CH332324A - Verfahren zur Herstellung von 16B-Acyloxy-17a-oxy-20-oxo-pregnanen - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von     16ss-Acyloxy-17a-oxy-20-oxo-pregnanen       Die Erfindung     betrifft    ein Verfahren zur       Herstellung    von     gesättigten    oder     ungesättig-          ten        16f3-        Acyloxy-17a-oxy-20-oxo-pregnauen,     welche in     3-.Stellung    eine freie oder geschützte       Oxy-    oder     Oxobgruppe,

      in     21-.Stellung    eine  freie oder geschützte     Oxygruppe    und ausser  dem gegebenenfalls weitere     Substituenten     aufweisen, das dadurch gekennzeichnet ist,  dass man in die entsprechenden     16,17arOxido-          Verbindungen    durch     Behandlung    mit     alipha-          tisehen        Carbonsäuren    aufspaltet..  



  Ausser einer freien     Oxy-    oder     Oxogruppe     können die     Verbindungen    in     3-Stellung    z. B.  eine veresterte     Oxygrüppe    oder eine     ketali-          sierte        Oxogruppe    enthalten. Ferner können  ausserdem noch weitere     Substituenten    vor  handen sein, z. B. eine     Oxy-    oder     Oxogruppe     in     11-Stellung    und     Doppelbindungen    z. B.  ausgehend vom     Kohlenstoffatom    5.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbin  dungen sind besonders     wertvoll,    weil sie  interessante     pharmakologische    Eigenschaften  besitzen.     Insbesondere    das     17a-Oxy-16ss-acet-          oxy-desoxycorticosteron-acetat    weist eine aus  gesprochene     Nebennierenrindenhormon-Wir-          kung    auf, welche im Wirkungstypus von der  jenigen z. B. des     17 rOxy-desoxycorticosterons     abweicht und sie teilweise übertrifft.  



  Zur Aufspaltung des     0xydringes    verwen  det man vorzugsweise     aliphatische        Carbon-          säuren    mit mindestens 2     C-Atomen,        d.-h.       Essigsäure und höhere. Gegebenenfalls wer  den zur Spaltung auch Katalysatoren zuge  setzt. Besonders     günstig    wirkt sich der Zu  satz von     konz.    Schwefelsäure     axis.     



  Sofern die     Ausgangsstoffe        neu    sind, lassen  sie sich nach bekannten Methoden gewinnen.       Sofern    die Verfahrensprodukte Zwischen  produkte sind, kann man sie nach an sich  bekannten Methoden in physiologisch wirk  same     Verbindungen,    vorzugsweise solche, die  die     d4-3-getogruppierung        aufweisen,

          -an-          wandeln.    Insbesondere     kann    eine     Acyloxy-          gruppe    in     3-Stellung    durch gelinde     Einwir-          kung    alkalischer, oder saurer Mittel, bei  spielsweise von     Hydrogencarbonatlösung    oder  verdünnter Mineralsäure,     hydrolysiert    wer  den. In erhaltenen Verbindungen mit freier       3-Hydroxylgruppe    lässt sich letztere in an  sich bekannter Weise durch dehydrierende  Mittel in eine     Oxogruppe        umwandeln.    Hierzu  dienen z. B.

   Chromsäure in Eisessig, Chrom  (VI)-salze in saurem Medium,     Chromtrioxyd-          Pyridin-gssmplex,        Permanga-nate,        Metall-Al-          koholate    oder     -Phenolate    in     Gegenwart    von       Ketonen,        N-Broma.cetamid,    beispielsweise in       Dioxan-Wasser    oder     Pyridin-t-Butanol,        Hy-          pohalogenite,    Erhitzen mit Metallen oder Me  talloxyden, wie Kupferoxyd usw.

   Eine Dop  pelbindung in     5;6-Stellung    lässt sich vorüber  gehend durch     AnIagerung    von Halogen oder  Halogenwasserstoff oder durch Überführung  in     i-#Steroide    schützen.      Schliesslich lässt sich in im Ring A gesät  tigte     Reaktionsprodukte    mit freier     3-0_xo-          gruppe        in        a-Stellung    zu derselben in bekann  ter Weise eine Doppelbindung einführen.

    Vorteilhaft wird hierzu     bromiert,    mit einem       Hydrazid,    wie     Semicarbazid,    umgesetzt und  das     Hydrazon        mittels    einer     Carbonylverbin-          dung,    wie     Brenztraubensäure,    gespalten.

      <I>Beispiel 1</I>    9     Gewichtsteile    d4 - 21-     Acetoxy        -16,17a        -          oxido-pregnen-3,20        dion    vom F.

   = 165-167   (in an sich bekannter     Weise    aus     d4.16-21-          Acetoxy    -     pregnadien    - 3,20 -     dion    hergestellt)  werden     in    180     Volumteilen    Eisessig     und    25       Volumteilen    konzentrierter Schwefelsäure 10       Stunden    bei     +    10  stehengelassen. Die Lief  rote, fluoreszierende Reaktionslösung giesst  man     dann    in 2000     Volumteile        Wasser    und  extrahiert mehrmals mit Äther.

   Die vereinig  ten Ätherlösungen werden mit Wasser, ver  dünnter     Natriumbicarbonatlösung    und Wasser  gewaschen,     getrocknet    und eingedampft. Man  erhält 10 Gewichtsteile eines gelben     öls,    wel  ches in 100     Volumteilen    Benzol gelöst und  an einer Säule von 250     Gewichtsteilen    Alumi  niumoxyd     chromatographiert    wird. Durch       Eluieren    mit Benzol gewinnt man etwa, 3 Ge  wichtsteile Ausgangsmaterial zurück.

   Mit  einem Gemisch von gleichen     Volumteilen     Benzol und Äther werden 3,5 Gewichtsteile  eines farblosen     öls        eluiert,    aus dem     man     durch Kristallisation aus Äther das reine       d4-16ss,21-D.ifacetoxy-pregnen,17,a-ol-3,20-dion     vom F. = 167-168  gewinnt. Es weist bei  241     mu    ein starkes     A.bsorptionsmaxiiniun          (a   <I>=</I> 17000) und die     spez.    Drehung     [a]   <I>D =</I>  + 99  (in     Chloroforih)    auf.

      Die     Acetylgruppen    können wie folgt ver  seift werden: 2,6 Gewichtsteile der     D.iacetoxy-          verbinduug    löst man in 6     Volumteilen    Me  thanol und gibt     eine        Methylatlösung    aus  0,3     Gewichtsteilen        Natriiun    und 22     Volum-          teilen    Methanol zu.

   Nach - 3 Minuten     .fügt     man 10     Volumteile    einer Mischung gleicher       Volumteile    Wasser -und Methanol zu und  säuert nach weiteren 3     Minuten    mit 1 Vohun-    teil     Eisessig    an. Das Reaktionsgemisch wird  -dann im     Vakuum    auf ein kleines Volumen  eingeengt, mit 200     Volurnteilen    Wasser ver  setzt und mit Chloroform extrahiert.

   Aus  dem mit     Wasser,        Natriumbicarbonatlösung     und Wasser gewaschenen und getrockneten       Chloroformextrakt    erhält man nach     Ein-          dampfen    des     Lösungsmittels    auf Zusatz von  Aceton 1,86     Gewichtsteile        eines        gristallisates.     Durch     Umkristallisieren    aus Aceton     und        aus          Isopropyläther        gewinnt    man das     Triol    vom  F. = 208-212 .

      <I>Beispiel 2</I>    0,5 Gewichtsteile     d5    -     3ss,21-        Diacetox-y-          16,17a-oxido-pregnen-20-on    (in an sich be  kannter Weise aus dem     4.s,16-3ss,21-Diacetoxy-          pregnaäien-20-on    hergestellt) vom F.

   = 170  bis 173  werden in 10     Volumteilen    Eisessig  gelöst, mit einem     Voliunteil    einer     Mischling     von 10     Volumteilen    Eisessig     und    2,5     Volum-          teilen        konz.    Schwefelsäure     versetzt    und 9  Stunden bei Raumtemperatur     gut    verschlos  sen     stehengelässen.    Dann wird die braunrote       Lösung    in 150     Volumteile    Eiswasser gegossen  und der entstandene Niederschlag nach 30  Minuten abgesaugt,

   in Wasser gewaschen und  im     Vakuum    über     Calciumehlorid    getrocknet.  Aus dem Rohprodukt (0;51 Gewichtsteil) ge  winnt man durch Kristallisation aus Äther  0,3     Gewichtsteile        d5    -     3ss,lsss,21-        Triacetoxy-          pregnen-17a-ol-20-on    vom F. = 181-183 ;       [cu]D    = -24  (in Chloroform). Die     Verbin-          dung-    zeigt im     Ultraviolettspektrum    bei  295     mu    ein deutliches Maximum     (a    = 80).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten 16ss-Acyloxy-17a-oxy-20- oxo-pregnanen, welche in 3-Stellung eine freie oder geschützte Oxy- oder Oxogruppe, in 21-Stelhlng eine freie oder geschützte Oxy- grupp.e und ausserdem gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisen, dadurch gekenn zeichnet, -dass man die entsprechenden 16,

   17a- Oxido-Verbindungen durch Behandlung mit aliphatischen Carbonsäuren aufspaltet. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man Ausgangs stoffe verwendet, welche ausserdem eine Dop pelbindung ausgehend vom Kohlenstoffatom 5 aufweisen. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als acyloly- tisch wirkende Mittel aEphatische Carbon- säuren mit mindestens 2 C-Atomen in Ge genwart eines sauren Katalysators verwün- dIet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als acylolytisch wirkendes Mittel Essigsäure in Gegenwart eines sauren Kata- lysators verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 2 und 3, dadurch gekenn zeichnet, dass man d4-21-Acetoxy-16,17a- oxido - pregnen - 3,20 - dion als Ausgangsstoff verwendet. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 2 und 3, dadurch gekenn zeichnet, dass man ds-3ss,21-D.iacetoxy-16,17a- oxido-pregnen-20-on als Ausgangsstoff ver wendet.