CH332330A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von Steroiden    Die Erfindung     betrifft        ein    Verfahren zur       Herstellung    von     3-IIydroxy-1.1-keto-steroiden,     insbesondere von solchen der Formel  
EMI0001.0006     
    worin X und Y Wasserstoff oder einwertige       Substituenten    darstellen, die gleich oder ver  schieden sein können. Die     3-Hydroxygruppe     kann a- oder     f-Konfiguration    aufweisen. In  der vorstehenden Formel können X und Y  auch miteinander verbunden sein, wie dies  z. B. beim     Hecogenin    der Fall ist.  



  Die Herstellung von Steroidverbindungen  mit einer     Sauerstoff-Funktion    in der     11-Stel-          lung    ist bekanntlich für die Synthese ver  schiedener Steroide mit     -physiologischer    Wirk  samkeit von Bedeutung und gibt zu verschie  denen Schwierigkeiten Anlass. Die Erfindung       betrifft    nun ein Verfahren zur Herstellung  solcher Verbindungen in einfacherer Weise,  vor allem aus     Steroidverbindungen    der     Allo-          reihe,    wie sie z. B. aus     Hecogenin    erhalten  werden können. Die Verbindungen der For  mel I sind wertvolle Zwischenprodukte, u. a.

    bei der Synthese von     Cortison    und verwand-         ter    Stoffe, da der     3-Substituent    in das     3-Keto-          d4-System.,    das in solchen     Verbindungen    vor  kommt, umgewandelt werden kann, während  die Seitenkette, z. B. diejenige von     Isosapo-          geninen,    leicht in die     C17    Seitenkette des       Cortisons    übergeführt werden kann (s. z. B.

         Chamberlin    und Mitarbeiter, J.     Amer.        Chem.          Soc.    1953, 75, 3477;     Rosenkrantz    und Mit  arbeiter, 1. c. 1951, 73, 4055;     Chemerda    und  Mitarbeiter, 1. c. 1951, 73, 4052;     Rosenkrantz     und Mitarbeiter, Nature 1951, 168, 28).  



  Die Herstellung von in     11-Stellung        oxy-          genierten    Steroiden aus Verbindungen- der  Formel  
EMI0001.0040     
    worin     R1    und     R2        veresterte        Hydroxygruppen     sind, ist bereits     beschrieben        worden.    So haben       Gallagher    und Mitarbeiter (J.

       Biol.        Chein.     1.949, 177, 951) die Herstellung eines     3.-        11-          oxygenierten        Steroids    der normalen Reihe be  schrieben, bei der der 3 :12     Dihydroxy-11-          keto-steroid-3-monoester    mit einem     Haloge-          nierungsmittel    zwecks Ersatz der     12-Hy-          droxygruppe    durch ein. Halogenatom behan-           delt    wird, worauf die erhaltene Halogenver  bindung, z.

   B. mittels Behandlung mit     Zink     und Eisessig (s. auch amerikanische Patent  schrift Nr. 2447325), reduziert wird.  



       Djerassi    und Mitarbeiter (J.     Org.        Chem.     1951, 16, 303) haben in der     Alloreihe    die Her  stellung von     3ss:12ss-Diacetoxy-11-oxo-5:22ar          spirostan        aus        Hecogenin    beschrieben, jedoch  kann die     Sauerstoff-Funktion    in der     12-Stel-          lung    dieser     Verbindung    nicht durch das von       Gallagher        und    Mitarbeitern (l.

   c.)- angege  bene Verfahren für die normale Reihe     besei-          tigt    werden.     1Nueller    und Mitarbeiter (J.       Amer.        Chem.        Soe.    1953, 75, 4892) und eigene  Versuche haben gezeigt, dass die Verbindung  durch     Zink-Salzsäure,        Zink-Toluol,        Zink-          Essigsäure    oder Zink -     Essigsäureanhydrid     nicht     hydriert    werden kann.

   Um     die    Verbin  dungen der Formel I zu erhalten, war     Dje-          rassi    gezwungen, durch Oxydation das     11:12-          Diketon    herzustellen und die     12-Stellung    se  lektiv zu reduzieren. Hierfür waren mehrere       Verfahrensstufen    mit     niedriger        Gesamtaais-          beute        nötig    (J.     Amer.        Chem.;Soc..1951,    73, 5513).  



  Es wurde     nun    gefunden, dass     3-Hydroxy-          11-keto-steroide,    insbesondere solche der For  mel I, unmittelbar und     in        guter        Ausbeute          aus        3:12-Dihydroxy-11-keto-steroid-diestern     durch direkte     Reduktion    erhalten werden       können,    wenn     als    Reduktionsmittel ein     Alkali-          oder        Erdalkalimetall    in Gegenwart von flüs  sigem     Ammoniak    benutzt wird.  



  Als.     Ausgangsmaterialien    und Reaktions  medium eignen sich nur solche Verbindungen,  die keinen mit den genannten Metallen in  Reaktion tretenden     Wasserstoff    aufweisen.       Wenn        nämlich        Verbindungen    mit  Proton  quellen  zugegen sind, z. B. Steroide mit  freien     Hydroxylgruppen    im Ring oder in der       Seitenkette,    kann eine beträchtliche oder so  gar eine vollständige Reduktion der     11-Keto-          gruppe    erfolgen.  



  Die     3-Estergruppe    des Ausgangsmate  rials wird durch     Behandlung    des     Ausgangs-          materials    mit einem Alkali- bzw.     Erdalkali-          metall    in Gegenwart von flüssigem Ammoniak       ziun        mindesten        teilweise        hydrolysiert,

      so dass  das erhaltene     Produkt    im     allgemeinen    eine         Mischung    der entsprechenden     3-Hydroxyl-          und    in     3-Stellimg    veresterten     Hydroxyl-          verbindungen    ist. Zur     Vervollständigung    der  Hydrolyse kann diese     Mischung,    vorzugs  weise während der     Aufarbeitung,    einer     Al-          kalibehandlimg        unterworfen    werden.

   Verbin  dungen mit einer veresterten     Hydroxylgruppe     in der     3-Stellung    können durch Wiederver  eiterung erhalten werden.  



  Die vorliegende Erfindung betrifft ein  Verfahren zur     Herstellung    von     3-Hydroxy-          11-keto-steroiden,das    da-durch     gekennzeichnet     ist, dass man auf     ,einen        3:12-Dihydroxy-11-          keto-steroid-diester    ein Alkali- oder     Erdalkali-          metall    in Gegenwart von flüssigem Ammoniak  einwirken lässt und den erhaltenen     Steroid-          Meta.llkomplex    zersetzt.  



  Als     Alkalimetall        kann    z. B.     Lithiiun,    Na  trium oder Kalium und als     Erdalkalimetall          Calcium,        Strontium    oder Barium     verwendet     werden.   Die     Verbindungen    der Formeln I     und        II     sind     nur    in geringem Masse in flüssigem  Ammoniak löslich.

   Um die Reaktion zu er  leichtern, ist es daher erwünscht, in Gegen  wart eines     inerten    organischen Lösungsmit  tels zu arbeiten, in dem     diese    Verbindungen  löslich     sind    und das in Gegenwart von flüssi  gem Ammoniak     flüssig    bleibt.     Geeignete          Lösungsmittel    sind z. B. Äther,     Toluol    und       Tetrahydrofuran.     



  Die erfindungsgemässe     Reaktion    wird vor  zugsweise bei einer     Temperatur        zwischen     -60 und -33  C     und    mit einem     überschuss     an Alkali- oder     Erdalkalimetall,    bezogen auf  ,die     stöchiometrische    Menge, z. B. mit einem  6fachen Überschuss, ausgeführt. Durch die       Reaktion    des     Steroidausgangsmaterials    mit.  dem Alkali- oder     Erdalkalimetall    entsteht  ein     Metallkomplex,    der, z.

   B. durch Behand  lung mit     Ammoniiunchlorid,    Wasser oder Al  kohol nach     Beendigung    der Reaktion zer  setzt wird.  



  Bei der     Ausführung    der     erfindungs-          gemässen    Reduktion sollte darauf     geachtet     werden, dass keine Verbindungen, die als Pro  tonquelle wirken könnten, zugesetzt     werden,     solange noch nicht     umgesetztes    Metall vor-           handen    ist. Man sollte daher nicht versuchen,  den Metallkomplex zu zersetzen, bevor nicht  jeglicher     Metallüberschuss    entfernt ist.

   Ge  mäss einer Ausführungsform des Verfahrens  wird eine Lösung des Alkali- oder Erdalkali  metalles in flüssigem Ammoniak gebildet, und  dazu wird die Steroidverbindung, gelöst in  einem organischen Lösungsmittel, gegeben,  bis die blaue Farbe, die durch das freie Me  tall entsteht, gerade verschwindet. Zu diesem  Zeitpunkt kann die Zersetzung des     Steroid-          metallkomplexes    leicht erreicht werden.  



  Bei der fabrikmässigen Herstellung lässt  man jedoch vorzugsweise das     Steroidausgangs-          material    mit einem wesentlichen Überschuss  an metallischem Reduktionsmittel reagieren.  Das überschüssige Metall kann     dann        dadurch     zersetzt werden,     dass    man einen     Überschuss     an einer     Verbindung,    die sich mit diesem Me  tall     umsetzt,    ohne. Protonen zu erzeugen, zu  setzt.

   Eine solche Verbindung ist Brombenzol  oder     Äthylendibromid.    Nach Entfernung des  überschüssigen     Metalles    kann der Alkali  metall-Steroidkomplex wie oben beschrieben  zersetzt werden.  



  Die vollständige Hydrolyse der     3-Ester-          gruppe    kann durch alkalische Hydrolyse,  z. B. mit     Kaliumhydroxyd    in Äthanol, er  reicht werden. Nach der angegebenen Be  bandlung kann das Produkt in irgendeiner       geeigneten    Weise, z. B. durch Ausziehen mit  Äther, abgetrennt und z. B.     aus    Aceton aus  kristallisiert werden.  



  Das Verfahren gemäss der     Erfindung    ist  vor allem bei der Synthese von     Cortison    aus  Steroiden der     Alloreihe,    z. B.     Hecogenin,     wertvoll. So können nach der Erfindung     Ver--          Bindungen,    in denen die     Substituenten    X  und Y die Seitenkette     des        Hecogenins    bilden,  wie z. B.

   Verbindungen der Formel     III     
EMI0003.0030     
    das heisst     Diester    von     3f:12-Dihydroxy-11-          oxo-5a        :22a-spirostan        reduziert    werden.

   Die       Umsetzung    gemäss der Erfindung kann auch  mit Derivaten der     3,l:12rDihydroxy-11-oxo-          5a        ?2a-spirostan-diester    durchgeführt werden,  die Seitenkette enthalten, wie sie beim Ab  bau der für     Hecogenin    charakteristischen  Seitenkette zu derjenigen des     Cortisons    er  halten werden und die keine als Protonen  quelle wirkende Gruppen aufweisen.

   Ver  fahren zum Abbau der     D-Ring-Substituenten     des .     Hecogenins    mit dem     Ziel,    die     Cortison-          struktur        im    Ring herzustellen, sind     kürzlich     beschrieben worden (s.     Chamberlin    und Mit  arbeiter, J.     Amer.        Chem.        Soc.    1953, 75, 3477).

    Die Herstellung von     3;B.:12,B-Dihydroxy-11-          oxo-5a:22a-spirostan-diestern-    ist     bereits    von       Djerassi    und     Mitarbeitern    (J.     Org.        Chem.     1951, 16, 303) beschrieben worden.  



  Die veresterten     OH-Gruppen,    die im Aus  gangsmaterial in -der 3- und     12-Stellung    zu  gegen sind, können von verschiedenem Typ  sein. So können z. B. sowohl Ester von     Alkyl-,          Aryl-    und     Aralkylearbonsäuren    als auch     Sul-          fonsäureester    benutzt werden. Die Säure  gruppe braucht natürlich nicht in beiden  Stellungen die gleiche zu sein. Zum Beispiel  ist die Verwendung von     Acetyl-,        Propionyl-,          Benzoyl-    und     Methansulfonyl        (Mesyl)-estern     zweckmässig.  



  <I>Beispiel 1</I>  Metallisches     Lithium    wird zu flüssigem  Ammoniak (100     em3)    zugegeben und in Stick  stoff gerührt, bis eine schwach blaue Farbe  eine Minute lang bleibt.     Lithium    (40 mg, 6     g-          Atomäquivalente)    wird dann im Ammoniak  gelöst     und    eine Lösung von     3f':12,B-Diacetoxy-          11-oxo-5a:22a-spirostan    (0,5 g) in trockenem  Äther (50     em3)    und     Dioxan    (5     em3)    schnell  hinzugesetzt, bis die blaue Farbe der Lösung  verschwunden ist.

   Die bis zu diesem Zeit  punkt     zugesetzte    Menge Ausgangsmaterial  ist 0,35 g. Nachdem eine Minute     gerührt    wor  den ist, setzt man einen Überschuss an     Ammo-          niumchlorid    zu, worauf der Äther und     das     Ammoniak verdampft werden. Das feste Pro  dukt wird in Äther     und    Wasser gelöst     und     die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen,           dann    getrocknet und verdampft.

   Der Rück  stand     wird    in Äthanol (35     eins)    gelöst und  4,5n     wässrige        Kaliumhydroxydlösung    (8,5 cm')  zugesetzt. Die Lösung lässt man     2i/2    Stunden  stehen und arbeitet - dann mit Äther in  üblicher Weise auf. Das Produkt (0,25 g,       88        %        der        Theorie),        Schmelzpunkt        208        bis     216  C, wird aus Aceton     umkristallisiert    und  hat - dann einen     SchmelzpunIzt    von 210 bis  218  C.

   Sein     Infrarot-Absorptionsspektrum          (CS2)    lässt auf die Gegenwart     einer        Hy-          droxylgruppe    (1036 und 3300     cm-1),        einer     nichtkonjugierten     Carbonylgruppe    (1706     cm-1)     und eines     Isosapogenins        schliessen.    Es ist im       wesentlichen        mit    dem     Absorptionsspektrtun     von - authentischem     3ss    :

       Hydroxy    - 11 '-     oxo        -          5a:22a-spirostan    identisch und unterscheidet  sich von dem des     Ausgangsketols,    das nach       Zumischung    den Schmelzpunkt auf 201 bis  204  C erniedrigt.  



  <I>Beispiel 2</I>  Ein 500     cm3-Dreihalskolben    wird mit  einem     mit        Fasern    abgedichteten     R.ührer,     einem Tropftrichter und einem verengten       Auslassrohr,    um den Zutritt von atmosphäri  scher Feuchtigkeit zu vermeiden, versehen.       Flüssiges        Ammoniak    (100     cm3)    wird in den  Kolben     -eingebracht        tmd    während des     Zusatzes     von metallischem     Calcium    (200 mg) in klei  nen Stücken mechanisch gerührt.

   Nachdem  das Metall aufgelöst ist, wird die tiefblaue  Lösung sehr langsam mit einer 10     o/oigen    Lö  sung von     3ss:12f        Dia.cetoxy-11-oxo-5a:22a-          spirostan    in reinem trockenem     Tetrahydro-          furan    behandelt. Man beendet die Zugabe,  wenn die blaue Farbe der     Metall-Aminoniak-          lösung        verschwindet,    was nach Zusatz von  11     cm3        Steroidlösung    in 5 Minuten der Fall  ist.  



  Alkohol (100     cm3)    wird zur     Mischung    zu  gegeben, der Ammoniak durch     Sieden    auf  dem Dampfbad entfernt     und    die erhaltene  Lösung noch 30 Minuten mit     Kalium-          hydroxyd    (1 g) gekocht. Das Produkt wird  durch     Zusatz    einer 5     o/oigen        wässrigen        Lösung     von Essigsäure (um den gleichzeitigen Aus-    fall von basischen     Calciumsalzen    zu vermei  den) ausgefällt und durch     Chloroformextrak-          tion    als ein farbloser fester Stoff erhalten.

    Dieser Stoff (0,75 g) hat einen Schmelzpunkt  von 205-211  C,     [a]D    = -33      (CHC13).     Nach zwei Umkristallisationen aus Methanol  erhält man     reines        3,6-Hydroxy-11-oxo-5a:22a-          spirostan    vom Schmelzpunkt 221-222  C,       [a]D    -30      (CHC13).    Das Acetat hat einen       Schmelzpunkt    von 219-222  C,     [a]D    -39        (CHC13),    der sich nach     Mischteig    mit einem  echten Muster nicht verändert.  



       Beispiel   <I>3</I>  Reduktion von     3fl-Acetoxy-12ss-mesyloxy-          11-oxo-5a        :22a-spirostan.     



  Eine Lösung von     Calcium    (300 mg) in  flüssigem Ammoniak (100     cm3)    wird wie  oben beschrieben hergestellt. Eine Lösung,  von     3ss-Acetoxy-12ss-mesyloxy-11-oxo-5a:22ä-          spirostan    (1,13 g) in mit Natrium getrockne  tem     Tetrahydrofuran    (10     eins)    wird während  zwei Minuten zugesetzt, die Mischung weitere       zwei        Minuten        gerührt    und das überschüssige       Calcium    durch tropfenweisen Zusatz von  Brombenzol     zersetzt.    Man setzt Alkohol  (20     cm3)    zu,

   entfernt den Ammoniak durch       Sieden    und fällt das Produkt mit 5     o/aiger     wässriger     Essigsäure    (100     cm3)    aus, filtriert  und wäscht mit Wasser. Das Produkt wird  in     5o/oiger        methanolischer        KOH    (20     cm3)     eine Stunde unter     Rückfluss    erhitzt, mit  Wasser     ausgefällt,        abfiltriert,        gewaschen    und  getrocknet.

   Man erhält 0,87 g a     '-Hydroxy-#11-          oxo-5a:22a-spirostan    vom Schmelzpunkt 205  bis 215 C,     [a]D-32 .     



  Das Produkt wird in     Py        ridin    (10     cm3    )       mit        Benzoylchlorid    (1     cm3)    zwei Stunden bei       Zimmertemperatur        benzoyliert.    Der erhaltene  Ester wird mit Wasser ausgefällt,     abfil-          triert,    mit Wasser gewaschen, getrocknet und  aus     Chloroform/IVIethanol    (1:

  3) in Form von  Stäbchen     auskristallisiert.    Schmelzpunkt 228  bis 232  C,     ['a]    D     -32 ,    0,703 g (65     1/o).    Durch  das     Infrarotspektrum    wird .festgestellt, dass  es sich tun das     3ss:Benzoyloxy-11_oxo-5a:22a-          spirostan    handelt.           13ezspie2   <I>4</I>  Reduktion von     3ss:12ss'-Dibenzoyloxy-11-          oxo-5a        :22a-spirostan.     



  Eine Lösung von     3ss:12ss-Dibenzoyloxy-11-          oxo-5a:22a-spirostan    in reinem trockenem       Tetrahydrofuran        (3,27o/oig)    wird unter  Rühren zu einer Lösung von     Calcium    (120 mg)  in flüssigem Ammoniak (50     em3),    die wie  oben angegeben hergestellt wird,     zugetropft.     Nachdem 15,9     cm3    der Lösung (= 0,52 g       3fl1:

  12ss    -     Dibenzoyloxy    -11-     oxo        -,5a        22a    -     spiro.          stan)    im Verlauf von 4 Minuten zugesetzt  worden sind,     verschwindet    die blaue Farbe  der Lösung.     Ammoniumchlorid    (1 g) wird  zugesetzt, der Ammoniak durch Sieden auf  dem Dampfbad entfernt und Wasser  (100     cm3)    zum     Rückstand    gegeben.

   Die Mi  schung wird mit Salzsäure gegenüber Lack  mus neutral eingestellt und das kristalline  Produkt     abfiltriert.    Es wird in Methanol  (10     em3)    mit     KOH    (0,5 g) eine Stunde unter       Rückfluss    erhitzt, mit Wasser ausgefällt und  mit Chloroform extrahiert. Der. Extrakt wird  mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat  getrocknet und zur Trockne eingeengt.

   Den  Rückstand kristallisiert man aus     Methyl-          äthylketon    als     Prismen    vom Schmelzpunkt  217-222  C, 0,239 g,     [ajD    -30  C     (CHCl3),     der durch das     Infrarotspektrum    und seinen  Mischschmelzpunkt als     3ss:Hydroxy-11-oxo-          5a:22a-spirostan    identifiziert wird.  



  Eine Probe des Produktes ergibt ein  Acetat vom     Schmelzpunkt    212-218  C,     [a)   <I>D</I>  -39 .  



  <I>Beispiel 5</I>       3ss:12ss-Diacetoxy-5a        :22a-spirostan-11=on     (1,06 g), gelöst in trockenem     Tetrahydro-          furan    (40     em3),    wird unter Rühren zu einer  Lösung von Natrium (276 mg), gelöst in flüs  sigem Ammoniak (50     cm3),    gegeben. Man  führt die     Reaktion    in einem     Pyrex-Kolben     durch, der reit einem gasdichten     Rührer     und einem mit einem     Glaswollpfropfen        ge-          sehlossenen        Auslass    versehen ist.

   Das Rühren  wird 35 Minuten lang fortgesetzt. Das in der  Lösung verbliebene Natrium wird dann durch  Blasen trockener Luft durch die Reaktions  mischung oxydiert, bis die blaue Farbe ver-    schwanden ist,     festes        Ammoniumchlorid    (1 g)  zugesetzt, das Ammoniak     verdampft,    Wasser  zum Rückstand gegeben und das Produkt  durch Extraktion mit Chloroform abgetrennt.

    Nach Entfernung des Lösungsmittels wird  das rohe Produkt durch     einstündiges    Er  hitzen auf dem     Dampfbad.    mit     Pyridin     (10     cm3)    und     Essigsäureanhydrid    (10     cm3)          acetyliert.    Nach Zusatz von Wasser fällt das  rohe     11-Oxo-tigogeninacetat        aus,    das durch  Kristallisation aus wässriger Essigsäure  (563 mg) gereinigt wird. Es hat einen       Schmelzpunkt    von     213-216 C    und [a] D  -41  (Chloroform).

   Die Identität des Pro  duktes kann     ferner    durch     Infrarotspektro-          skopie    und     Papierchromatographie    bewiesen  werden.  



  <I>Beispiel 6</I>  Eine Lösung von     3ss:12ss-Diacetoxy-5a:22a-          spirostan-11-on        (10o/oig,    in trockenem     Tetra-          hy        drofuran)    wird zu einer Lösung von Ka  lium (700 mg) in flüssigem Ammoniak  (100     cm3)        zugetropft,    bis die blaue Färbung  der     Metall-Ammoniaklösung    verschwindet.  Dies geschieht, wenn 25     cm3    Lösung (ent  sprechend 2,5 g     3ss:121        Diacetoxy-5a:22a-          spirostan-11-on)    zugesetzt sind.

   Dann fügt  man Alkohol (40     cm3)    zu und     destilliert    den       Ammoniak    ab.     Diezurückbleibendealkoholische          Lösung    wird mit     Kaliumhydroxyd    (1 g) be  handelt und eine Stunde lang unter     Rückfluss     erhitzt.

   Nach Zugabe von Wasser zu dieser  Lösung fällt ,ein kristalliner fester Stoff  (1,55 g) vom Schmelzpunkt 206-210  C,  [ah -35 , aus, der, wie durch Papier       chromatographie    ermittelt wird, ein Gemisch  von     11-Oxo-tigogenin        und.        12ss-Hydroxy-11-          oxo-tigogenin    darstellt.  



  <I>Beispiel</I>  Eine Lösung von     3ss:12@rDiaeetoxy-5a:22a-          spirosta.n-11-on    (1 g) in trockenem     Tetra-          hydrofuran    (10     ems)    wird unter Rühren zu  einer Lösung von Barium (1 g) in flüssigem  Ammoniak (50     cm3)    gegeben. Man führt die  Reaktion in einem mit einem gasdichten       Rührer        versehenen    Kolben aus, der frei von  Luft     und    Feuchtigkeit ist, und rührt das Ge-      misch 3 Minuten, nachdem der Steroidzusatz  beendet ist. Das überschüssige Barium wird  durch tropfenweisen Zusatz von Brombenzol  entfernt, bis die blaue Färbung dieser Lö  sung verschwindet.

   Wasser (2     cm3)    setzt  man zu der Reaktionsmischung Zu,     ver-          dämpft        das    Ammoniak und fällt das Produkt  durch Zusatz von Wasser (5,0     cm3),    das  Essigsäure (2     em3)    enthält, aus.

   Das rohe  Produkt wird durch 30 Minuten langes Er  hitzen unter Rückfloss in 10     o/oigem        methano-          lischem        Kaliumhydroxyd        hydrolysiert    und  das rohe     11-Oxo-tigogenin    (0,78 g), Schmelz  punkt 208-216  C,     [,a']D    -320     (Chloroform)     nach Fällen durch Wasser erhalten.

   Die     Ver-          esterung    mit     Benzoylchlorid    (5     cm3)    in     Pyri-          din    (5     em3)    während 2 Stunden bei 250 C er  gibt     11-Oxo-tigogeninbenzoat    (770 mg), das  durch     Kristallisation    aus     Chloroform/Metha-          nol,    Schmelzpunkt 231-233  C,     [a]D    -320  (Chloroform) gereinigt wird.  



  <I>Beispiel 8</I>       Reduktion    von     3f:12a-Diacetoxy-5a:22a-          spirostan-11-on.     



       3ss    :12a -     Diacetoxy-        5a.-22a    -     spirostan        -11-on     (500 mg) in reinem trockenem     Tetrahydro-          furan    (10     ems)    wird während- zwei Minuten       unter        Rühren    zu     einer    Lösung von     Calcium     (0,14 g) in flüssigem Ammoniak (50     cm3)     gegeben.

   Man rührt das Gemisch weitere zwei  Minuten und entfernt das überschüssige     Cal-          ei-tim    durch     Zutropfen    von Brombenzol. Dann  setzt man     Äthanol    (10     ems)    zu und -ver  dampft das Ammoniak. Das. Produkt wird  mit 1     o/oiger    Salzsäure in Wasser (100     cms    )       ausgefällt,        abfiltriert,    mit Wasser gewaschen       und    getrocknet.

   Man     hydrolysiert    (15     em3)     eine     Stunde,    fällt     das    Produkt mit Wasser  aus, filtriert, wäscht und     trocknet    es. Man  erhält     rohes        11-Oxo-tigogenin    (355 mg) vom  Schmelzpunkt 206-2130 C, [,a] D -310     (Chlo:

            roform).    Dieses Produkt wird 'in     Pyridin     (5     em3)    mit     Benzoylchlorid    (0,5     cm3)        zwei     Stunden bei     Zimmertemperatur        benzoyliert.     Dann setzt man     Wasser-    zu, und nach zwei       Stunden    filtriert, trocknet     und        kristallisiert     man das Produkt aus     Chloroform/Methanol       aus.

   Man erhält.     11-Oxo-tigogeninbenzoat    in  einer Ausbeute von 363 mg,     [a]D-320    (Chlo  roform), Schmelzpunkt 228-232  C. Es wird  durch Mischschmelzpunkt und     Infrarotspek-          troskopie    identifiziert.  



  <I>Beispiel 9</I>  Eine Lösung von     3fl:12ss-Diacetoxy-5a:22a-          spirostan-11-on    (10 g) in trockenem     Toluol     (100     ems)    wird während 5 Minuten zu einer  heftig     gerührten    Lösung von     Calcium    (2,8     g)     in flüssigem Ammoniak (300     cm3,    vorher  mit einer kleinen Menge     Calcium    getrocknet)  zugesetzt. Man rührt das Gemisch 5 Minu  ten und tropft trockenes     Äthylendiehlorid     (1,5     em3)    zu.

   Nachdem 10 Minuten     gerührt     worden ist, wird langsam Wasser (3,3     cm-3)     zugegeben und der Ammoniak verdampfen  gelassen. Zu dem Rückstand werden Wasser  und Essigsäure zugefügt, um die     Calcitlm=     salze zu lösen, und das     Produkt    mit     Toluol     isoliert.

   Nach Entfernung des     Toltiols        erhitzt     man das Produkt eine     Stunde    unter Rück  fluss mit Methanol (133     em3)    und einer Lö  sung von     Natriumhydroxyd    (3 g) in Wasser  (6     em3).    Die     Hälfte,des    Methanols wird ab  destilliert, Wasser (10     cm3)    zugesetzt und  das Gemisch über Nacht auf 00 C abkühlen  gelassen. Man filtriert das Produkt und  wäscht es mit     wässrigem    Methanol.

   Kristalli  sation aus     Benzol/Benzin    ergibt     11-Oxo-tigo-          genin    (5,1 g) vom Schmelzpunkt 214-222  C,       [a]D    -31,40 (Chloroform). Die Identität des  Produktes wird durch     Infrarotspektroskopie     bestätigt.  



  <I>Beispiel</I>     .10          3a-Hydroxy        -11-oxo-cholansäure.     



  3a     :12ss    -     Diacetoxy    -11-     oxo-cholansäure-me-          thylester    (1 g) wird in reinem trockenem  Äther (25     em3)        gelöst    und die Lösung wäh  rend 2 Minuten unter Rühren zu einer Lö  sung von     Caleium    (300 mg) in     flüssigem     Ammoniak (75     ems)    gegeben.

   Nach weiteren  3 Minuten lässt man die blaue Farbe des über  schüssigen     Calciums    durch Zusatz     einiger     Tropfen Brombenzol verschwinden, worauf  Wasser (5     ems)    zugegeben     wird.         Der Ammoniak und der Äther werden  verdampft und der Rückstand wird eine  Stunde unter     Rückfluss    mit 10     0/aigem        metha-          nolischem        Kaliumhydroxyd    (25     cm3)        hydro-          lysiert.    Man verdünnt die Lösung mit Wasser,  säuert mit. Salzsäure an und extrahiert mit  Äther.

   Der Ätherextrakt wird mit Wasser ge  waschen und dann mit verdünnter     Natrium-          hy        droxydlösung    extrahiert. Nach     Ansäuerung     dieses Extraktes erhält man     3a-Hydroxy-11-          oxo-cholansä;ure    (175 mg),     [a]D        -I-    66      (Ätha-          nol).     



       C24H"04:        Gefunden:        C        73,79%        H        9,88%          Berechnet:        C        73,80%        H        9,81%  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Hy- droxy-11-keto-steroiden, dadurch gekennzeich net, dass man auf einen 3,12-Dihydroxy-11- keto-steroid-diester ein Alkali- oder Erdalkaii- metall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak einwirken lässt und den erhaltenen St.eroid- Metallkomplex zersetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man auf "in Steroid der Formel EMI0007.0040 worin R1 und R2 veresterte a oder ss-Hy- droxygruppen und K und Y einwertige Sub- stituenten sind, die keinen durch Alkali- oder Erdalkalimetalle ersetzbaren Wasserstoff auf weisen,

   ein Alkali- oder Erdalkalimetall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak ein wirken lässt und den erhaltenen Steroid Me tallkomplex zersetzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Steroide der Alloreihe verwendet werden. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man 3ss-Hydroxy- 11-oxo-@5a,22a-spirostan ausgehend von einem Diester des 3ss,12l-Dihydroxy-11-oxo-5a,22a- spirostans herstellt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeich net, da.ss man als Diester Alkylcarbonsäure- ester benutzt. 5. Verfahren nach Patentanspriwh und Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeich net, dass man das Alkali- bzw. Erdalkalimetall auf das Steroid in Abwesenheit von Verbin dungen mit durch die genannten Metalle er setzbarem Wasserstoff einwirken lässt. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1-5, dadurch gekennzeich net, dass man das Alkali= oder Erdalkali- metall auf das Steroid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels einwirken lässt. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeich net, dass der erhaltene Steroid-Metallkomplex mit Ammoniumchlorid zersetzt wird. B. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1-1; dadurch gekennzeich net, dass der erhaltene Steroid-iVIetallkomplex mit Wasser zersetzt wird. 9.

   Verfahren nach. Patentanspruch Lind Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeich net, dass der erhaltene Steroid-Metallkomplex mit Alkohol zersetzt wird. 10. Verfahren -nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1-9, dadurch gekennzeich net, dass das in einem organischen Lösilngs- mittel gelöste Steroid so lange zu einer Lö sung des Metalles, in flüssigem Ammoniak zugesetzt wird, bis die blaue Farbe gerade verschwindet und darauf der erhaltene Steroid-Metallkomplex zersetzt wird. 11.

   Verfahren nach Patentanspruch Lund Unteransprüchen 1-9, dadurch gekennzeich- net, dass man auf das Steroid einen über schuss an Alkali- oder Erdalkalimetall einwir ken lässt, und dann das überschüssige Metall durch Umsatz mit einer reaktionsfähigen Ver- bindLing, die keinen durch die genannten Me- lalle ersetzbaren Wasserstoff aufweist, ent fernt. 12.

   Verfahren nach Patentanspruch lind Unteransprüchen 1-11, dadurch gekenn zeichnet, dass nach Zersetzung des Steroid- Metallkomplexes das erhaltene 3-Oxy-11-keto- steroid verestert wird. 1l. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1-11, dadurch gekenn zeichnet, dass Steroide, deren 3-Estergruppe nur -unvollständig verseift worden ist, nach Zersetzung des Steroid-Metallkomplexes einer zusätzlichen Hydrolyse unterwarfen werden.