CH332655A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Steroiden    Die vorliegende     Erfindung    betrifft die  Herstellung von 3 -     Keto    - 44 -Steroiden aus       3-Keto        2,4-dibrom-allosteroiden    unter Benut  zung von     3-Keto-2-jod-A4-Steroiden    als     Zwi-          srhenprodukte.     



       ,Das        Cortison    besitzt     bekanntlieh    die     3-          Keto-J4-Struktur.    Infolgedessen führt das       vor-liegencle    Verfahren zur Herstellung von       Cortison    und seiner Derivate, wenn die gemäss  dem vorliegenden Verfahren benutzten Stoffe  eine     11-Ketogruppe    und die     Cortisonseiten-          kette    oder das Derivat derselben, z. B. solche  mit. 21- oder 17- und     21-Estergruppen,    auf  weisen.

   Das     vorliegende    Verfahren ist daher  bei der Synthese des     Cortisons    wertvoll. Die  Bildung der     3-Keto-d4-Struktur    ist auch bei  der Synthese anderer, physiologisch wichtiger  Steroide, von     Bedeutung.     



  Die     Cberführung    der     3-Keto        9,4-dibrom-          allosteroide    in     3-Iieto-2-jod-d4-steroide    durch  Umsetzung mit     Natriumjodid    in     Aeeton    und  die Reduktion der letzten Verbindung mit       Chromehlorid,        Collidin    oder Zink und Essig  säure zur     3-Keto-J4-Struktur    ist von Rosen  kranz,     Mancera,        Gatica    und     Djerassi    (J.

       Amer.          Chem.        Soe.,    1950, 72, 4077) beschrieben wor  den. In einer späteren Veröffentlichung haben  Rosenkranz,     Djerassi,        Yashin    und     Pataki        (Na-          ture,   <B>1951,</B> 168, 28) die Anwendung dieses  Verfahrens bei der Herstellung von Cortison-         21-acetat    aus     2,4-Dibrom-17-hydroxy-21-acet-          oxy-3,11,20-triketo-allopre-nan    beschrieben.

   In  dem Patent Nr. 331202 hat die     Anmelderin     ein verbessertes Verfahren zur     Ausführung     der ersten Stufe des Verfahrens von Rosen  kranz und Mitarbeitern beschrieben, nämlich  die Bildung von     3-Keto-2-jod-J4-steroiden,    in       denen    zur Bildung der genannten     Jodverbin-          dung    eine Verbindung vorliegt, die ein aktives  Jodatom enthält, welches die Fähigkeit besitzt,  mit dem bei der Bildung des genannten       3-Keto-2-jod-44-steroids    freigesetzten     Jodwas-          serstoff    bei den vorliegenden Reaktionsbedin  gungen zu reagieren.

   Die ein aktives     Jodatom     enthaltende Verbindung wird zweckmässig in       situ    durch die Gegenwart einer solchen Ver  bindung im Reaktionsmedium hergestellt, die  ein aktives Chlor- oder Bromatom enthält, das  während der Reaktion durch Umsetzung mit  freigesetztem     Jodwasserstoff    durch ein     Jod-          atom    ersetzt wird. Die Massnahme, eine ein  aktives Jodatom enthaltende Verbindung bei  der Reaktion zu verwenden,     erfolgte    auf.

    Grund der Beobachtung, dass der während der  Jodbehandlung freigesetzte Jodwasserstoff die  Abspaltung des Bromatoms in der     4-Stelhlng     der     3-Keto-2,4-dibrom-allosteroide    verursachte,  die auch im obengenannten Patent Nr. 331202  als Ausgangsmaterial benutzt werden, unter  Bildung der     3-Keto-4,5-dihydro-allosteroide.         Die Bildung solcher reduzierten Verbindun  gen führte zu geringen Ausbeuten an den ge  wünschten     3-Keto-d4-steroiden,    und es     wurde     gefunden,

   dass bei Anwendung des Verfah  rens des obenerwähnten Patentes verbesserte  Ausbeuten an     2-Jodverbindiusgen    und infolge  dessen auch an     3-Keto-d4-Steroiden    erhalten  werden können.  



  Bei der Überführung der     3-Keto-2,4-di-          brom-allosteroide    zu     3-Keto-d4-steroiden    mit  tels     2-Jodzwischenprodukten    wurden bisher  die letzteren abgetrennt. Es     wurde    nun ein  Verfahren zur Darstellung von     3-Keto-d4-          steroiden    aus     3-Keto-2,4-dibrom-allosteroiden     gefunden, bei dem die Abtrennung solcher  Jodverbindungen vermieden wird.

   Die vorlie  gende Erfindung beruht auf der Entdeckung,  dass der Jodwasserstoff die Abspaltung des  Jodatoms aus den     3-Keto-2-jod-d4-zwiSchen-          produkten    unter Bildung der gewünschten       3-Keto-d4-steroide    bewirkt und dass der     Jod-          wasserstoff    zweckmässig durch     Ansäuerung    des  Reaktionsgemisches freigesetzt werden kann,  vorzugsweise nach vollständiger Bildung der       3-Keto-2-jod-d4-verbindung,    z.

   B., indem man  das     3-Keto-2,4-dibrom-allosteroid    eine genügend  lange Zeit mit     zum    Beispiel     Natriumjodid    am       Rückflusskühler    erhitzt, worauf dann der     Jod-          wasserstoff    durch Reaktion mit vorhandenem  überschüssigem     Natriumjodid    freigesetzt     -wird.     Die Anwesenheit von Jodwasserstoff während  der eigentlichen Bildung der     2-Jodverbindun-          n    ist, wie festgestellt wurde, nicht erwünscht,  da dadurch die Reduktion der     2,

  4-Dibromaus-          gangsmaterialien    zu     4,5-Dihydroverbindungen     verursacht wird. Daher ist es zweckmässig,       Jodwasserstoff    in die Reaktion erst nach der  vollständigen Bildung des     2-Jodzwischenpro-          duktes        einzuführen.     



       Clegenstand    des vorliegenden Patentes ist  daher ein Verfahren zur Herstellung von 3  Keto-d4-steroiden, das dadurch gekennzeich  net ist, dass man ein     3-Keto-2,4-dibrom-allo-          steroid    mit überschüssigem     Alkalimetalljodid     zur Bildung eines     3-Keto-2-jod-d4-steroids    um  setzt und letzteres mittels     Jodwasserstoff    re  duziert. Der Jodwasserstoff wird vorzugsweise  nach vollständiger Bildung des 3-Keto-2-jod-         J4-steroids    zugesetzt oder durch Zusatz einer  nicht oxydierenden Säure zum     überschüssigen          Alkalimetalljodid    im Reaktionsmedium selbst  freigesetzt.

   Als     Alkalimetalljodid    wird vor  zugsweise     Natriumjodid    verwendet.  



  Wenn die Reduktion der     2-Jodverbindung     beendet ist, kann das Jod, z. B. mittels     Na.-          triumthiosulfa.t,    entfernt und das gewünschte       3-Keto-d4-steroid    abgetrennt werden.  



  Die bei der Reaktion vorzugsweise an  wesende Säure     bewirkt.    lediglich die Freiset  zung des Jodwasserstoffes, der dann als Re  duktionsmittel wirkt, aus dem überschüssigen       Alkalimetalljodid,    das während der Bildung  des     3-Keto        9-jod-d4-steroids    zugegen ist.

   Dem  gemäss muss eine Säure gewählt werden, wel  che mit dem     Alkalimetalljodid    in der Flüssig  keit reagiert, in der die Reaktion unter Bil  dung von     Jodwasserstoff    ausgeführt     wird.    Ob       Jodwasserstoff    nach Zusatz der betreffenden  Säure zu dem     Alkalimetalljodid    in der gewähl  ten Flüssigkeit freigesetzt wird, kann durch  Zusatz einer Verbindung, die ein aktives     Jod-          atom    enthält, z. B. Jodaceton, zu der Mischung  festgestellt werden. Die Bildung von Jod kann  festgestellt werden, wenn     Jodwasserstoff    vor  handen ist.  



  Die Säure sollte im betreffenden Reaktions  mittel entweder stärker sein als     Jodwasser-          stoff,    oder sie sollte ein     Alkalimetallsalz    bil  den, das im Reaktionsmittel unlöslich ist. Im  letzteren Falle wird der Jodwasserstoff     dureh          Metathesis    gebildet. Im allgemeinen ist es  zweckmässig, eine     Säure    zu benutzen, deren       Alkalimetallsalze    im Reaktionsmittel     unlöslieh     sind. Stark oxydierende Säuren, wie z. B.

    Salpeter-,     Perchlor-    und Chromsäuren, kom  men nicht in Betracht, da sie dazu neigen,  eine schädliche     Wirkung    auf die Steroide aus  zuüben. Daher werden zum Beispiel     Oxalsäure,     Weinsteinsäure oder Salzsäure     verwendet.     



  Die zugesetzte Säuremenge sollte genügen,  um eine Menge Jodwasserstoff, die der Menge  an     3-Keto-2-jod-d4-steroid    mindestens äquiva  lent ist, und jede jodierte Verbindung. die  von einer ein aktives Chlor- oder Bromatom  enthaltenden Verbindung, z. B.     Bromaeeton,     abgeleitet ist, wie sie im     sehweiz.    Patent      Nr. 331202 während der Bildung des im Reak  tionsgemisch vorhandenen     3-Keto-2-jod-d4-          steroids    verwendet wird, freizusetzen. Eine       grössere    Säuremenge ist nicht kritisch, jedoch  sollte ein grosser Überschuss vermieden werden.

    Es ist natürlich auch erwünscht, dass die     zu-          (Vesetzte    Säuremenge nicht grösser ist als die,        -elche    sieh mit dem im Reaktionsgemisch  vorhandenen gesamten     Alkalimetalljodid    um  setzt.  



  Die Reaktion kann bei einer     zwisehen    10  und 100  C liegenden Temperatur ausgeführt  werden. Für die Reaktion geeignete Lösungs  mittel sind     inerte    polare organische Lösungs  mittel,wie die von Rosenkranz und Mitarbei  tern (a. a. 0.) und im Patent Nr. 331202 ge  nannten, nämlich     Aeeton,        Methyläthy        lketon,     tertiäres     Butanol,        Tetrahydrofuran    und     Me-          tliyieyanid.    Vorzugsweise wird jedoch Aceton  benutzt.  



  Bei der Anwendung des erfindungsge  mässen Verfahrens bei der     Synthese    des     Corti-          sons    werden vorzugsweise als Ausgangsmate  rialien Verbindungen benutzt., in denen die  27.- oder 17- und     21-Hy        droxylgmuppen        ver-          estert    sind, nämlich die     21-Ester    oder 1.7,21.  1)iester des 17a,21-     Dihy        droxy    - 2,4 -     dibrom-          3,11,20-triketo-allopregnans.     



  Gemäss einer besonderen Ausführungsform  der Erfindung ist daher das genannte     3-Keto-          2,4-dibrom-allosteroid    ein     21-Ester    oder     17,21.-          Diester    des 17a,21-     Dihydroxy    - 2,4 -     dibrom-          3,11,20-triketo-allopregnans.       <I>Beispiel 1</I>       21-Aeetoxy-2,4-dibrom-17a-hydroxy-3,11,20-          triketo-allopreg-nan    (20 g, 0,035     Mol)    in Ace  ton (1 Liter) mit einem Gehalt an     Natrium-          jodid    (100 g, 0,6     Mol)

      und Bromaceton (9,6 g,  0,07     Mol,    aus 3,6 ml Brom) wird     41/2    Stunden       ain        Rückflusskühler    erhitzt. Dann wird han  delsübliche     Oxalsäure    (20,0 g, 0,16     Mol)    zu  nesetzt und die Erhitzung am     Rückflusskühler     eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Lösung  wird auf zwei Drittel ihrer ursprünglichen  Menge reduziert und die Jodfarbe durch Zu  satz einer     TKatriumcarbonat    und     Natriumthio-          snlfat    enthaltenden Lösung entfernt.

   Nach Zu-         ratz    von Wasser wird das Produkt mit     Äthyl-          acetat    extrahiert und die organische Schicht  mit Wasser gewaschen, getrocknet und ein  gedampft. Man erhält das rohe     Cortison-21-          acetat    als eine kristalline Masse (13,1 g) vom       Schmelzpunkt        207-213         C,        [a]        D        =        -194      (Chloroform). Lichtabsorption     @Ma,    = 237,5     my,     Ei     %    = 276.  



  <I>Beispiel 2</I>       17,21-Diacetoxy        -2,4-dibr        om-3,11,20-triketo-          allopregnan    (20 g) in Aceton (450     ml),    ent  haltend     Natriumjodid    (100 g) und     Brom-          aeeton    (hergestellt aus 3,4 ml Brom)     wird          41/2    Stunden am     Rückflusskühler    erhitzt.

    Dann wird handelsübliche     Oxalsäure    (20 g)       hinzugefügt        und    das Gemisch eine weitere  Stunde am     Rüekflusskühler    erhitzt.     Äthyl-          acetat    (1 Liter) wird     zu    der abgekühlten Lö  sung zugesetzt, die Lösung gefiltert und das  Filtrat mit     wässrigem        Natriumbicarbonat    und       Wasser    gewaschen. Die     4thylacetatschicht     wird durch Zusatz von Essigsäure (5 ml) ent  färbt und mit Zinkstaub (25     g)    geschüttelt.

    Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit       wässrigem        Natriumbicarbonat    und Wasser ge  waschen. Nach Verdampfen des Lösungsmit  tels aus der     Äthylacetatlösung    erhält man das  rohe     Cortisondiacetat    als einen gelben festen  Stoff (13,1 g) vom Schmelzpunkt 185 bis  195  C,     [a]D    + 103  (Chloroform), Lichtab  sorption     ima,    237,5     iny,   <B>E I%</B> m 250.  



  <I>Beispiel 3</I>       Natriumjodid    (7,0 g) wird in rückfliessen  dem Aceton (30 ml) gelöst und Bromaceton  (7 ml, hergestellt aus Brom [2,7 ml] in Aceton  [75 ml]) hinzugegeben und der     Rückfluss     15 Minuten fortgesetzt.     2,4-Dibrom-dihydro-          allocortisonacetat    (1.,4 g) wird zugesetzt und  der     Rückfluss    weiter 31/2 Stunden fortgesetzt.  Nach Zusatz von Weinsteinsäure (1,75 g) wird  das Gemisch eine weitere Stunde     rückfliessen     gelassen.  



  Nach     Abkühlen        wird        Äthylaeetat    (30     iul)     zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Fil  trat wird mit. Wasser,     wä.ssriger        Natriumbiear-          bonatlösung    und nochmals mit     Wasser    ge  waschen. Das Bad wird mit     Äthylacetat    extra-           hiert    und die vereinigten     Äthylacetatlösungen     werden mit Zinkstaub (etwa 3,5     g)    und Essig  säure (etwa 0,3 ml) entfärbt.

   Das Produkt  wird gefiltert und das Filtrat mit Wasser,       wässrigem        Natriumbicarbonat    und nochmals  mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen  mit     lylagnesiumsulfat        wird    die Lösung unter       vermindertem    Druck zur Trockne einge  dampft.

   (0,96 g),     a,na,,    = 238     ina,    E     i        %    =     25-1.     Jod weniger     als    1<B>IM.</B>    <I>Beispiel</I>  Beispiel 3 wird wiederholt mit. dem Unter  schied; dass anstelle von     VV        einsteinsäure    Salz  säure (1,06     ml)    verwendet     wird.    Produkt  0,99 g,     fB,@",    = 238     mci,    Ei     m    = 268. Jod weni  ger     als    3     1/o.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Ket.o- d4-steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Keto-2,4-dibrom-allosteroid mit über schüssigem Alkalimetalljodid zur Bildung eines 3-Keto-2-jod-d4-steroids umsetzt und letzteres mittels Jodwasserstoff reduziert: UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass der Jodwasserstoff nach vollständiger Bildu ng des 3-Keto-2-jod- d4-steroids zugefügt wird. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Jodwasserstoff durch Zusatz einer nicht. oxydierenden Säure, z. B. Oxalsäure, Wein säure oder Salzsäure, zum Reaktionsmittel, das 3-Keto-2-jod-d4-steroid und überschüssiges Alkaliinetalljodid enthält, gebildet. wird, wobei der Jodwasserstoff durch diese Säure aus dem Alkalimetalljodid im Reaktionsmedium frei gesetzt wird. 3.

   Verfahren nach Patentansprueli und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekenn zeichnet, dass die Umsetzung in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel ausgeführt wird und das Alkalimetallsalz der nichtoxy dierenden Säure im Reaktionsgemisch unlös lich ist. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet., dass das Alkalimet.all- jodid Natriumjodid ist. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs niaterial die 21-Ester oder 17,21-Diester des 1.7a,21- Dihydroxy - 2,4 - dibi-oin-3,7 I ,20-triket o- allopregnans verwendet.