CH407108A - Verfahren zur Herstellung von 5-19-Hydroxy-steroiden - Google Patents

Description

      Verfahren    zur     Herstellung    von d     5-19-Hydroxy-steroiden       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren     zur    Herstellung von     d5-19-Hydroxystero-          iden    aus     5a-Halogen-6ss,19-oxido-steroiden.    Die ge  nannten     19-oxigenierten    Steroide sind wichtige Zwi  schenprodukte zur Gewinnung pharmakologisch wich  tiger     19-Nor-steroide,    z.

   B. von Derivaten des     19-          Nor-testosterons    und     19-Nor-progesterons.    Insbeson  dere das     19-Nor-17a-methyl-testosteron,    das     19-Nor-          17a-äthenyl-testosteron    und gewisse Ester des     19-          Nor-testosterons    haben in letzter Zeit therapeutische  Verwendung gefunden.  



  Alle diese Verbindungen waren bisher nur durch  Reduktion von Steroidverbindungen mit einem aro  matischen     Ring    A zugänglich, welche ihrerseits aus  ungesättigten     3-Keto-steroiden    durch     thermische    Eli  minierung der     angulären        C-19-Methylgruppe    und  gleichzeitige     Aromatisierung    gewonnen werden muss  ten.

   Die gemäss der vorliegenden Erfindung nunmehr  leicht zugänglichen     19-oxigenierten        d5-Steroide    er  möglichen nun die Herstellung von     19-Nor-steroiden     auf äusserst einfache Weise, ohne dass dabei der     Ring     A zuerst aromatisiert werden muss.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin,  dass man     5a-Halogen-6P,19-oxido-steroide    reduktiv  spaltet.  



  Die Ausgangsstoffe können z. B. der     Spirostan-,          Androstan-,        Pregnan-,        Cholan-,        Cholestan-,        Stigma-          stan-,        Spirostan-    und     Cardanolidreihe    angehören,  welche im Ringsystem,     insbesondere    in einer oder  mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12,  14, 15, 16, 17, 20 und 21 weitere     Substituenten    auf  weisen können, wie freie oder funktionell abgewan  delte     Oxogruppen,

      veresterte oder     verätherte        Hy-          droxylgruppen,        Alkyl-    (z. B.     Methyl-)    Gruppen und/  oder Halogenatome. Unter funktionell     abgewandelten          Oxogruppen    kommen     ketalisierte    oder     in    Enolderi-         vate,    z. B.     Enoläther    oder     Enolester,    übergeführte       Oxogruppen    in Frage.

   Ausserdem können die Aus  gangsstoffe auch Doppelbindungen oder     Oxidogrup-          pen    aufweisen, z. B. 9,11- oder     16,17-Stellung.     



  Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind solche       5a-Halogen-6ss,19-oxyde,    die in     3-Stellung    eine freie,  veresterte oder     verätherte        Hydroxygruppe    oder eine       ketalisierte        Oxogruppe    aufweisen, da dann anschlie  ssend an die verfahrensgemässe Reduktion in bekann  ter Weise leicht eine     d4-3-Oxogruppierung    eingeführt  werden kann, welche die Abspaltung des     angulären          C-19-Substituenten    erleichtert.  



  Die Ausgangsstoffe können durch Einwirkung  oxydierend wirkender     Schwermetallacylate,    insbeson  dere     Bleitetraacylate,    gegebenenfalls in     Gegenwart     von Jod, auf     19-unsubstituierte        5a-Halogen-6ss-hy-          droxy-steroide    hergestellt werden.  



  Spezifische Ausgangsstoffe für das vorliegende  Verfahren sind z. B. die folgenden Verbindungen:  3 -     Hydroxy    - 5 a -     halogen        -6ss,19-oxido-spirostane     und ihre Ester, z. B. das       3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-spirostan,          3ss,17ss-Dihydroxy-5a-chlor-    und       5a-brom-6ss,19-oxido-androstan    und seine  Ester, das       3ss-Hydroxy-5a-chlor-    und       -5a-brom-6ss,19-oxido-17-oxo-androstan    und  seine Ester,       3ss,17ss-Dihydroxy-5a-chlor-    und       -5a-brom-6ss,19-oxido-17a-alkyl    ,

   insbesondere       -17a-methyl-    und       -17a-äthyl-androstan    und seine Ester,       3ss,17ss-Dihydroxy-Sa-chlor-    und       5a-brom-6ss,19-oxido-17a-allyl-androstan     und seine Ester,       3ss,20-Dihydroxy-5a-chlor-    und           -5a-brom-6ss,19-oxido-pregnan    und seine Ester,       3ss-Hydroxy-5a-chlor-    und       -5a-brom-6ss,19-oxido-20-oxo-pregnan    und  seine Ester,       3ss-Hydroxy-5a-chlor-    und  -5     a-brom-6ss,19-oxido-16,17a-oxido-20-oxo-          pregnan    und seine Ester,       3ss,

  17a-Dihydroxy-5a-chlor-    und       -5a-brom-6ss,19-oxido-20-oxo-pregnan.     Die     5a-Halogen-6ss,19-oxyde    sind gegenüber  hydrolytischen Mitteln sehr stabil. überraschender  weise gelingt aber die Öffnung der     6ss,19-Sauerstoff-          brücke    leicht unter reduktiven Bedingungen, insbeson  dere mit solchen Reduktionsmitteln, welche für die  Reduktion von     Halogenhydrinen    zu     Olefinen    ver  wendet werden können.

   Besonders geeignet sind me  tallische     Reduktionsmittel,    wie Alkali- oder     Erdalkali-          metalle,    wie Natrium, Kalium,     Lithium    oder beson  ders     Calcium,    insbesondere gelöst in     flüssigem    Am  moniak oder einem Amin, wie     Äthylamin,        Isopropyl-          amin,        Äthylendiamin    usw., gegebenenfalls unter Zu  satz eines Verdünnungsmittels wie Äther,     Tetrahydro-          furan    oder     Dioxan.     



  Unter den angegebenen Reaktionsbedingungen  bilden sich     d5-19-Hydroxy-steroide.    Gleichzeitig mit  der reduktiven Öffnung der     6ss,19-Oxyde    können an  dere funktionelle Gruppen, wie andere Oxyde, z. B.       16,17-Oxyde    oder     Oxogruppen,    falls sie nicht durch       Ketalisierung    oder     Enolätherbildung    geschützt sind,  ebenfalls     reduziert    werden.  



  In den Estern der verfahrensgemäss erhaltenen  Produkte können die Säurereste solche von gesättig  ten oder ungesättigten     aliphatischen    oder     cycloalipha-          tischen,    von aromatischen oder     heterocyclischen        Car-          bonsäuren    sein, beispielsweise solche der Ameisen  säure, Essigsäure,     Propionsäure,    der Buttersäuren,       Valeriansäuren,    wie     n-Valeriansäure    oder     Trimethyl-          essigsäure,    der     Capronsäuren,

      wie     ss-Trimethylpro-          pionsäure,    der     önanth-,        Capryl-,        Pelargon-,        Caprin-,          Undecylsäuren,    z. B. der     Undecylensäure,    der Lau  rin-,     Myristin-,    Palminn- oder     Stearinsäuren,    z. B.

    der Ölsäure, der     Cyclopentyl-,        Cyclohexyl-    oder     Phe-          nyl-essigsäuren    oder     -propionsäuren,    der     Benzoe-          säure,        Phenoxy-alkansäuren,    wie     Phenoxy-essigsäure,     p - Chlor -     phenoxy-essigsäure,        2,4-Dichlor-phenoxy-          essigsäure,        4-tert.-Butyl-phenoxy-essigsäure,        3-Phen-          oxy-propionsäure,        4-Phenoxy-buttersäure,

      der     Furan-          2    -     carbonsäure,    5 -     tert.    -     Butyl-furan-2-carbonsäure,     5 - Brom -     furan    - 2 -     carbonsäure,    der     Nicotinsäu-          ren,    ferner von     Dicarbonsäuren,    wie     Oxal'-,     Bernstein- oder     Glutarsäuren,    von substituierten       Carbonsäuren,    wie     ss-Ketocarbonsäuren,    z.

   B. der       Acetessig    ,     Propionylessig-,        Butyrylessig-    oder     Ca-          prinoylessigsäure,    von     Aminosäuren    usw.  



  Zur Herstellung der therapeutisch wichtigen     19-          Nor-steroide    können die verfahrensgemäss     erhaltenen          19-oxigenierten        d5-3-Hydroxy-steroide    durch Oxy  dation, z. B. nach der Methode von     Oppenauer,    in       44-3-Oxo-steroide    verwandelt werden. Aus den er  haltenen     44-3-Oxo-19-hydroxy    Steroiden lässt sich die         anguläre        Hydroxymethylgruppe,    gegebenenfalls nach  Oxydation zur Aldehyd- oder Säuregruppe durch Ein  wirkung     alkalischer    Mittel, z.

   B. durch Erwärmen mit  einem     Alkalimetallhydroxyd    in wasserfreier oder  wässriger Lösung, unter Bildung von     19-Nor-Verbin-          dungen    abspalten. Man erhält so z. B. aus den ver  fahrensgemäss erhaltenen     44-3,-Oxo-19-hydroxy-Ver-          bindungen    z. B. das bekannte     19-Nor-testosteron,     das     19-Nor-progesteron    usw.  



  Die Temperaturen sind in den nachstehenden Bei  spielen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  In einem     Vierhalskolben    mit     Rührer,        Gasablei-          tungsrohr,    Tropftrichter und     Rückflusskühler,    der mit  einem     Feuchtigkeitsabschluss    und einem     Gasablei-          tungsrohr    versehen ist, werden 100 ml Ammoniak  kondensiert     (Badtemperatur    - 60 ).

       Portionenweise     wird nun 1,00g     Lithium-Metall    zugegeben, das sich  im Ammoniak mit blauer     Farbe    auflöst, und an  schliessend unter Rühren in schneller Folge eine Lö  sung von 3,00 g     3ss-Acetoxy-5a-chloro-(6ss--->    19)  oxido-cholestan in 50 ml     abs.    Äther     zugetropft.    Nach  der     Entfernung    des Kühlbades wird unter Rühren und       Überleiten    eines trockenen Stickstoffstromes innert  2 Stunden der     Ammoniak    abgedampft, wobei man in  Abständen von 20 Minuten jeweils 25 ml     abs.    Äther  zufügt.

   Das     überflüssige        Lithium    wird mit Methanol  zerstört und das Reaktionsgemisch nach Ansäuern  mit verdünnter Schwefelsäure und Verdünnen mit  Äther aufgearbeitet. Die     nacheinander    mit Wasser,       Natriumhydrogencarbonatlösung    und Wasser ge  waschene und mit Natriumsulfat getrocknete äthe  rische Lösung liefert nach Eindampfen im Vakuum  2,52 g eines öligen Produktes, das beim Bespritzen  mit Methanol     kristallisiert.    Nach einmaligem     Umkri-          stallisieren    aus     Methylenchlorid-Methanol    erhält man  1,130 g     d5-3ss,

  19-Dihydroxy-cholesten        (19-Hydroxy-          cholesterin)    mit F. 153-155 C. Das     IR-Spektrum     weist u. a charakteristische Absorptionsbanden bei       2,8,0,    6,86, 7,30, 7,36,     7,5,0,    9,25, 9,70, 9,85,  10,30, 10,48, 10,87, 11,30 und     11,90,u    auf.  



  Vom     Kernresonanzspektrum    fehlt das Maximum  der     C-19-Methylgruppe,    dagegen treten bei 153 bis  184 Hz und 45-48,5 Hz Maxima auf, die den Pro  tonen der     -CH2-OH    bzw. der     -C=CH-Gruppierung     zugeordnet werden können.  



  In analoger Weise erhält man aus 5,0 g     3ss-Acet-          oxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-spirostan    3,6 g     19-Hy-          droxy-diosgenin.     



  <I>Beispiel 2</I>  In 100 ml flüssigem Ammoniak werden unter  Rühren bei - 60  750 mg     Lithiummetall    in Portio  nen aufgelöst. Die blaue Lösung versetzt man mit  1,00 g 3ss -     Acetoxy    -     5a-chloro-(6ss        -->19)-oxido-17-          oxo-androstan    und     splült    mit 50 ml     abs.    Äther nach.  Unter Rühren, ohne externe Kühlung wird anschlie  ssend während 1,5 Stunden ein trockener Stickstoff  strom über die     Reaktionslösung    geleitet und der ab-      gedampfte Ammoniak durch     abs.    Äther ersetzt.

   Der       Überschuss    an     Lithium    zersetzt man mittels Methanol  und lässt das Gemisch während 18 Stunden bei Raum  temperatur stehen. Nach Ansäuern des Reaktions  gemisches mit verdünnter Schwefelsäure und Extrak  tion mittels Chloroform werden 857 mg eines Öls iso  liert. Dieses kristallisiert beim Bespritzen mit Essig  ester/Äther. Man erhält so das     d5-3ss,19,17-Tri-          hydroxy-androsten    vom F. 231-233 .

      <I>Beispiel 3</I>  Aus einer Lösung von 350 mg     45-3ss,19-Di-          hydroxy-cholesten    in 15 ml     abs.        Toluol    und 5 ml       Cyclohexanon    werden etwa 5 ml     Lösungsmittel    ab  destilliert und das Reaktionsgemisch nach Zugabe  einer Lösung von 470 mg     Aluminiumisopropylat    in  10 ml     Toluol    unter Rühren 15 Stunden am     Rückfluss     gekocht. Das abgekühlte und     mit    verdünnter Schwe  felsäure angesäuerte Gemisch wird in Äther auf  genommen,     neutralgewaschen,    getrocknet und im  Vakuum eingeengt.

   Den Rückstand unterwirft man  zwecks Abtrennung des     Cyclohexanons    und     Cyclo-          hexanols    einer     Wasserdampfdestillation,        nimmt        die     nichtflüchtigen Anteile in Äther auf und isoliert auf  übliche Weise das Reaktionsprodukt. Dieses fällt in  Form eines nicht kristallisierenden Öls an und wird  durch     Chromatographie    an Aluminiumoxyd gereinigt.  In einer Ausbeute von 15-20     %    wird auf diese Weise  das amorphe     19-Nor-d4-3-oxo-cholesten    erhalten. Die  reine Verbindung weist im     IR-Absorptionsspektrum     u. a.

   Banden bei 6,00, 6,85, 7,25, 7,35, 7,55, 8,30,  9,00, 10,36 und     11,30,u    auf.  



  <I>Beispiel 4</I>  In einem     500-ml-Rührkolben    kondensiert man  200     ml    Ammoniak und gibt anschliessend 1,5 g       Lithiummetall    in kleinen Portionen zu. Zur entstan  denen blauen Lösung lässt man innert 15 Minuten  1,95 g     3ss,20ss    -     Diacetoxy    - 5a     -chlor    -     6ss,19    -     oxido-          pregnan    in 20 ml     Tetrahydrofuran        zutropfen    und  rührt schliesslich noch 1,5 Stunden weiter.

       Dann    gibt  man langsam ein Gemisch von 20 ml Methanol und  100 ml Äther zu und lässt     schliesslich    den Ammoniak  verdampfen. Schliesslich     gibt    man nochmals 100     ml          Tetrahydrofuran    zu, leitet während 1 Stunde Stick  stoff durch die Suspension, verdünnt     mit    200 ml Was  ser und extrahiert     mehrmals    mit     Methylenchlorid.     Die Extrakte werden mit verdünnter Schwefelsäure  und mit Wasser gewaschen, getrocknet und ein  gedampft.

   Man erhält 1,82 g rohes 45-3ss,19,20ss-         Trihydroxy-pregnen.    Dieses wird in 200 ml Aceton  gelöst und bei 0  mit 5,0     ml    einer auf     5,0,0    ml mit  Wasser aufgefüllten     Lösung    von 13,3 g     Chromtrioxyd     in 11,5 ml     konz.        Schwefelsäure    35     Minuten        gerührt.     Dann setzt man 50 g     krist.        Natriumacetat    in 80 ml  Wasser zu, verdünnt mit 500 ml Benzol,

   wäscht die  Lösung mehrmals mit Wasser und     extrahiert    die     wäss-          rige    Lösung mehrmals mit Benzol. Der Rückstand der       getrockneten    und im     Wasserstrahlvakuum        ein-          gedampften    Lösung wird in 1-00     ml    Chloroform auf  genommen und bei     -I-    10  mit     Chlorwasserstoffgas     gesättigt. Man lässt 16 Stunden bei 0  stehen und  dampft     anschliessend    im     Wasserstrahlvakuum    ein.

    Aus dem Rückstand erhält man durch     Chromato-          graphie    an 30 g Aluminiumoxyd 81,0 mg     19-Nor-          progesteron    vom F. 141-144 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 45-19=Hydroxy- steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man 5a- Halogen-6ss,19-oxido-steroide reduktiv spaltet. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die 5ä-Halogen-6ss,19-oxido- steroide mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak oder einem aliphatischen Amin behandelt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 5a-Halogen-6ss,19-oxido-steroide ver wendet, die in 3-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe aufweisen. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Lithiummetall in flüssigem Ammoniak ver wendet. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 19-Hydroxy-45-steroiden eine veresterte oder verätherte 3-Hydroxygruppe in Freiheit setzt.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 45- 3,19 -Dihydroxy- steroiden zur Herstellung von d4-3-Oxo-19-nor- steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man die d5- 3,19 - Dihydroxy-steroide zu d4-3-Oxo-steroiden oxydiert und die anguläre 19-Gruppe abspaltet.