CH330315A - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Tropasäurereihe - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der   Tropasäurereihe   
Es wurde gefunden, dass man zu neuen Verbindungen der Tropasäurereihe gelant, wenn man gesättigte oder ungesättigte Bicycloalkanone mit Organometallverbindungen eines plienylessigsauren Salzes umsetzt und die so erhaltenen Tropasäureabkommlinge durch Umsetzung mit   N,    N'-disubstituierten Aminoalkylhalogeniden, deren Alkylgruppe den   Aithyl-oder Propylrest    bedeuten kann, in die entsprechenden substituierten Aminoalkylester überführt und diese   quaternisiert.    Dabei ist der Stickstoff der Aminogruppe vorzugsweise durch niedrige Alkylgruppen substituiert.



   Diese neuen   quaternisierten    bicyclischen Abkömmlinge der Tropasäure zeiehnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus ; sie weisen bemerkenswerte   spasmolytisehe    Eigenschaften hinsichtlich der Stärke und der Dauer ihrer Wirkungen bei verhältnismässig geringer Giftigkeit und geringen Nebenwirkungen auf.



   Man gewinnt beispielsweise das quartäre Salz des DiÏthylmethylammoniumÏthylesters der [2-Oxy-bicyclo (2, 2,   1)      heptyl-2]-phenyl-    essigsäure, indem man Bicyclo (2,   2,      1)      heptanon-2    mit dem Natriumsalz der   Brommagnesium-    phenylessigsäure umsetzt und die gewonnene freie Säure in den entsprechenden   Diäthyl-    aminoÏthylester und diesen in das quaternäre Salz des   Diäthylmethylammoniumäthylesters    überführt.



   Die quaternisierten Verbindungen der Tropasäurereihe sind meist wasserlöslich und gut kristallisierbar.



   Beispiel 1    [2-Oxy-bicyclo    (2, 2,   1)      heptyl-2]-    phenylessigsäure
79, 6 g fein pulverisiertes, troekenes phenylessigsaures Natrium werden unter guter K hlung im Verlaufe von 2 Stunden in eine   ätheri-    sche Lösung von Isopropylmagnesiumbromid, dargestellt aus 21, 0 g Magnesiumspanen und 111 g 2-Brompropan in 700   cm3    trockenem Äther, eingetragen, wobei unter Propanentwicklung die Organomagnesiumverbindung der Phenylessigsäure gebildet wird. Darauf werden 55, 0 g Bicyclo (2, 2,   1)    heptanon-2,   (C7HtoO)    in   450    cm3 trockenem ¯ther hinzugetropft und zum Schluss die Reaktion durch Erwärmen am Rückfluss zu Ende geführt.

   Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte mit verdünnter Mineralsäure behandelt, die ätherische Schicht abgehoben und derselben mit verdünnter Natronlauge die freie Säure entzogen. Auf Zusatz von verdünnter Mineralsäure zur wässrigen Lösung des Natriumsalzes scheidet sich die bicyclisch substituierte Phenylessigsäure zuerst als dickes   61    ab, das nach einiger Zeit völlig erstarrt. Die Säure   C5Ht803    kristallisiert aus Aceton-Hexan in   büschelförmig    angeordneten Nadeln vom F.   170     C. Ausbeute 65-75% der Theorie. 



   Das gesuchte Hydrochlorid des   Dimethyl-       aminoäthylesters, C gH2703N. HC1, kristalli-    siert aus Methanol-Äther in quadratischen Plättchen vom F. 143¯C. Ausbeute 65-75% der Theorie.



   [2-Oxy-bieyclo (2, 2, 1)heptyl-2]-phenylessig   säure-trimethylammoniumäthylester    methylsulfat
Zur Gewinnung eines quartären Salzes werden 13, 9 g der freien tertiären Base in 150   em3    Äther gelost und mit   7,    5 g Dimethylsulfat versetzt. Das Methomethylsulfat C21H33O7NS kristallisiert aus   Methylacetat-      Äthylaeetat    in langen Säulen vom F. 145¯ C.



  Ausbeute 75-85% der Theorie.



   Beispiel 3  [2-Oxy-bicyclo (2,   2,      1)    heptyl-2]-phenylessig   säure-diäthylamino-propylesterhydrochlorid       80,    7 g Natriumsalz der in Beispiel 1 be  schriebenen    SÏure C15H18O3 und 56 g 1, 3-Di  äthylaminopropylehlorid-hydrochlorid    werden nach Beispiel   1    in   480    cm3 Propanol-2 zur Umsetzung gebracht und aufgearbeitet. Das   Hydroehlorid    des 1, 3-Diäthylaminopropylesters,   C, 2H3303N. HCI,    kristallisiert aus Ace  ton-Äther    in langen Prismen vom F. 111 bis   113"C. Ausbeute    75% der Theorie.



     [2-Oxy-bicyelo    (2, 2,   1)      heptyl-2]-phenylessig-    säure-diäthylmethylammonium-propylester methylsulfat
Durch Behandeln der freien Base   C22H3303N    mit Dimethylsulfat   in Äther ge-    winnt man das Methomethylsulfat, C24H39O7NS, das aus   Methylacetat-Äthylaeetat    in   quadrati-    schen PlÏttchen vom F.   103-105     C kristallisiert. Ausbeute 80-90% der Theorie.



   Beispiel 4  [2-Oxy-?5-bicyclo(2, 2,   1)      heptenyl-2]-    phenylessigsäure
79, 6 g   phenylessigsaures    Natrium werden nach Beispiel   1    in die   entspreehende    Organomagnesiumverbindung übergeführt und mit    [2-Oxy-bicyelo    (2, 2,   1)    heptyl-2]-phenylessig   säure-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid   
123 g der SÏure C15H18O3 werden in eine Lösung von 11, 5 g Natrium in   400    cm3 Propanol-2 eingetragen und hierzu 86 g   Diäthyl-      aminoäthylchlorid-hydrochlorid    in   400      em3    Propanol-2 hinzugefügt.

   Das Gemisch wird 36 Stunden am Rückfluss gekocht und nach Entfernung des gebildeten Natriumchlorids die Lösung auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Behandeln des Rückstandes mit   troekenem Äther    gewinnt man das Hydrochlorid des Diäthylamino Ïthylesters, C21H31O3. HCl, welches aus ¯thylacetat in schwach hygroskopischen langen Nadeln vom F. 132,   5     C kristallisiert. Ausbeute 75% der Theorie.



     [2-Oxy-bicyclo    (2, 2,   1)    heptyl-2]-phenylessig   säure-diäthylmethylammoniumäthylester-    methylsulfat
Zur ¯berf hrung der tertiären Base in das Methomethylsulfat werden 34, 5 g der freien Base in 250 cm3 trockenem ¯ther gelöst und die Lösung mit 15, 1 g Dimethylsulfat versetzt.



  Nach einiger Zeit scheidet sich das quartÏre Salz in fester Form nahezu vollständig ab, welches in Wasser, Methanol und Aceton leicht löslich ist, wenig löslich in Äthylacetat und unlöslich in Äther. Es kristallisiert aus einem Gemisch von   Methylacetat-Äthylacetat    in derben Drusen vom F. 114,   5     C. In gerin  ger Menge erhält    man eine Modifikation dieses Salzes, welche aus   Äthanol-Äthylacetat    in sechseckigen   Blättchen    vom F.   133     C kristallisiert. Ausbeute 85-90% der Theorie.



   Beispiel 2    [2-Oxy-bicyclo    (2, 2,   1)      heptyl-2]-phenylessig-    sÏure-dimethylaminoÏthylester-hydrochlorid    74    g der in Beispiel 1 beschriebenen SÏure C15H18O3 gel¯st in 240 em3 Propanol-2, werden mit einer Lösung von   6,    9 g Natrium in   240    cm3 Propanol-2 versetzt. Zu dieser Lösung fügt man 43, 2 g   Dimethylaminoäthylchlorid-hydro-    chlorid in fester Form hinzu und kocht 36 Stunden am Rückfluss. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 1. 



  5.   g S5-Bicyclo    (2, 2, 1)   heptenon-2,      CTH8O,    in   450      cm Äther    umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel 1 aufgearbeitet, und man erhÏlt die ungesÏttigte SÏure C15H16O3 aus   Aceton-Petroläther    in langen Prismen vom   lui.      148,      5     C. Ausbeute   20-30%    der Theorie.



     [2-Oxy-@5-bicyclo    (2, 2,   1)    heptenyl-2]-phenyl   essigsäure-däthylamino-äthylester   
122 g der freien Säure C15H16O werden nach Beispiel 1 in eine Lösung von 11, 5 g Natrium und 400 cm3 Propanol-2 eingetragen und diese   Losung    mit 86 g   Diäthylaminoäthyl-      chlorid-hydrochlorid    in   400    cm3 Propanol-2 36 Stunden am   Rüekfluss    gekocht. Das Reaktionsgemisch wird entsprechend aufgearbeitet.



  Das Hydroehlorid des Diäthylaminoäthyl  esters, C2tH2903N. HCl, ist    ein schwach hygroskopisches Salz, welches   aus Athylacetat    in Prismen vom   F.      103     C kristallisiert. Ausbeute 60-70% der Theorie.



   [2-Oxy-?5-bicyclo (2, 2,   1)    heptenyl-2]-phenyl   essigsäure-diäthylmethylammoniumäthylester-    bromid bzw.-methylsulfat
Das   Methobromid    der quartären Base, C22H32O3NBr, vom F. 130, 5¯ C, wird durch Anlagerung von 9, 5 g Methylbromid an 38 g der tertiären Base in ätherischer Lösung erhalten. Es ist leicht löslich in Wasser und Methanol, wenig löslich in Aceton und unlöslich in Äther. Ausbeute 90% der Theorie.



   Das Methomethylsulfat, C23H35O7NS, in entsprechender Weise aus der tertiären Base mit Dimethylsulfat dargestellt, kristallisiert aus Aceton-Äther in kleinen Plättchen vom F.   120-121     C. Ausbeute   85-95 %    der Theorie.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Tropasäurereihe der allgemeinen Formel EMI3.1 worin Rt eine gesättigte oder ungesättigte Oxy bicycloalkylgruppe und R2 eine quaternisierte Aminoalkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man gesättigte oder ungesättigte Bicycloalkanone mit Organometallverbindun- gen eines phenylessigsauren Salzes umsetzt und die so erhaltenen Tropansäureabkommlinge durch Umsetzung mit N, N-disubstituierten Aminoalkylhalogeniden in die entsprechen- den Aminoalkylester überführt und diese quaternisiert.