CH320945A

CH320945A - Verfahren zur Herstellung bromierter Pregnanderivate

Info

Publication number: CH320945A
Authority: CH
Inventors: Bruce Moffett Robert
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1952-03-21
Filing date: 1953-03-13
Publication date: 1957-04-15
Also published as: DE938309C; US2691013A

Description

Verfahren zur Herstellung bromierter Pregnanderivate Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen 3-Acyloxy-16 (17) - oxydo-21-brom-pregnan-20- one, welche der normalen oder der allo-Pre-, gnan-Reihe angehören können und deren Acyl- grruppe von einer organischen Carbonsäure ab geleitet ist.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbin dungen eignen sich zur Herstellung bekann ter Steroide mit Sauerstoffatomen an den Kohlenstoffatomen 17, 20 und 21, welche zu einer Klasse von Verbindungen mit bekannter physiologischer Aktivität gehören..

So kann man zum Beispiel das 3fl-Acetoxy-16(17)- oxydo-21-brom-allopregnan-20-on in das be kannte 3fl,21-Diacetoxy-16 (17) -oxydo-pregnan- 20-on (Plattner, Ruzicka und Mitarb. Helv. Chim. Acta 30, 395 [1947]) überführen.

Die neuen Verbindungen werden erhalten durch Umsetzung eines normal oder allo-3,20- Diacyloxy-16(17)-oxydo-20-pregnens, dessen .Acylgruppen von organischen @Carbonsäuren abgeleitet sind, mit etwa einem Moläquivalent Brom. In der Regel arbeitet man bei Zimmer temperatur oder' niedrigerer Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlo- rid, Chloroform.

Beim Arbeiten nach dem er findungsgemässen Verfahren erhält man hohe Ausbeuten an 3-Acyloxy-16 (17) -oxydo-2-brom- pregnaii-20-on, wobei die Ausbeuten und Reaktionszeiten von der Arbeitstemperatur abhängen. Die besten Ausbeuten werden in der Regel erhalten, wenn man die Reaktion bei Temperaturen unterhalb, Zimmertemperatur durchführt.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungs gemässe Verfahren erhält man zum Beispiel durch Umsetzung eines 3a- oder 3,B-Oxy- oder Acyloxy-16-pregnen-20-ons mit einem Isopro- penylacylat, wie z. B. Isopropenylacetat, -pro- pionat, -butyrat, -octanoat, -benzoat usw. in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie z. B.

p-Toluol-sulfosäure, Sulfoessigsäure, Sulfosali- cylsäure und dergleichen und nachherige Um setzung des so erhaltenen3,20-Diacyloxy -16,20- pregnadiens mit etwa einem Moläquivalent einer Persäure, wie z. B. Perbenzoesäure oder Peressigsäure in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methylenehlorid, Benzol, Toluol, Essig säure, Mischungen derselben und andern.

Es ist nicht notwendig, vor der Umset zung mit Brom die so hergestellten 3,20-Di- acyloxy-Deriv ate zu isolieren. So kann man zum Beispiel 3fl-Acetoxy-16-pregnen-20-on mit Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluol- sulfosäure behandeln, das überschüssige Iso- propenylacetat entfernen, den Rückstand in Methylenchlorid lösen und kühlen, nacheinan der etwa ein Moläquivalent Peressigsäure und Brom zusetzen,

wodurch man 3ss-Acetoxy-16 (17)-oxydo-21-brom-pregnan-20-on erhält.

Die folgenden Beispiele sollen das erfin dungsgemässe Verfahren erläutern. Beispiel 1 Der Ausgangsstoff wird folgendermassen hergestellt 2 g 3ss-Acetoxy-16-allopregnen-20-on (Mar- ker und Mitarb. J. Am, Chem. Soc. 64, 468 [1942], 20 cm3 Isopropenylacetat und 0,1 g p-Toluol-sulfosäure werden in einen Kolben mit kurzer Fraktionierkolonne gebracht.

Man erhitzt zum Sieden und fängt im Verlaufe von etwa 8 bis 10 Stunden ein zwischen 56 und 90 C siedendes Gemisch von Aceton und Isopropenylacetat auf. Dann wird die p-To- 1uo1-sulfösäure durch Zugabe von festem Na- t.riumbiearbonat neutralisiert und das über schüssige Isopropenylacetat unter verminder tem Druck entfernt.

Zum Rückstand gibt man unter Rühren kaltes Wasser und Methylen- ehlorid. Die Methylenchloridschicht wird ab getrennt, mit Wassergewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und das Lö sungsmittel abdestilliert. Beim Umkristallisie- ren des Rückstandes aus Aceton erhält man 1,4 g 3,6,20-Diacetoxy -16,20 - allopregnadien vom Schmelzpunkt 143-145 C;

[a] --10 D (0,9790/a in Chloroform).

Eine Lösung von 1,2 g (0,003 Mol) des so biergestellten 3fl,20-Diacetoxy-16-20-allopregna- dien in 10 cm3 Chloroform rund 10 cm3 Ben- -ol wird im Eis-Salzbad gekühlt und 4,15 cm3 (0,004 Mol) 1,93 normale benzolische Per benzoesäurelösung zugesetzt.

Das Reaktions gemisch wird etwa 16 Stunden bei etwa 0 C gehalten, dann mit Äther verdünnt und mit eiskalter verdünnter Natriumcarbonatlösung crewaschen. Die Ätherlösung wird dann zwei mal mit Wasser und hernach mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt lind der Rückstand aus Skelly Solve B (Heran kohlenwasserstoffe) umkristallisiert. Man er hält 0,95 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 127-129 C.

Nochmaliges Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel gibt das 3ss,20-Diacetoxy-16 (17) -oxydo - 20 - allopr egnen vom Schmelzpunkt 128-131 C; [a] D + 30 (0,589% in Chloroform). Die Infrarot- und Ultraviolettabsorptionsanalyse bestätigen die Struktur der Verbindung.

EMI0002.0069

Analyse: <SEP> Prozent <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C25H3605:
<tb> C, <SEP> 72,08; <SEP> H, <SEP> 8,71; <SEP> Acetyl <SEP> 20,66
<tb> gefunden <SEP> C, <SEP> 71,96; <SEP> H, <SEP> 8,74; <SEP> Acetyl <SEP> 20,10 Die Umsetzung des so hergestellten Aus gangsstoffes mit Brom wird folgendermassen durchgeführt: Eine Lösung von 0,416 g (0,001 Mol) 3,B,20-Diacetoxy-16 (17) -oxydo - 20 - allopregnen wird im Eis-Salzbad auf etwa -10 C gekühlt.

rund 9,25 cm3 (0,001 Mol) einer 0,216 nor malen Lösung von Brom in Methylenchlor id unter Rühren im Verlaufe einer Stunde zu tropfen gelassen. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck bei unter Zimmertemperatur liegender Temperatur ent fernt. Der weisse kristalline Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Pentan kristallisiert, wobei man ein Produkt vom Schmelzpunkt 184--187 C erhält.

Kristalli siert man diese Kristalle aus Aceton um, so erhält man 3,l-Acetoxy-16(17)-oxydo-21.-brom- allopreannan-20-on vom Schmelzpunkt 188 bis 190 C; [a]+45 D (0,819% in Chloroform).

Das Infrarotspektrum stimmt mit der theo retischen Struktur überein.
EMI0002.0092

Analyse: <SEP> Prozent <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C23H33Br0,1:
<tb> C, <SEP> 60,92: <SEP> H, <SEP> 7,34; <SEP> Br, <SEP> 17,63
<tb> gefunden: <SEP> C, <SEP> 60,91; <SEP> H, <SEP> 7,27;

<SEP> Br, <SEP> 17,99 Die Struktur des so erhaltenen 3fl-Acet- oxy-16 (1.7) -oxydo-21-brom - allopregnan-20-ons wird durch Umwandlung desselben in das be kannte 3,B,21 - Diacetoxy -16 (17) - oxydo-allo- pregiian-20-on in folgender Weise bestätigt Eine Mischung von 0,2 g des wie oben erhal tenen 3ss-Acetoxy-16(17)-oxydo-21-brom-allo- pregnan-20-ons, 0,

15 g pulverisiertem Na- triumiodid und 10 cm3 Aceton wird 15 Minu ten am Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Zum Filtrat gibt man 1,5 g Kaliumbikarbonat und 0,9 cm3 Essigsäure und erhitzt unter Rüh ren 12 Stunden. Das Ganze wird dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird nacheinander mit. kal ter, verdünnter Natriunlthiosulfatlösung, Was- ser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet.

Das Lösungsmittel wird unter ver mindertem Druck entfernt und der Rück stand aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,12 g eines weissen kristallinen Produk tes vom Schmelzpunkt 145-148 C erhält. Kristallisiert man diese Kristalle aus einer Mischung von Aceton und Pentan um, so er hält man das 3ss,21-Diacetoxy-16(17)-oxydo- allopregnan-20-on vom Schmelzpunkt 151 bis 152,5 C.

Beispiel 2 In gleicher Weise wie im Beispiel 1 stellt man durch Umsetzung von 3ss,20-Diacetoxy- 16 (17) -oxydo-20-pregnen mit etwa einem Mol- äquivalent Brom das 3ss-Aeetoxy-16(17)-oxydo- 21-brom-pregnan-20-on her.

Das 3ss,20-Diacet- oxy-16 (17) -oxydo-20-pregnen wird analog obi gem Beispiel durch Umsetzung von 3ss,20-Di- acetoxy-16,20-pregnadien mit etwa einem Mol- äquivalent Perbenzoesäure in Benzol erhalten.

Das 3ss,20-Diacetoxy-16,20-pregnadien wird seinerseits ebenfalls analog dem Beispiel 1 durch Umsetzung von 3ss-Oxy- oder 3ss-Acet- ox@#-16-pregnen-20-on mit Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluol-sidfosäure erhalten. e Beispiel 3 In gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man 3a-Acetoxy-16(17)-oxydo-21-brom-allo- pregnan-20-on durch Umsetzung von 3a-Acet- oxy-16(17)-oxydo-20-allopregnen mit etwa einem Moläquivalent Brom.

Das 3a,20-Diacet- oxy-16(17)-oxydo-20-pregnen erhält man durch Umsetzung von 340 - Diacetoxy -16,20 - allo- pregnadien mit etwa einem Moläquivalent Per- benzoesäure in Benzol. Das 3a,20-Diacetoxy- 16,20-pregnadien wird erhalten durch Umset zung von 3a-Oxy- oder 3a-Acetoxy-16-pregnen- 20-on mit Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluol-sulfosäure.

In analoger Weise werden andere 3a- oder 3ss-Acyloxy-16(17)-oxydo-21-brom-allo- und normal-pregnen-20-one erhalten durch Umset- zung von 3a- und 3ss-Acyloxy-16 (17)-oxydo- allo- und normal-20-pregnenen mit etwa einem Moläquivalent Brom in einem Lösungsmittel, wie z.

B. Methylenchlorid, Chloroform, Ben zol, Tohlol, Essigsäure, Mischungen dersel ben und andern.

Die Acylgruppen der oben genannten Ver bindungen sind von organischen Carbonsäüren abgeleitet, wie z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron-, Heptyl-, Capryl-, Benzoe-, Phenylessig-, Cyclopentylcarbon-, Cyclohexylcarbonsäure und andern.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines 3-Acyl- oxy-16(17)-oxydo-21-brom-pregnan-20-ons, da durch gekennzeichnet, dass man ein 3,20-Di- acyloxy-16(17)-oxydo-20-pregnen, dessen Aeyl- gruppen von organischen Carbonsäuren abge leitet sind, mit etwa einem Moläquivalent Brom umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, " dass man 3ss,20-Diacet- oxy-16(17)-oxydo-20-pregnen verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass. man 3,ss,20-Diacet- oxy-16(17)-oxydo-20-allopregnen verwendet.