-barbitursätire, <SEP> eine <SEP> Ver bindung <SEP> der <SEP> Zusammensetzung <SEP> C13H22021\T2S.. vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 84-85 <SEP> C.
<tb>
Die <SEP> Salze <SEP> dieser <SEP> Verbindungen <SEP> lassen <SEP> sieh
<tb> in <SEP> der <SEP> üblichen <SEP> Weise <SEP> durch <SEP> Umsetzung <SEP> der
<tb> Barbitursäuren <SEP> mit <SEP> organischen <SEP> oder <SEP> anorga nischen <SEP> Basen <SEP> herstellen. <SEP> Die <SEP> zur <SEP> therapeu tischen <SEP> Behandlung <SEP> besonders <SEP> geeigneten.
<tb> wasserlöslichen <SEP> Natriumsalze <SEP> erhält <SEP> man
<tb> durch <SEP> Schütteln <SEP> der <SEP> Säuren <SEP> in <SEP> wässriger <SEP> oder
<tb> alkoholischer <SEP> Lösung <SEP> bzw. <SEP> Suspension <SEP> mit <SEP> der
<tb> äquivalenten <SEP> Menge <SEP> Natronlauge.
Bc(ispiele 1. Barbitursäure der Formel I, R=CHa CHF, Y =H, i'=0. Eine Auflösung von 99 Natrium in 'l absolutem Alkohol wird mit.<B>721</B> g (1-hletliyl- n-propyl) - eyan- essigsäureäthylester versetzt und unter Rühren auf 75 erwärmt.
Ohne weitere Wärmezufuhr werden unter ständigem Rühren 525 g ss-INlethy lmereapto-äthylchlorid so eingetragen, dass das Reaktionsgemiseh in ;-elindem Sieden bleibt. Das (-anze wird noch 6 Stunden unter Rühren am Rüekfluss -ekoclit. Nach dem ESthalten wird das ausgeschiedene Kochsalz abfiltriert und mit absolutem Alkohol ausgewaschen. Filtrat und Waschalkohol. wer den im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 2 1 Äther aufgenommen.
Die Atherlösuitg wird 3mal mit je 150 en-P3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, ein- geengt und im Vakuum abgezogen. Der R.üek- stand wird im Vakuum fraktioniert, wobei der (ss-llethylmereaptoä.thyl) -(1-m etliyl-n-pr opyl) - eyan-essigsäitreätliy lester unter einem Druelt von 0,
6 min Hg bei 129-130 als farbloses Öl übergeht.
Eine Lösung von 34,5 g Natrium in 690 ein3 absolutem Alkohol wird mit 1.22 g (ss-Methyl- mercaptoäthyl) - (1-nietlivl-n-propyl)-cvanessig- säureäthylester und 45.p, Harnstoff 8 Stunden unter Rühren am Rückflut,)
gekocht und an schliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 900 ein3 Wasser gelöst und ausgeäthert. Die im Vakuum von (gelöstem Äther befreite wässrige Lösung wird unter Rühren und Kühlen tropfenweise mit 300 eni3 Eisessig versetzt. Die entstandene Fällung wird abgesaugt, finit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.
Der so in farb losen Kristallen gewonnene (i3-llethylniereapto- äthyl) - (1'-m etliyl - n - propyl) -eya n-a e etylharn- stoff schmilzt bei 252 .
30 g dieses Produktes werden mit 300 e1113 20 o/oiger Schwefelsäure 3 Stunden am Rüek- fluss gekocht. Nach dem Erkalten wird ausge- äthert. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit. Wasser gewaschen, über -Natriumsulfat a:etrocknet., filtriert, eingeengt und im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, wobei die 5 - (ss - Methy 1 inercaptoä.thyl)-5-(1'-metliyl-n-propyl)-barbit.ur säure in farblosen Kristallen vom Schmelz punkt 12l-122 anfällt.
Das durch Uniset- zung mit Natronlauge hergestellte Natrium- salz lässt sich aus absolutem Alkohol umkri- stallisieren.
'?. Thiobarbitursäure der Formel I, R = CH.- CH2 , X = H, Y = S.
Eine Lösung von 34,5 g Natrium in 690 em3 absolutem. Alkohol wird mit 122 g (ss-Methylmercaptoäthyl) - (1-inethyl-n-pi-opyl)- cyanessigsäureäthy lester und 57,1 g Thioharn- Stoff 8 Stunden unter Rühren am Rüekfluss gekocht. Die weitere Verarbeitung ist. die gleielie wie im Beispiel 1.
Der (ss-Methyl- itiei-captoäthyl) - (1- methyl - n - propyl) - eyan - neetyltliioliarnstoff wird in gelbgrünen Kri stallen erhalten, die nach dem Umkristalli- Sieren aus Alkohol bei 238 schmelzen.
50 g dieses Produktes werden mit 1 1 \30 o/oiger Schwefelsäure 3 Stunden am Rück fluss gekocht. Nach dein Erkalten wird das aufschwimmende öl in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, ge trocknet, filtriert und eingedampft.. Der kri- stallisierte Rückstand wird aus Benzol um kristallisiert und liefert so die reine 5-(ss- :Ilethylniercaptoäthyl) -5- (1'-methyl-n-propyl) - 2-t.hio-barbitursättre vom Schmelzpunkt 1l3 .
Zur Herstellung des Natriumsalzes werden. <B>15</B> g der Barbitursäure mit 55 cm3 Normal natronlauge 7. Stunde auf der Masehine ge- sehüttelt. Die filtrierte Lösung wird im Va kuum eingedampft und, der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
3. Thiobarbitursäure der Formel I, R = CH3 CI-I2 CH.2 , X = H, Y = S. Eine Lösung von 69 g Natrium in 1380 cin3 absolutem Alkohol wird mit 257,4 g (ss-Methyl- niereaptoä.thy1)-(1-met.hyl-n-butyl) -cyanessig- säureätliylester und 114 g Thioharnstoff ver setzt. und das Ganze 6 Stunden unter Rüh ren am Riickfluss gekocht.
Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in 1,5 1 Was ser aufgenommen und 3mal mit je 300 eni3 Äther ausgesehüttelt. Die wässrig-alkalische Schicht wird im Vakuum von gelöstem Äther befreit und unter Rühren und Eiskühlung mit 300 cm3 30 o/oiger Essigsäure versetzt. Das ausgefallene Material wird abgesaugt, mit '\#I'asser gewaschen, getrocknet und aus Iso- propylalkohol umkristallisiert.
Der so gewon nene (ss-Methylmercaptoäthyl) - (1-methyl-n- butyl) -eyan-acetylthioharnstoff bildet gelb grüne Kristalle vom Schmelzpunkt 229-230 .
100 g dieses Produktes werden mit 1 1 20 o/oiger Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert, einge engt und im Vakuum abgezogen. Der Rück stand wird durch Behandlung mit einem Ge misch aus 60 Volumteilen Methanol und 40 Vo- lumteilen Petroleumbenzin zur Kristallisation gebracht.
Die isolierten Kristalle werden noch mals aus dem erwähnten Lösungsmittelge- misch umkristallisiert und liefern so die bei 79-81 schmelzende 5-(ss-Methylmercapto- äthyl) - 5 - (1'-methyl - n - butyl) 2-thio-barbittir- säure.
20 g der freien Säure werden mit 69,5 ern3 njl Natronlauge 1 Stunde auf der Maschine meschüttelt. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in abso lutem Alkohol aufgenommen und wieder im Vakuum abgezogen. Nach zweimaligem Um kristallisieren des Rückstandes aus Isopropyl- alkohol erhält man das leicht in Wasser lös- liehe, analysenreine Natriumsalz der 5-(ss- ATetht-lmercaptoäthyl) -5- (1'-methyl-n-butyl) -2 thiobarbitursäure.
4. Barbitursäure der Formel I,
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Eine Lösung von 44,5 g Natrium in 890 em3 absolutem Alkohol wird mit 382 g (1-1Vlethyl- isoamyl)-ey an-essigsäureäthylester unter Rüh ren auf 70 erwärmt. Dann werden 236 g ss-Methylmereapto-äthylehlorid so eingetragen, dass das dauernd gerührte Reaktionsgemisch gelinde siedet. Anschliessend wird noch 6 Stun den unter Rühren am Rückfluss gekocht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum abgezogen.
Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert., wobei der (ss-Methylmercapto- äthj#1)-(1-methy 1-isoamy 1)-cyan-essigsäureätliy f ester unter einem Queeksilberdiuiek von 0,15 mm bei 147-l49 übergeht.
Eine Lösung von 34,5 g Natrium in 690 em3 absolutem Alkohol wird mit. 136 g (ss-Methylmereaptoäthyl) - (1-metht-1-isoamyl)- eyan-essigsäureäthylester und 45 g Harnstoff 8 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekoelit und dann im Vakuum eingedampft.
Der Rück stand wird in 900 cm3 Wasser gelöst und ausgeäthert. Die wässrig-alkalische Schicht wird im Vakuum von gelöstem Äther befreit und unter Rühren und Eiskühlung mit 300 cm3 30 o/oiger Essigsäure versetzt. Die entstandene Fällung wird abgesaugt, mit Wasser ge waschen und aus Alkohol umkristallisiert.
25 g dieses bei 238-9-10 schmelzenden Zwischenproduktes werden mit 250 ei-n-3 20 o/oiger Schwefelsäure 3 Stunden unter Rüekfluss gekocht, wobei die Substanz voll ständig in Lösung geht. Nach dem Erkalten wird die ölige Ausscheidung in Äther auf- (Yenommen, die Ätherlösung mit Wasser ge waschen, getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum abgezogen.
Der aus Alkohol um kristallisierte Rückstand besteht. aus der rei nen 5-(P-Methylmerea.ptoäthyl)-5-(1 -methyl- isoaniyl)-barbitursäure, die bei 146 schmilzt.
2 g der genannten Barbitursäure werden in 10 em3 33 o/oiger wässriger Trimethylamin- lösung gelöst. Nach Eindampfen dieser Lösung im Vakuum hinterbleibt das Thrimethyjamin- salz der Barbitursäure, das in Wasser leicht löslich ist. Eine wässrige Lösung der Konzen tration 10 hat ein px von 10.
5. Thiobarbitursäure der Formel I,
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Ersetzt man im Beispiel 4 45 g Harnstoff durch 57,1 g Thioharnstoff und arbeitet man im übrigen völlig analog auf, so erhält man den (ss-Methylmercaptoäthyl) - (1-methyl-iso- ainyl)-eyan-aeetyithioharnstoff, der sieh aus Alkohol umkristallisieren lässt und bei 235 bis 236 schmilzt. 30 g dieses Produktes werden mit 300 cm3 20 o/oiger Schwefelsäure unter Rühren am Rüeldluss gekocht.
Nach dem Er kalten wird das Ungelöste abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristal lisiert. Die 5-(ss-3Iethylmereaptoäthyl)-5-(1'- nietliyl-isoamyl) -2-tliio-barbitursä.ure bildet lichtgrüne Kristalle vom Schmelzpunkt 143 . Das in üblicher Weise bereitete Natriumsalz kristallisiert aus Isopropylalkoliol in fast farblosen derben Aggregaten. 6. Barbitursäure der Formel I, R = CH3-CHCH.=, N - -CH3, Y#0.
Eine Lösung von 34,5 g Natrium in 690 cm3 absolutem Alkohol wird mit<B>128,7</B> g (ss-Methyl- inereaptoätliyl)-(1-metliyl-n-butyl )-eyan-essig- säureäthv lester versetzt und nach Zusatz voll 55,5g Methylliarnstoff 8 Stunden unter Rüh ren am Rüekfluss gekocht.
Der Rückstand des im Vakuum eingedampften Reaktionsgemisches wird in 1260 em3 Wassei# gelöst und erschöp fend ausgeä.tliert. Die wä.ssrig-alkalisehe Lö sung wird mit 300 em3 30 o/uiger Essigsäure ersetzt., die entstandene schmierige Fällung in Äther aufgenommen.
Nach Eindampfen der mit Wasser gewaschenen und getrockneten Ätherlösung hinterbleibt der (ss-Methyl- niereaptoäthy 1)-(1-methy 1-n-butyl )-eyan-acety 1- methylharnstoff, der aus Benzol umkristalli siert wird.
37 g dieses Produktes werden mit 370 cm3 20 o/oiger Schwefelsäure übergossen, wobei der grösste Teil in Lösung geht. Beim Erwärmen < geht alles in Lösung. Die Mischung wird nun 3 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei siele die Barbitursäure zunächst ölig, später kristallisiert abscheidet.
Nach dem Erkalten wird die 5-(ss-1NIethylmereaptoäthyl) -5- (1'- methyl-n-butyl)-3-methyl-barbitursäure abge saugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus absolutem Alkohol umkristallisiert: farb lose Kristalle vom Schmelzpunkt l.30 .
Das durch Umsetzung mit Natronlauge er haltene Natriumsalz kristallisiert beim Ver kochen mit Benzol.
7. Thiobarbitursäure der Formel I, R. = CHF CH.,-CH "-, X = -CH',' Y = S.
Eine Auflösung von 42 g Natrium. in 840 ein3 absolutem Alkohol wird. mit 156,5 g (ss-11Tetliylmereaptoäthyl) - (1-methyl-n-butyl)- ey an-essigsäureäthylester versetzt und nach Zu satz von 82g N-Methyl-thioharnstoff 8 Stun den unter Rühren am Rückfluss gekocht.
Die weitere Verarbeitung wird wie im Beispiel 6 durchgeführt. Der (ss-Metliyimercaptoätliyl)- (1 -inetliyl-ii-butyl)-ey an-acety 1-methylt.hioharn- stoff wird zunächst ans Isopropylalkohol, dann aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt dann bei 105 .
Dieses Produkt wird durch 3stündiges Kochen mit dem lüfaelien Volumen 20 o/oiger Schwefelsäure in die 5-(ss-Methylmercapto- äthy 1) -5- (1'-methyl-n-butyl)-3 -methyl- 2 -thio- barbitursäure übergeführt, die nach dem Um kristallisieren aus absolutem Alkohol bei 84 bis 85 schmilzt.
B. Barbitursäure der Formel I, R.=CH3-cl-I,9 X=-CH3,Y=0. Eine Lösung von 34,5 g Natrium in 690 cni3 absolutem Alkohol wird mit 122 g (ss-Metliyl- inereaptoä-thyl) - (1-methyl-n-propyl)-eyan- es,sigsäui-eäthylester und 55,5 g Methylharn- stoff versetzt. Unter dauerndem Rühren wird das Ganze 8 Stunden am Rückfluss gekocht. und anschliessend im Vakuum eingedampft.
Der Riielcstand wird in 900 ems Wasser auf- genommen und erschöpfend ausgeäthert. Die wässrige-alkalische Lauge wird im Vakuum von gelöstem Äther befreit und unter Rühren und Eiskühlung mit. 500 em3 30 o/oiger Essig säure versetzt. Der ausgefällte (ss-hlethyl- mercaptoäthyl) - (1-meth3Tl-n-propyl)-cyan- acetyl-methylharnstoff wird isoliert, mit Was ser gewaschen und aus Alkohol umkristalli siert. Das reine Zwischenprodukt schmilzt bei 115 .
30 g dieses Materials werden mit 300 cm' 20 o/oiger Schwefelsäure 3 Stauiden am Rück fluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum abgezogen. Der ölige Rück stand wird im dreifachen Volumen heissen 50 o/oigen Alkohols aufgenommen und so zur Kristallisation gebracht. Die weitere Reini gung erfolgt durch Umkristallisieren aus Methanol.
Die 5-(ss-MetIiylmercaptoäthyl)-5-(l.'-methyl- n-propyl)-1-methyl-barbitursäure bildet farb lose Kristalle, die bei 89-90 schmelzen und in Wasser schwer löslich sind.
Das Natriumsalz erhält man als farbloses in Wasser leicht lösliches Pulver, wenn man 8 g der Barbitursäure mit 29,4 cm3 Normal natronlauge 1 Stunde auf der Maschine schüt telt und die filtrierte Lösung im Vakuum zur Trockene verdampft.