CH331986A - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit stark gallentreibender Wirkung - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit stark   gallentreibender    Wirkung
Es wurde gefunden, dass man in einfacher Weise zu Verbindungen mit stark gallentreibender Wirkung gelangen kann, wenn man Ester, Amide oder Nitrile von Carbonsäuren, welche die Gruppierung
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 enthalten, wobei die mittlere freie Valenz mit einer der beiden andern zu einer Doppelbindung verknüpft ist und die dritte freie Valenz an ein Wasserstoffatom gebunden ist, durch Verseifung in die Carbonsäuren überführt.



  Die Verseifung wird vorzugsweise alkalisch in   Wasser,organischenLosungsmitteln,    insbesondere niedermolekularen Alkoholen, oder   (temisehen    beider bei Temperaturen von 80 bis   aOOo    C, vorzugsweise   140    bis 180  C, ausgeführt.



   Zu den Estern, Amiden oder Nitrilen von ungesättigten Säuren der oben. angegebenen allgemeinen Formel gelangt man zum Beispiel durch Umsetzung von Cyelooetanon mit   a-      Brom-fettsäureestern,    wie a-Brom-propion  säureester, a-Brom-buttersäureestern a-Brom-    valeriansäureester usw., mittels Zink nach Re  formatzki    (vgl.   Helvetica    Chim. Acta, Band 14, 1931, Seite 1329) bzw. durch Kondensation von Cyclooetylmagnesiumhalogenid mit funktionellen Derivaten von   Brenztrauben-    säure oder a-Keto-buttersäure und Überführung der zunächst erhaltenen Hydroxyverbindungen durch Wasserabspaltung in die ungesättigten Derivate von Carbonsäuren der oben angegebenen allgemeinen Formel.



   Die erwähnte Wasserabspaltung kann zum Beispiel durch Behandlung mit Phosphortribromid, Kaliumbisulfat, Essigsäureanhydrid oder p-Toluolsulfosäure oder mit konzentrierter Schwefelsäure erfolgen. Die konzentrierte Schwefelsäure kann auch die Verseifung her  beiführen.   



   Die nach dem besehriebenen Verfahren hergestellten ungesättigten Säuren sind in bezug auf die Lage der Doppelbindungen zum Teil Isomerengemische, wobei sich vorzugsweise ein Gleichgewicht zwischen zwei Isomeren einstellt, und in alkalischer Lösung die   S-y-Stellung    bevorzugt wird. Die isomeren Säuren lassen sich gew nschtenfalls durch   sorgfältige,    fraktionierte Destillation oder andere iibliche Methoden trennen.



   Die nach dem vorliegenden Verfahren er  hältlichen    Säuren bilden mit anorganischen oder organischen Basen,   wieNatriumhydroxyd,      WIagnesium oder Caleiumcarbonat,    Ammoniak, Diäthylamin, Äthanolamin, TriÏthanola, min, Morpholin, Pyrrolidin, Hexylamin, Piperidin usw., wasserlösliche Salze, welche die zur Verwendung als gallentreibende Mittel be  vorzugten    Verabreichungsformen darstellen.



  Ihre gallentreibende Wirkung übertrifft die ähnlich wirkender Produkte, z. B. die der   Desoxycholsäure,    bei weitem.   



   Die S l-Cyclooctenyl-methyl-und-äthyl-    essigsäure und ihre Salze zeiehnen sich durch besonders hohe Wirksamkeit aus. Die in die pharmakologische Prüfung   miteinbezogene,    analog gebaute   Cyelooetanearbonsäure    zeigt   ebenfalls eholeretisehe Eigensehaften, wäh-    rend die entsprechende   Cyelohexanearbon-    säure bei der verwendeten Versuchsweise   prak-    tisch wirkungslos ist.



   Die in den naehstehenden Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.



  Beispiel 1
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52, 5 Teile   Zinkspäne,    die mit verdünnter Salzsäure vorbehandelt, dann mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und   anschlie-    ssend schnell getrocknet sind, überschichtet man mit einer Lösung von 90 Teilen Cyclo  octanon    in 260 Teilen absolutem, thiophenfreiem Benzol und erhitzt unter Rühren zum Sieden. Die siedende Lösung versetzt man mit etwa 25 Teilen einer Lösung von 155 Teilen a-Brombuttersäureäthylester in 88 Teilen absolutem, thiophenfreiem Benzol und fügt zur Aktivierung des Zinks 2 bis 3 Jodkristalle hinzu.

   Sobald die Reaktion einsetzt-erkennbar am heftigen Aufsieden unter gleichzeitiger   Trübung-entfernt    man das Heizbad und lässt die restliche   benzolisehe    Lösung des a-Brom-buttersäureäthylesters mit   soleher    Geschwindigkeit zufliessen, dass das Reaktions  gemiseh    im Sieden bleibt. Nach beendeter Zugabe kocht man das Reaktionsgemisch noch 45 Minuten am Rückflusskühler, kühlt ab, giesst auf Eis und hydrolysiert mit 20%iger Schwefelsäure.



   Die sich   abscheidende    Benzollösung des entstandenen   [1-Oxy-cyclooctyl-    (1)]-Ïthylessigsäureäthylesters trennt man ab, extrahiert die wässrige Lösung noch einmal mit   Ather,    vereinigt den Ätherextrakt mit der Benzollösung, wäscht einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und   Wasser, trock-    net über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Durch Destillation erhält man aus dem Rüekstand 132 Teile [1-Oxy-eyelo  octyl- (l)]-äthyl-essigsäureäthylester    als farblose Flüssigkeit, die bei 117   bis 1200 C    und 0, 8 mm siedet.



   Zur Wasserabspaltung erhitzt man 60 Teile dieses Oxyesters mit 120 Teilen fein gepulvertem Kaliumbisulfat 2 Stunden auf   180       C    Badtemperatur. Nach dem Erkalten nimmt man   das Wasserabspaltungsprodukt in Äther    auf, trocknet über Natriumsulfat und verdampft den ¯ther. Aus 52 Teilen des zurüekbleibenden Reaktionsproduktes erhält man durch Vakuumdestillation 46 Teile des reinen ?   1-Cyelo-oetenyl-äthyl-essigsäureäthylesters    als farblose Flüssigkeit, die bei   84    bis   87     C unter 0, 4mm Druck siedet.



   44 Teile ?1-Cyclooctenyl-Ïthyl-essigsÏure äthylester kocht man mit einer Lösung von 10 Teilen Kaliumhydroxyd in 38 Teilen Me  thanol    und 28 Teilen Wasser 3 Stunden unter Rückfluss und destilliert anschliessend das Methanol im Vakuum ab. Den Rückstand löst man in Wasser, extrahiert zur Abtrennung neutraler Anteile einmal mit Äther, stellt die wässrige Lösung mit Salzsäure kongosauer und nimmt die sauren Anteile in Äther auf.



     Die Ätherlösung    wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge  clampft.    Aus dem R ckstand erhÏlt man durch Vakuumdestillation 28 Teile ?1-Cyclooctenyl  äthyl-essigsäure,    die bei   122    bis   123     C unter   0, 4    mm Druek siedet. Durch Umsetzung der Säure mit Ammoniak oder Aminen erhält man die entspreehenden Salze.



   Beispiel 2    37    Teile   1-Cyclooetenyl-propyl-acetonitril    erhitzt man mit einer Lösung von   29    Teilen Kaliumhydroxyd in   24    Teilen Wasser und 115 Teilen Methanol im Autoklav 10 Stunden auf 180¯C. Aus dem Reaktionsgemisch wird das Methanol abdestilliert, der feste    Rüek-    stand wird in Wasser gelöst und zur Ent  fernung geringer Mengen Neutralstoffe    einmal mit Benzol extrahiert. Man säuert die   wässrige Losung    mit verdünnter Salzsäure an, nimmt die ausgeschiedene ?1-Cyclooctenylpropyl-essigsäure in Benzol auf und wäscht die   benzolische    Lösung einmal mit Wasser.



  Nach Verdampfen des Benzols wird der Rückstand unter hohem Vakuum fraktioniert destilliert, und man erhält 29 Teile reine   Sl    Cyclooctenyl-propyl-essigsÏure als farbloses, viskoses   öl,    das bei 132 bis 135  C unter 0, 6 mm Druek siedet.



   Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten ?1-Cyclooctenyl-propyl-acetoni  trils      sehüttelt    man 70 Teile ?1-Cyclooctenyl  propyl-eyanessigsäureäthylester mit    einer Lösung von 30 Teilen. Kaliumhydroxyd in 60 Teilen Wasserund47, 5 Teilen Methanol 8 Stunden bei Raumtemperatur,   fügt anschlie-    ssend   400    Teile Wasser hinzu, extrahiert zur Entfernung neutraler Anteile einmal mit Äther und stellt die wässrige L¯sung mit Salzsäure   kongosauer.    Man nimmt die   ausgeschie-    dene Säure in Äther auf, wäscht die   Äther-      losung    einmal mit Wasser und trocknet  ber Natriumsulfat.

   Nach dem Verdampfen des ¯thers destilliert man den   Rüekstand    im Vakuum, wobei unter Kohlensäureabspaltung bei 34mm Druck das rohe ?1-Cyclooctenyl-pro  pyl-acetonitril zwischen    168 und   172       C     bergeht. Nochmalige Destillation ergibt reines    zll-Cyclooctenyl-propyl-acetonitril mit einem    Siedepunkt von   174    bis   175     C bei 31 mm Druck.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit stark gallentreibender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester, Amide oder Nitrile von Carbonsäuren, welche die Gruppierung EMI3.1 enthalten, wobei die mittlere freie Valenz mit einer der beiden andern zu einer Doppelbindung verknüpft ist und die dritte freie Valenz z an ein Wasserstoffatom gebunden ist, durch Verseiftmg in die Carbonsäuren berf hrt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der Säure herstellt.