CH382734A

CH382734A - Verfahren zur Herstellung von 17a-Halogenprogesteronen

Info

Publication number: CH382734A
Application number: CH6584858A
Authority: CH
Inventors: R Engel Charles
Original assignee: Canadian Patents Dev
Priority date: 1957-11-04
Filing date: 1958-11-04
Publication date: 1964-10-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 17a-Halogenprogesteronen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Halogenprogesteron-deriva- ten der Formel A
EMI0001.0005
In der obigen Formel bedeutet X Br oder Cl, R = Wasserstoff, OH oder eine Acyloxygruppe und R1 = Wasserstoff, a- oder ss-OH = O oder eine a- oder ss-Acyloxygruppe, wobei, wenn R, Wasserstoff ist,

R ebenfalls Wasserstoff bedeutet.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind biologisch aktiv und weisen progestationale, corticoide, ovulationshemmende, wachstumshem- mende, antiöstrogene, antiandrogene und anti- fibromatogene Wirkung auf.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel A ist dadurch gekenn zeichnet, dass ein 5a,6ss,l7a-Trihalogen-3ss-acyloxy- 5-allopregnan-20-on der Formel
EMI0001.0026
in welcher Ac0 = Acyloxy ist, durch Hydrolyse, Oxydation und partielle Dehalogenierung zu einem 1 i a-Halogen-5-pregnen-3,20-dion der Formel
EMI0001.0033
umgesetzt wird, und dieses d5-Steroid durch Be handlung mit Säure zum d-I-Steroid isomerisiert wird.

Die Einführung von Halogenatomen in die 17a- Stellung erschien von besonderem Interesse, da Ha logen-Substitutionen in unmittelbarer Nachbarschaft von wichtigen Keton- oder Carbinolgruppen zu einem biologisch hochaktiven Produkt führen kön nen. So sind beispielsweise zahlreiche 9a- oder 12a halogenierte, 11-oxydierte Steroide wirksame Corti- coide. 21-Fluorprogesteron ist ein sehr aktives Luteoid und einige 21-fluorierte Corticoide besitzen ebenfalls starke Aktivität.

Eine Reihe repräsentativer Reaktionen, welche zu 17-halogenierten Hormon-Analogen der Proge- steron-Corticoidgruppe und Ausgangsmaterialien des vorliegenden Verfahrens führen, können, zusammen mit dem erfindungsgemässen Verfahren, wie folgt dargestellt werden:
EMI0002.0014
In den Formeln haben X, R, R1 und AcO die oben angegebene Bedeutung.

Ausgangsmaterialien der Formel Va können wie folgt hergestellt werden: Ein 3 - Acyloxy - 5 - pregnen - 20- on-Derivat der Formel I wird in an sich bekannter Weise in eine Mischung der entsprechenden 17-En-20-ol-acetate II und111 oder zu analogen Enolestern umgewandelt durch Einwirkung von Mitteln wie Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Katalysatoren, wie z.

B. Para- toluolsulfonsäure. Die Mischung wird dann zu einem 5,6,17-Trihalogenid der allgemeinen Formel Va halogeniert. Das Progesteronderivat 1 kann auch direkt zum Trihalogenid Va halogeniert werden.

Gemäss vorliegender Erfindung wird sodann die Acyloxygruppe des Trihalogenids vorzugsweise in saurem Medium hydrolysiert; die resultierende 3 - Oxy - 5,6,17 - trihalogen - verbindung V kann mit Chromsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigsäure, Aceton, Chloroform, Tetrachlorkohlen- stoff, Methylenchlorid usw. oxydiert werden unter Bildung des Trihalogenderivates der Formel IV.

Die Doppelbindung in 5,6-Stellung wird durch partielle Dehalogenierung vorzugsweise mit einem Alkali- jodid, beispielsweise mit Natriumjodid, hergestellt, vorzugsweise z.

B. durch eine kurze Behandlung bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungs mittel, beispielsweise durch kurzes Kochen der Mi schung in trockenem Aceton am Rückfluss, vorzugs weise unter Sauerstoffausschluss. Das resultierende 17-Monohalogenid der Formel VII wird durch Be handlung mit Säure in das d4-17-halogenierte Produkt der Formel VIII umgewandelt.

Die Reaktionsfolge kann auch umgekehrt werden, indem die Acyloxy-trihal'ogen-Verbindung der For mel Va unter Einwirkung eines Alkalijodids teilweise dehalogeniert wird und das resultierende Acyloxy- monohalogenid der Formel VIa in saurem Medium hydrolysiert wird zum entsprechenden freien Alkohol der Formel VI. Der letztere kann mit Chromsäure oxydiert werden zum 45-3-Oxo-halogenid der For mel VII, welches, wie oben beschrieben,

zum 17-ha- logenierten Endprodukt der Formel VIII umgelagert wird.

Als besonders wirksames Therapeutikum hat sich das so erhältliche 17a-Brom-progesteron erwiesen, dessen Herstellung folgendem Schema folgt:
EMI0004.0001
Bei der Herstellung dieser besonderen Verbin dung kann 5a,6ss,17a-Tribrom-3ss-acetoxy-5-allo- pregnan (XIIIa) als Ausgangsmaterial verwendet werden. Es wurde aus d5-3ss-Acetoxy 20-oxopregnan (1X) über die Mischung der isomeren Enolacetate X und XI hergestellt.

Die Bromierung wurde in Ge- genwart von Kaliumacetat durchgeführt, um Neben reaktionen zu vermeiden.

Die Acetylgruppe der Tribrom -Verbindung (XIIIa) wurde mit Salzsäure in einer Mischung von absolutem Methanol und Methylenehlorid hydroly- siert und das resultierende unstabile Oxy-tribromid (XIII) mit Chromsäure in Essigsäure oder in Aceton in Gegenwart von Schwefelsäure zum Tribromketon (XII) oxydiert.

Dieses unstabile Produkt wurde nicht in reinem Zustand isoliert, sondern selektiv in 5- und 6-Stellung durch die Wirkung von Natriumjodid in siedendem Aceton entbromiert. Ein Teil des Reak tionsproduktes (vgl. XV) hatte sich dabei während der Reaktion in das d4-3-Keto-derivat (XVI) umge lagert. Um die Verschiebung der Doppelbindung zu vervollständigen, wurde das rohe Produkt während kurzer Zeit mit Salzsäure in siedendem Äthanol be handelt.

Das resultierende rohe 17a-Brom-progesteron (XVI) wurde gereinigt durch Chromatographieren an Silikagel und durch Umkristallisierung aus Äther- Hexan.

17a-Brom-progesteron kann ebenfalls auf andere Weise erhalten werden, und zwar in einer gegenüber der eben beschriebenen Art wesentlich vorteilhafteren Weise, indem alle Zwischenprodukte stabil sind und kristalline Produkte darstellen. Das Tribromketon (XIIIa) wird selektiv zum Acetoxy-monoketon (XIVa) debromiert mit Natriumjodid in siedendem Aceton. Dieses Vorgehen ergibt bessere Resultate als das langdauernde Behandeln bei Zimmertemperatur.

Die AcetyIgruppe der Verbindung (XIVa) wird mit Salzsäure in Methanol oder mit Perchlorsäure in Methanol hydrolysiert und das erhaltene Oxybrom- keton (XIV) wird mit Chromsäure in Aceton in Ge genwart von Schwefelsäure oxydiert. Das rohe Reak tionsprodukt (vgl. XV) wird direkt zu 17a-Brom- progesteron umgelagert.

Beispiel 1 ce) Herstellung des Ausgangsmaterials 5a,61i,17a- Tribrom-3r-acetoxy-5-allopregnan-20-on (XlIIa): Einer Lösung von 19,758 g 3/3 - Acetoxy- 5 - pregnen-20-on (IX) in 1 Liter Essigsäureanhydrid wurden 5,56 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Die Lösung wurde durch Destillation langsam auf ein Volumen von 500 cm3 im Verlaufe von 8 Stunden reduziert.

Anschliessend wurde der grösste Teil des Lösungsmittels im Vakuum entfernt und der Rück stand mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser, eisgekühlter, gesättigter Bicarbo- natlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das resultie rende Produkt in einer kleinen Menge Benzol auf gelöst und an 200g Aluminiumoxyd (pH 6) absor biert. Die Eluierung mit 1,5 1 Benzol ergab 19,477 g einer gelblichen, kristallinen Mischung der Enol- acetate X und XI.

Diese Mischung wurde in 250 cm- Essigsäure gelöst und tropfenweise unter Rühren innerhalb von 10 Minuten und bei Raumtemperatur mit einer Lö sung von 17,09 g Brom in 103,6 cm3 Essigsäure, welche mit einer Lösung von 4,762 g Kaliumacetat in 3 em3 Wasser vermischt worden war, versetzt. Am Ende der Beimischung dieser Bromlösung kristalli- sierte das Tribromid (XIIIa) aus dem Reaktions gemisch.

Die Filtration ergab 20,665 g farbloser Blättchen, welche nach einer Umkristallisation aus Methylenchlorid -Methanol 19,148 g Tribromid (XIIIa), Fp. 156-157 ergaben. Die Mutterlaugen wurden mit dem Filtrat der ursprünglichen Kristalli sation vereint und 70 cm3 Wasser zugefügt. Die Mi schung wurde auf 85 erwärmt und in üblicher Weise während 30 Minuten mit 10 g Zinkstaub behandelt.

Die übliche Aufarbeitung ergab ein amorphes Pro dukt, welches nach Chromatographieren 4,424 g des Ausgangsmaterials I, Fp. 136-138 ergab (totale Ausbeute an Tribromid XIIIa aus IX im Hinblick auf die Rückgewinnung des Ausgangsmaterials, 90%). b) 5a,6,d,17a-Tribrom-3/3-oxy-5-allopregnan- 20-on (XIII):

Eine Lösung von 2 g Tribromacetat XIIIa, Fp. 156-157 wurde in 15 cm?, Methylenehlorid ge- löst und mit 30 cm3 einer 1% igen Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Methanol behandelt.

Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 24 Stunden dunkel gehalten. Hierauf wurde Äther zu gefügt und die Lösung mit Wasser, eisgekühlter Na- tri.umbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und hierauf getrocknet. Die Lösungsmittel wurden ent fernt, zuerst bei atmosphärischem Druck, anschlie- ssend im Vakuum. Nach Beifügung von Methanol kristallisierte das Produkt aus.

Die Filtration ergab 1 57 g Oxytribromid XIII, Fp. 121-123 (Zers.), der nach Zufügung von Tribromacetat XIIIa eine Depression erfuhr. Das Produkt ist nicht stabil. Der Schmelzpunkt wurde durch Umkristallisation aus Me- thylenchlorid-Methanol auf 93-96 gesenkt. Das Addukt wurde hierauf ohne weitere Reinigung in der folgenden Reaktion verwendet.

5a,6,ss,17a-Tribrom-5-allopregnan-3,20-dion (XII): a) Einer Lösung von 1 g Oxy-tribromid XIII, Fp. 92-93 (Zers.) in 10 cm3 Essigsäure wurden bei Raumtemperatur 135 mg Chromsäure in 2 cm3 Essigsäure und 0,5 cm3 Wasser zugefügt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung in Wasser geschüttet und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser, eisgekühlter Natriumbicarbonat- lösung und Wasser gewaschen und getrocknet.

Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Im Ver lauf dieser Operation kristallisierte ein Teil des Pro duktes aus. Die Mutterlaugen wurden getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 663 mg (66%-) kristallines Tribromdiketon XII, Fp. 92-93 (Zers.) erhalten. Das Produkt war sehr unstabil.

b) Eine Lösung von 1,4 g Oxytribromid XIII, Fp. 95-96 , in 20 cm3 trockenem Aceton wurde mit 2 cms einer Lösung behandelt, welche aus 100 g Chromsäure, 160 g konzentrierter Schwefelsäure und 500 em3 Wasser bereitet worden war.

Die Reak tionsmischung wurde während 24 Stunden bei 0 ge halten und anschliessend mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser, eisgekühlter Natriumbisulfitlösung, eisgekühlter Natriumbicarbo- natlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum er gab 1,4 g eines teilweise kristallinen, nicht stabilen Reaktionsproduktes (vgl. XII), welches in der Folge ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Teilweise Entbromierung des Tribromids IV Rohes Tribromidketon XII (1,4 g) wurde in 50 cm3 absolutem Aceton gelöst und während 10 Minuten mit 750 mg Natriumjodid am Rückfluss ge kocht. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur ab gekühlt und das freie Jodid durch Zusatz von 36 cm3 einer 0,1n Thiosulfatlösung titriert. Hierauf wurde die Mischung mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 985 mg eines rohen Monobromids XV, das etwa -1-1-3-Keton enthielt, welches durch ein Absorptions maximum geringer Intensität bei 240 ma angezeigt wurde.

17a-Bromprogesteron (XVI) aus Tribromid XIIIa über die Zwischenprodukte XIII, XII und XV: Das obenerwähnte rohe amorphe d5-3,20-Dioxo- bromid (XV) 985 mg) wurde in 40 cm3 Methanol ge löst und während 5 Minuten mit 0,5 em3 Wasser, das einen Tropfen konzentrierter Salzsäure enthielt, am Rückfluss gekocht.

Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser, eisgekühlter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das resultierende Produkt mit Benzol getrocknet. Es wurden 979 mg Nadeln erhalten, welche rohes 17a-Brom-progesteron (XVI) darstellten.

Das Produkt wurde in Benzol gelöst und über 30 g Silikagel chromatographiert. Benzol, das 2 % Äthylacetat enthielt, eluierte 780 mg kristallines Material, das nach einer Umkristallisation aus Me- thylenchlorid-Hexan bei 162-163 schmolz. Eine Probe wurde zu Analysenzwecken zweimal umkristal lisiert; Fp. 162-163 .

[a124 20 (c 0,949 in CHC13); 2"mä0xH 241 mu (10 g .r 4,2); 1692 cm-' (20-Keton), 1661 und1611 cm-' (d-1-3-Keto-Doppel- bindung). Analyse: Berechnet für C,1H.,30,Br: C 64,12 H 7,43 Br 20,32 Gefunden:

C 64,24 H 7,39 Br 20,51 Beispiel 2 17a-Brom-3p-acetoxy-5-pregnen-20-on (XIVa) Eine Lösung von 2,27g Tribromacetat XIIIa, Fp. 156-157 in 40 cm3 absolutem Aceton wurde während 10 Minuten in Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 2 g Natriumjodid in 10 cm:' abso lutem Aceton am Rückfluss gekocht.

Nach Abkühlung wurde das freigewordene Jod mit 75 cm3 einer 0,1 n Natriumthiosulfatlösung titriert. Hierauf wurde das Produkt mit Wasser ausgefällt. Die Filtration ergab 1,315g Monobromid XIVa, das in Blättchen kristal lisierte und bei 140,5-141 schmolz.

Die Mutter laugen ergaben eine weitere Portion von 225 mg XIVa, Fp. 136-139 (totale Ausbeute 92%). Eine Probe wurde zu Analysezwecken zweimal aus Me- thylenchlorid-Methanol umkristallisiert; Fp. 146 bis 147 .

Analyse: Berechnet für C,3H3.303Br: C 63,51 H 7,61 Br 18,27 Gefunden: C 63,30 H 7,63 Br 18,17 17a-Brom-3/3-hydroxy-5-pregnen-20-on (XIV): a) Acetat XIVa (370 mg, Fp. 144,5-145,5 ) wurde in 15 cm3 absolutem Methanol, welches 150 mg Chlorwasserstoff enthielt, gelöst. Die Lösung wurde während 24 Stunden bei Raumtemperatur ge halten. Durch Zusatz von Wasser wurden 282 mg des Oxybromids XIV, Fp. 133-135 , ausgefällt (Ausbeute 84 l0).

Das Produkt zeigte zeitweilig einen doppelten Schmelzpunkt von 100j133-135 . Eine Probe wurde zu Analysezwecken zweimal aus wässri- gem Methanol umkristallisiert und ergab Blättchen vom Fp. 143,5-144,5 .

Analyse: Berechnet für C..,1H310,Br: C 63,79 H 7,90 Br 20,21 Gefunden: C 63,52 H 7,73 Br 20,36 b) Eine Lösung von 391 mg Acetat (XIVa) in 15 cm3 Methanol, das 0,38 cm3 72 /o iger Perchlor- säure enthielt, wurde während 24 Stunden bei Raum temperatur gehalten. Die Ausfällung mit Wasser er gab 286 mg des Oxybromids XIV, Fp. 139,5-l40,5 , das identisch ist mit dem unter a) beschriebenen Produkt.

Oxydation des 17a-Brom-3/3-oxy-5-pregnen-20-ons (17("-Brom-5-pregnen-3,20-dion [XV]) Einer Lösung von 286 mg des Oxybromids XIV in 40 cm3 absolutem Aceton wurden 0,24 cm3 der oben beschriebenen oxydierenden Lösung (hergestellt aus100 g Chromsäure, 160 g konzentrierter Schwe felsäure und 500 cm3 Wasser) tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre beigefügt. Nach 5 Minuten wurde das Reaktionsprodukt mit Wasser ausgefällt.

Es wurden 239 mg rohes Diketon XV erhalten, das in Nadeln kristallisierte und bei 100-101 schmolz (Ausbeute 84%). Da das Ultraviolettspektrum des Produktes ergab, dass die Doppelbindung sich teil weise verschoben hatte, wurde das rohe Produkt ohne Reinigung in der folgenden Reaktion ver wendet.

17a-Brom-progesteron (XVI) über die Zwischen produkte XIVa, XIV und XV Das oben beschriebene kristalline Diketon XV wurde, wie oben beschrieben, umgelagert. Durch Kristallisation aus wässrigem Äthanol wurden 158 mg reines 17a-Brom-progesteron, Fp. 157-159 , erhal ten. Die Identität des Produktes mit dem vorgängig beschriebenen Produkt wurde durch Infrarot-Analyse erwiesen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 17a-Halogen- progesteron-derivaten der Formel EMI0007.0014 in welcher X = Br oder Cl, R = Wasserstoff, OH, oder eine Acyloxygruppe und R1 = Wasserstoff, a- oder ss-OH = O oder eine a- oder ss-Acyloxygruppe bedeuten, wobei, wenn R1 Wasserstoff ist, R eben falls Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein 5a,6p,

17a - Trihalogen - 3/j - acyloxy-5-allo- pregnan-20-on der Formel EMI0007.0028 in welcher Ac0 = Acyloxy ist, durch Hydrolyse, Oxydation und partielle Dehalogenierung zu einem 17a-Halogen-5-pregnen-3,20-dion der Formel EMI0007.0033 umgesetzt wird, und dieses 45-Steroid durch Behand lung mit Säure zum d4-Steroid isomerisiert wird. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass ein 5a,6ss,17a-Trihalogen-3ss-acyl- oxy-5-pregnan-20-on der Formel EMI0007.0041 zu einem 17a-Halogen-progesteronderivat der Formel EMI0007.0043 umgesetzt wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass ein 5a,6ss,17a-Trihalogen-3ss-acyl- oxy-5-allopregnan-20-on der Formel EMI0007.0046 zu einem 17a-Halogen-progesteronderivat der For mel EMI0008.0001 umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass ein 5a,6/3,17a-Trihalogen-3l-acyl- oxy-5-allopregnan-20-on der Formel EMI0008.0005 zu einem 17a-Halogen-progesteronderivat der Formel EMI0008.0007 umgesetzt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass ein 5a,6i3,17a-Tribrom-3ss-acyl- oxy-5-allopregnan-20-on der Formel EMI0008.0010 zu einem 17a-Brom-progesteronderivat der Formel EMI0008.0012 umgesetzt wird. 5.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass ein 5a,6;3,17a-Tribrom-3f-acyl- oxy-5-allopregnan-20-on der Formel EMI0008.0015 als Ausgangsmaterial verwendet wird.