CH332394A

CH332394A - Process for the preparation of 2,3-unsaturated quinuclidine-3-carboxylic acid alkyl esters

Info

Publication number: CH332394A
Authority: CH
Inventors: Grob Cyril A Dr Prof
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1954-10-08
Filing date: 1954-10-08
Publication date: 1958-08-31

Description

  

  
EMI0001.0001     
  
    Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> 2,3-ungesättigten <SEP> Chinuclidin-3-carbonsäure-alkyle\^F            Chinuclidin-3-carbonsäure    und Abkömm  linge davon sind bis heute nicht bekanntge  worden. Es wurde gefunden, dass solche Ver  bindungen beständig sind und nach dem hier  beschriebenen Verfahren gut hergestellt wer  den     können.     



  Die vorliegende Erfindung bezieht sich  auf ein Verfahren zur     Herstellung    von 2.,3  ungesättigten     Chinuclidin-3-carbonsäurealkyl-          estern;    und das Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man     3-Chinuclidone    durch  Anlagerung von     Cyanwasserstoffsäure    in 3-         Oxy    - 3 -     cyanochinuelidine    überführt, daraus  durch Hydrolyse die     3-Oxy    - 3 -     cliinuclidin-          carbonsäuren    herstellt,

   diese in ihre     Alkyl-          ester    überführt und aus diesen     3-Oxy-Ver-          bindimgen    Wasser abspaltet. Die so erhaltenen  2,3 - ungesättigten     Chinuclidin-3=carbonsäure-          alkylester    können     gegebenenfalls        zu    den       Chinuclidin-3-carbonsäure-alkylestern    hydriert  werden.  



  Die Synthese der neuen     Chinuclidinderi-          vate    verläuft nach folgendem Schema:  
EMI0001.0025     
         3-Chinuclidön    I wird durch Anlagerung  von Blausäure     in    das     3-Oxy-3-cyano-chinu=          elidin        II        übergeführt.    Man geht vorteilhaft  von einem     Salz    der     Cyariwasserstoffsäure,            wie    dem     Kalium-    oder     Natriumsalz,    aus und  setzt die Säure in schwach saurem Reaktions  medium in Freiheit;

   dabei verwendet man in  erster Linie ein Salz des     Chinuclidons    wie      ein halogensaures Salz in wässeriger Lösung.  Die     Umwandlung    der     Nitrile        II    in die     Car-          bonsäuren    erfolgt     in    an sich bekannter Weise       durch    Hydrolyse.

   Die     Überführung    der Car  bonsäuren     III    in ihre     Alkylester    IV erfolgt  in an sich bekannter Weise durch     Vereste-          rung,    beispielsweise durch Kochen mit     Alka-          nol    unter dem Einfluss von Säuren,

       durch     Behandeln mit     Diazoalkanen    oder durch     Ein-          wirkung    von     Alkanolen    auf die entsprechen  den     Carbonsäiurechloride.    Die Wasserabspal  tung     aus    der     3-Oxy    -     chinuclidin    - 3 -     carbon-          säüre-alkyclestern    IV erfolgt vorzugsweise  mit     Thionylchlorid.    Die Doppelbindung der  entsprechenden     2,

  3-ungesättigten        Chinuclidin-          derivate    V lässt sich mit katalytisch angereg  tem Wasserstoff, insbesondere in Gegenwart  eines Platinkatalysators,     absättigen.     



  Je nach Ausführungsform des Verfahrens  erhält     man    die neuen Verbindungen in Form  der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den  Salzen lassen sich in üblicher Weise die Basen       gewinnen;    freie Basen können nach bekannten  Methoden     in    ihre Salze abgewandelt werden.

    Dabei eignen sich     zur    Bildung von thera  peutisch verwendbaren Salzen solche mit an  organischen Säuren,     wie    zum Beispiel Halogen  wasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Salpeter  säure, Phosphorsäure,     Rhodanwasserstoffsäure     oder mit     organischen    Säuren,     wie    zum Bei  spiel mit Essigsäure,     Propionsäure,        Oxalsäure,          Malonsäure,    Bernsteinsäure,     Äpfelsäure,        Me-          thansi-lfonsäure,        Äthansulfonsäure,

          Oxyäthan-          siilfonsäiire,    Benzol- oder     Toluolsulfonsäure     oder mit therapeutisch wirksamen Säuren.  Von den neuen Basen können durch Behand  lung mit     quaternisierenden    Mitteln     quater-          näre        Ammoniumsalze    hergestellt werden, so       zum    Beispiel durch Umsetzung mit reaktions  fähigen Estern niederer     Alkanole,    zum Bei  spiel     Alkylhalogeniden,        Dialkyl'sulfaten    oder  den     Alkylestern    organischer     Sulfonsäuren,

      wie  der     Toluolsulfonsäure.     



  Die neuen     Chinuclidinderivate    sind thera  peutisch     wirksam.    So zeigen sie ausgespro  chene     sympathicomimetliische    Eigenschaften,  die für eine therapeutische Wirkung auf die  gestörte Darmfunktion praktisch von Bedeu-         tung    sind. Sie sollen als Heilmittel     Verwen.          dung    finden und als     Zwischenprodukte        zur     Herstellung von Desinfektionsmitteln, Textil  hilfsstoffen und von Heilmitteln dienen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren     wird    in  den nachfolgenden Beispielen     beschrieben.          Zwischen    Gewichtsteilen und     Volumteilen    be  steht die gleiche Beziehung wie     zwischen     Gramm und Kubikzentimeter. Die Tempera  turen sind in Celsiusgraden angegeben.  



       Beispiel   <I>1</I>  Zu einer eisgekühlten Lösung von 1 &  Ge  wichtsteilen     3-Chinuclidonhydrochlorid    in     22.,5          Volumteilen    Wasser wird eine Lösung von  7,3     Gewichtsteilen        Kaliilmcyanid    in 22,5     Vo-          lumteilen    Wasser im Laufe von 15 Minuten       zugetropft.    Das alsbald sich ausscheidende  kristalline     Cyanhydrin    wird noch eine weitere  Stunde bei 0  gerührt,     abfiltriert    und mit  wenig Eiswasser gewaschen.

   Nach dem Trock  nen werden 16 Gewichtsteile des farblosen       3-0xy-3-cyano-chinuclidins    vom     Schmelzpunkt     1'53 bis 155  erhalten. Aus     Dioxan    kristalli  siert die Verbindung in farblosen Prismen  vom Schmelzpunkt 159  unter Zersetzung.  In ganz reinem Zustand schmilzt sie bei 172  bis 173  und liefert ein     Pikrat,    welches nach  Kristallisation aus     Isopropanol    bei etwa 133  bis 134  unter     Gasentwicklung    schmilzt. Die  Schmelze erstarrt wieder und     schmilzt    schliess  lich unter Zersetzung bei 172 bis     1'73 .     



  9;5 Gewichtsteile     3-Oxy-3-cyano-chinuclidin     werden in 130     Volumteilen    konzentrierter  Salzsäure gelöst     und    während 48 Stunden bei       Raiuntemperatur    stehengelassen. Dann wird  im Vakuum vollständig eingedampft. Durch       Kristallisation    des Rückstandes aus     Äthanol-          Äther        wird    das Hydrochlorid der     3-Oxy-3-          chinuclidin-carbonsäure    in Form farbloser Na  deln vom Schmelzpunkt 252 bis 25.5 ' (unter       Zersetzung)    erhalten.

   Diese werden mit 130       Volumteilen    bei 0  mit     Chlorwasserstoff    ge  sättigtem absolutem Methanol versetzt und  48 Stunden unter gelegentlichem Schütteln  bei etwa     2'0     stehengelassen. Durch Eindamp  fen . wird das Hydrochlorid des     3-Oxy-3-          carbomethoxy-chinuclidins    erhalten.      Zur Isolierung der freien     Esterbase    wird  das Salz mit eiskalter, konzentrierter     Kalitim-          earbonatlösung    versetzt und die ausgeschie  dene Base mit Chloroform extrahiert.

   Die       Chloroformlösung        wird    über Pottasche ge  trocknet und eingedampft, wobei 8,9 Gewichts  teile     3-Oxy    - 3 -     carbomethoxy    -     chinuclidin    zu  rückbleiben. Dieses kristallisiert aus     Chloro-          form-Pentan    in Rosetten vom     Schmelzpunkt     122  und liefert mit     Methyljodid    in Aceton  ein     Methjodid    vom Schmelzpunkt 191     bis192 .     Das     Pikrat    der Base kristallisiert aus Äthanol  in gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 188     bis     18'9 .

   Das Hydrochlorid bildet aus Aceton zu  Büscheln vereinigte Prismen vom Schmelz  punkt 140 bis 141 .  



  8,8 Gewichtsteile     3-Oxy    - 3 -     carbomethoxy-          chinuclidin    werden     portionenweise    in 50     Vo-          lumteile    eisgekühltes     Thionylchlorid    einge  tragen und die Lösung     anschliessend    während  48 Stunden     unter        Rückfluss    gekocht.

   Die ent  standene dunkelgelbe Lösung wird im     Va-          luzum        vollständig    eingedampft und der kri  stalline Rückstand in heissem Aceton aufge  nommen, mit etwas Tierkohle aufgekocht     und     filtriert. Beim Einengen der     acetonischen    Lö  sung kristallisieren 7     Gewichtsteile        Hydro-          chlorid    des ungesättigten Esters in farblosen  Nadeln vom Schmelzpunkt 178 bis 179 .  



  <I>Beispiel 2</I>  Eine Lösung von 64 Gewichtsteilen des  in Beispiel 1 beschriebenen     3-Carbomethoxy-          1-azabicyclo    -     (2,2,2)-oct-2,enhydrochlorids    in  50     Volumteilen    Methanol wird in Gegenwart  von 4,3 Gewichtsteilen Platin bei Raumtem-         peratur    und gewöhnlichem Druck hydriert,  wobei die berechnete Menge Wasserstoff auf  genommen wird.  



  Die Lösung wird filtriert und einge  dampft und der Rückstand aus Aceton um- ,  kristallisiert, wobei     @6    Gewichtsteile des ge  sättigten Esters als leicht hygroskopisches  Hydrochlorid vom     Schmelzpunkt    167 bis 1'69   erhalten werden. Aus dem Hydrochlorid kann  mittels     Pikrinsäure    in Äthanol das     Pikrat    .  hergestellt werden, welches in gelben Nadeln  vom Schmelzpunkt 155 bis     15'6     kristallisiert.



  
EMI0001.0001
  
    Process <SEP> for <SEP> production <SEP> of <SEP> 2,3-unsaturated <SEP> quinuclidine-3-carboxylic acid-alkyls \ ^ F quinuclidine-3-carboxylic acid and derivatives thereof have not been known to date. It has been found that compounds of this type are stable and can easily be produced by the method described here.



  The present invention relates to a process for the preparation of 2nd, 3rd unsaturated quinuclidine-3-carboxylic acid alkyl esters; and the process is characterized in that 3-quinuclidones are converted into 3-oxy - 3 - cyanochinuelidines by addition of hydrocyanic acid, and the 3-oxy - 3 - cliinuclidine carboxylic acids are produced therefrom by hydrolysis,

   these are converted into their alkyl esters and water is split off from these 3-oxy compounds. The 2,3-unsaturated quinuclidine-3-carboxylic acid alkyl esters obtained in this way can optionally be hydrogenated to give the quinuclidine-3-carboxylic acid alkyl esters.



  The synthesis of the new quinuclidine derivatives proceeds according to the following scheme:
EMI0001.0025
         3-Quinuclidon I is converted into 3-oxy-3-cyano-chinu = elidin II by the addition of hydrocyanic acid. It is advantageous to start from a salt of hydrocyanic acid, such as the potassium or sodium salt, and leave the acid free in a weakly acidic reaction medium;

   a quinuclidone salt such as a halogenated salt in aqueous solution is primarily used. The conversion of the nitriles II into the carboxylic acids takes place in a manner known per se by hydrolysis.

   The conversion of the carboxylic acids III into their alkyl esters IV takes place in a manner known per se by esterification, for example by boiling with alkanol under the influence of acids,

       by treatment with diazoalkanes or by the action of alkanols on the corresponding carboxylic acid chlorides. The elimination of water from the 3-oxy-quinuclidine-3-carboxylic acid-alkyl ester IV is preferably carried out with thionyl chloride. The double bond of the corresponding 2,

  3-Unsaturated quinuclidine derivatives V can be saturated with catalytically excited hydrogen, in particular in the presence of a platinum catalyst.



  Depending on the embodiment of the process, the new compounds are obtained in the form of the free bases or their salts. The bases can be obtained from the salts in the usual way; Free bases can be converted into their salts by known methods.

    For the formation of therapeutically usable salts, those with organic acids, such as hydrohalic acids, sulfuric acids, nitric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid or with organic acids, such as, for example, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, are suitable. Malic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,

          Oxyethane, benzene or toluene sulfonic acid or with therapeutically active acids. Quaternary ammonium salts can be produced from the new bases by treatment with quaternizing agents, for example by reaction with reactive esters of lower alkanols, for example alkyl halides, dialkyl sulfates or the alkyl esters of organic sulfonic acids,

      like toluenesulfonic acid.



  The new quinuclidine derivatives are therapeutically effective. They show pronounced sympatheticomimetic properties that are of practical importance for a therapeutic effect on the disturbed intestinal function. They are to be used as a remedy. and serve as intermediate products in the manufacture of disinfectants, textile auxiliaries and medicinal products.



  The process according to the invention is described in the following examples. The relationship between parts by weight and parts by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. The temperatures are given in degrees Celsius.



       Example <I> 1 </I> A solution of 7.3 parts by weight of potassium cyanide in 22.5 parts by volume of water is added to an ice-cold solution of 1 part by weight of 3-quinuclidone hydrochloride in 22.5 parts by volume of water in the course of 15 minutes added dropwise. The crystalline cyanohydrin which separates out is stirred for a further hour at 0, filtered off and washed with a little ice water.

   After drying, 16 parts by weight of the colorless 3-0xy-3-cyano-quinuclidine with a melting point of 1'53 to 155 are obtained. The compound crystallizes from dioxane in colorless prisms with a melting point of 159 with decomposition. In a completely pure state it melts at 172 to 173 and produces a picrate which, after crystallization from isopropanol, melts at about 133 to 134 with evolution of gas. The melt solidifies again and finally melts with decomposition at 172 to 1'73.



  9; 5 parts by weight of 3-oxy-3-cyanoquinuclidine are dissolved in 130 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and left to stand at room temperature for 48 hours. Then it is completely evaporated in vacuo. By crystallizing the residue from ethanol-ether, the hydrochloride of 3-oxy-3-quinuclidine-carboxylic acid is obtained in the form of colorless needles with a melting point of 252 to 25.5 '(with decomposition).

   These are mixed with 130 parts by volume at 0 with absolute methanol saturated with hydrogen chloride and left to stand for 48 hours with occasional shaking at about 20. By evaporation. the hydrochloride of 3-oxy-3-carbomethoxy-quinuclidine is obtained. To isolate the free ester base, ice-cold, concentrated potassium carbonate solution is added to the salt and the base which has been separated out is extracted with chloroform.

   The chloroform solution is dried over potash and evaporated, 8.9 parts by weight of 3-oxy-3-carbomethoxy-quinuclidine remaining. This crystallizes from chloroform pentane in rosettes with a melting point of 122 and, together with methyl iodide in acetone, yields a meth iodide with a melting point of 191 to 192. The picrate of the base crystallizes from ethanol in yellow needles with a melting point of 188 to 18.9.

   From acetone, the hydrochloride forms prisms with a melting point of 140 to 141, which are combined in clusters.



  8.8 parts by weight of 3-oxy-3-carbomethoxyquinuclidine are added in portions to 50 parts by volume of ice-cold thionyl chloride and the solution is then refluxed for 48 hours.

   The resulting dark yellow solution is completely evaporated in a Valuzum and the crystalline residue is taken up in hot acetone, boiled with a little animal charcoal and filtered. When the acetone solution is concentrated, 7 parts by weight of the hydrochloride of the unsaturated ester crystallize in colorless needles with a melting point of 178 to 179.



  <I> Example 2 </I> A solution of 64 parts by weight of the 3-carbomethoxy-1-azabicyclo- (2,2,2) -oct-2, enhydrochloride described in Example 1 in 50 parts by volume of methanol is added in the presence of 4, 3 parts by weight of platinum hydrogenated at room temperature and normal pressure, taking up the calculated amount of hydrogen.



  The solution is filtered and evaporated and the residue is recrystallized from acetone, 6 parts by weight of the saturated ester being obtained as a slightly hygroscopic hydrochloride with a melting point of 167 to 1,69. The picrate can be obtained from the hydrochloride using picric acid in ethanol. be produced, which crystallizes in yellow needles with a melting point of 155 to 15'6.

Claims

PATENT CLAIM A process for the production of 2,3-unsaturated quinuclidine-3-carboxylic acid-alkyl ester, characterized in that 3 quinuclidones are converted into 3-oxy-3-cyano-quinuclidin.e by addition of hydrocyanic acid produces 3-oxy-3-quinuclidine-carboxylic acids by hydrolysis,

esterified these to the corresponding alkyl esters and splitting water from these 3-oxy compounds. SUBClaims 1. The method according to claim, characterized in that the water is split off from the 3-oxy compounds with the aid of thionyl chloride. 2. The method according to claim and dependent claim 1, characterized in that the 2,3 double bond of the unsaturated quinuelidine-3-carboxylic acid alkyl ester is hydrated with the aid of catalytically activated hydrogen.