CH331372A - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit stark gallentreibender Wirkung - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit stark   gallentreibender    Wirkung
Es wurde gefunden, dass man in einfaeher Weise zu Verbindungen mit stark gallentreibender Wirkung gelangen kann, wenn man Ester von CarbonsÏuren der allgemeinen For  m el   
EMI1.1     
 in   der R    eine Alkyl-,   yeloalkyl-,      Alkenyl-    oder   Cyeloalkenylgruppe    bedeutet,   dureh    Verseifung und Decarboxylierung in Verbindungen   en      gemeinen Formel   
EMI1.2     
   überiüirt,

      worin R die oben   angegebene Be-      deutung    hat und worin die mittlere freie Valenz mit einer der beiden andern zu einer Dcppelbindung verknüpft ist und die drit. te Valenz an ein Wasserstoffatom gebunden ist.



   Die Verseifung wird vorzugsweise alkalisch in Wasser, organischen Lösungsmitteln, insbesondere niedermolekularen Alkoholen, oder Gemischen beider bei Temperaturen von 80 bis 200¯C, vorzugsweise 140 bis 180  C, durchgeführt. Die Decarboxylierung kann in einem besonderen Arbeitsgang stattfinden, erfolgt aber meist schon bei der Verseifung oder Destillation im Vakuum.



   Die als Ausgangsstoffe ben¯tigten, Nitrilgruppen enthaltenden Ester von Säuren der oben angegebenen allgemeinen Formel erhält man   z.    B. durch Umsetzung von Cyclooetanon mit CyanessigsÏureester und Kondensation der Reaktionsprodukte mittels   Natriumalkoho-    lat mit   Alkyl-,    Alkenyl-, Alkinyl-, Cyclo  alkenyl-oder Aralkylhalogeniden,    wie   Methyl-      jodid, Äthylbromid, Propylbromid,    n-Butylbromid,   Dodecylbromid,    Allylchlorid, Propa. rgylbromid, Cyclohexylchlorid, Cyclohexenylchlorid, Cyclooctylchlorid, ?1-Cyclooctenyl  ehlorid      oder Benzylehlorid.    Auf diese Weise lassen sich z.

   B. die   folgend. en Cyanessigsäure-      äthylester-derivate herstellen    : 
Verbindung Siedepunlt Ausbeute in % ?1-Cyclooctenyl-methyl-cyanessigester 113-115¯/0,4 83    Ji-Cyclooctenyl-äthyl-cyanessigester 113-116 /0, 3 89 dl-Cyclooctenyl-propyl-cyanessigester 130-133 /0, 4 79    ?1-Cyclooctenyl-butyl-cyanessigester 132-135¯/0,4 85   zl-Cyclooetenyl.-allyl-cyanessigester 130-134 /0, ? 83    ?1-Cyclooctenyl-propargyl-cyanessigester 134-137¯/0,2 69
Die nach dem besehriebenen Verfahren   hergestellten lmgesättigten Säuren    sind in bezug auf die Lage der Doppelbindungen zum Teil Isomerengemische, wobei sich   vorzugs-    weise ein Gleichgewicht zwischen zwei Isomeren einstellt, und in alkalischer Lösung die   ,

   6-y-Stellung bevorzugt wird.    Die isomeren Säuren lassen sieh gewünschtenfalls durch sorgfÏltige, fraktionierte Destillation oder andere   iibliche VTethoden    trennen.



   Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältliehen Säuren bilden mit anorganischen oder organischen Basen, wie   Natriumhydroxyd,      Magnesium-oder    Calciumcarbonat, Ammoniak, DiÏthylamin, ¯thanolamin, TriÏthanolamin, Morpholin, Pyrrolidin, Hexylamin, Piperidin   usw.,    wasserlösliche Salze, welehe die zur Verwendung als   gallentreibende    Mittel bevorzugten Verabreichungsformen darstellen. Ihre gallentreibende Wirkung übertrifft die Ïhnlich wirkender Produkte, z. B. die der Desoxycholsäure, bei weitem.



   Die ?1-Cyclooctenyl-methyl- und -ÏthylessigsÏure und ihre Salze zeichnen sich durch besonders hohe Wirksamkeit   allas.    Die in die    pharmakologisehe Prüfung miteinbezogene,    analog gebaute   Cyclooctancarbonsäure    zeigt    ebenfalls choleretische Eigenschaften, während    die entsprechende Cyclohexancarbonsäure bei der verwendeten Versuchsweise praktisch wirkungslos ist.



   Die in den nachstehenden Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.



   Beispiel 1
600 Teile ?1-Cyclooctenyl-Ïthyl-cyanessigsÏureÏthylester erhitzt man mit einer L¯sung von 1050 Teilen Kaliumhydroxyd in 985 Tei len 90%igem Alkohol 45 Stunden auf 160 bis   170     C. Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsgemisch mit 2000 Teilen Wasser, filtriert und extrahiert zur Entfernung neutraler Anteile einmal mit Äther. Die   Äther-       Idsung    wird abgetrennt und die wässrige alka lische Losung mit Salzsäure kongosauer   ge-    stellt.

   Die sich dabei   abscheidenden sauren    organischen Anteile trennt man ab und extrahiert die wässrige Lösung noch einmal mit   Ather.    Nach Vereinigung der ¯therl¯sung mit den sauren   organisehen    Anteilen wäscht man noch einmal mit Wasser, trocknet über Na  triumsulfat    und verdampft das L¯sungsmittel.



   Aus dem Rückstand erhält man durch Vakuumdestillation 350 Teile ?1-Cyclooctenyl    äthylessigsäure als farblose viskose Flüssig-    keit, die bei   122    bis   123     C unter 0, 4 mm
Druck siedet.



   Den ?1-Cyclooctenyl-Ïthyl-cyanessigsÏure    äthylester kann    man auf folgende Weise er halten :
Man trägt 995 Teile   Cyelooctyliden-eyan-    essigsäureäthylester in eine   Losung    von   210   
Teilen Natrium in   3480    Teilen absoluten Alkohols ein und lässt bei Raumtemperatur unter kräftiger Rührung 1395 Teile   Diäthylsulfat    mit soleher Geschwindigkeit zufliessen, dass die Reaktionstemperatur 700 C nicht überschreitet.



   Nach beendeter Zugabe erhitzt man noch
6 Stunden auf 70 bis   75       C und    destilliert    ansehliessend    den Alkohol ab. Der   Rüekstand    wird mit Benzol verdünnt und mit Wasser neutral   gewasehen.    Nach Verdampfen des
Benzols destilliert man den R ckstand im hohen Vakuum und erhält   945    Teile ?1-Cyclo   oetenyläthyl-cyanessigsäure-athylester, die    bei 113 bis 116¯C unter 0, 3 mm Druck sieden.



   Beispiel 2
An Stelle der in Beispiel   1    angegebenen 600 Teile ?1-Cyclooctenyl-Ïthyl-cyanessigsÏure  äthylester benutzt    man als Ausgangsstoff 880 Teile ?1-Cyclooctenyl-methyl-cyanessigsÏure  äthylester. Man erhält    unter den in   Beispiel : 1    angegebenen Bedingungen 430 Teile ?1-Cyclooctenyl-methylessigsÏure (Kp0.4 = 118 bis 122  C).



   Den ?1-Cyclooctenyl-methyl-cyanessigsÏure  äthylester kann man z.    B. folgendermassen erhalten :
Man vermischt 995 Teile Cyclooctyliden  evanessigsäureäthylester    mit 1140 Teilen Dimethylsulfat, kühlt auf-8  C und lässt unter starker R hrung die HÏlfte einer Lösung von 217 Teilen Natrium in   2410    Teilen absolutem Methanol zufliessen. Nach wenigen Minuten steigt die Temperatur schnell auf 60 bis   65     C an. Sobald die Reaktionstemperatur abklingt,   lässt.    man die   restliehe      Natriummethylatlosung    mit solcher Geschwindigkeit, zufliessen, dass die Innentemperatur 45  C nicht überschreitet.



  Nach Zugabe des gesamten   Methylates rührt    man   1    Stunde bei   Baumtemperatur    und beendet die Umsetzung durch   achtstündiges    Er  hitzen    unter Rückfluss.



   Das Methanol wird nun abdestilliert, der Rückstand mit Benzol verdünnt und mit Eiswasser. gewaschen. Man verdampft das Losungsmittel und erhält durch Destillation des   Rückstandes    unter hohem   Vacuum    930 Teile ?1 Cyclooctenyl - methyl - cyanessigsÏureÏthylester mit einem Siedepunkt von 113 bis   1] 50    C bei 0,   4    mm.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbin dungen mit stark gallentreibender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester von CarbonsÏuren der allgemeinen Formel EMI3.1 in der R eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyloder Cycloalkenylgruppe bedeutet, durch Verseifung und Decarboxylierung in Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.2 überfuhrt, worin R die oben angegebene Be deutung hat und worin die mittlere freie Valenz mit einer der beiden andern zu einer Doppelbindung verknüpft ist und die dritte Valenz an ein Wasserstoffatom gebunden ist.

   UNTERANSPRIJCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der SÏure herstellt.