CH360684A - Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dibrom-3-keto-11ss-oxy-allosteroiden - Google Patents

Description

      Verfahren    zur     Herstellung    von     2,4-Dibrom-3-keto-llss-oxy-allosteroiden       Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von     2,4-Dibrom-3-keto-llss-oxy-allo-          steroiden.     



  Das     Prednisolon    und das     Cortisol    gewinnen in  der Medizin ein immer grösseres Interesse. Aus  diesem Grunde ist ihre Synthese von grosser wirt  schaftlicher Bedeutung. Eine Möglichkeit für die  Synthese solcher Verbindungen besteht in der Ver  wendung von Zwischenprodukten der normalen  Reihe, z. B. aus Ausgangsstoffen des Gallensäure  typs, während eine andere Möglichkeit in der Ver  wendung von Zwischenprodukten der     Allo    Reihe  liegt, die sich z. B. aus Stoffen wie     Hecogenin    ab  leiten.

   Die Erfindung     betrifft    die Herstellung be  stimmter Steroide der     Alloreihe,    die insbesondere  als Zwischenprodukte für die Synthese von     Cortisol     und     Prednisolon    geeignete Stoffe     umfassen..     



  Das     4,5a-Dihydrocortison    und seine Ester sind  als Zwischenprodukte bei der Herstellung von     Corti-          son    bekannt, und es ist ferner allgemein bekannt,  dass     3-Keto-5a-steroide    in     3-Keto-d4-steroide    um  gewandelt werden können (die     3-Keto-d4-Struktur     ist für     Cortison    und andere Steroide von physiolo  gischer Bedeutung charakteristisch), und zwar durch       Dibromierung    des     3-Keto-5a-steroids    und nachfol  gende Umlagerung zum 3 -     Keto    - 2.,4 -     dibrom-5a-          steroid,

      Umsetzung des letzteren     mit        Natriumjodid     zu einem     2-Jod-3-keto-d4-Steroid    und darauf  folgende Entfernung des     Jodatoms    durch Reduktion.  Ferner kann das     Prednison    direkt durch zweifache       Bromwasserstoffabspaltung    aus der oben angege  benen     2,4-Dibrom-3-ketoverbindung    hergestellt wer  den.  



  Die Anwendung der oben beschriebenen Ver  fahren auf analoge Verbindungen mit einer     Oxy-          gruppe    in 11     -Stellung    (anstelle der     Ketogruppe)    führt         jedoch    zu Schwierigkeiten, die wahrscheinlich infolge  von Nebenreaktionen unter anderem an der     11-Oxy-          gruppe    auftreten.

   Insbesondere wurde bei Versuchen,  2,4 -     Dibrom    - 4,5a -     dihydrocortisolester    herzustellen,  gefunden, dass die     llss-Oxygruppe    oft abgespaltet  wird, was in vielen Fällen     zur    Bildung einer     d9(11)_     Verbindung als einziges     feststellbares    Endprodukt  Anlass gibt. Die vorliegende     Erfindung    bezweckt  daher, ein Verfahren zur Herstellung solcher Steroide  zu schaffen, bei dem diese Schwierigkeit herabgesetzt  oder ganz umgangen wird.  



  Die Bildung der 2,4     Dibrom-3-keto-5a-steroide     aus der     entsprechenden        3-Keto-5a-Verbindung    er  folgt anscheinend zuerst durch     Bromierung    zu einem       2,2-Dibrom-steroid,    das dann in Gegenwart von  Bromwasserstoff (einem spezifischen Katalysator  für diese Umsetzung) zur gewünschten     2,4-Dibrom-          Verbindung        umgelagert    wird.

   Die     2,2-Dibrom-Ver-          bindung    wird     gewöhnlich    durch     Bromieren    des Aus  gangsmaterials mit zwei     Mol    Brom hergestellt und,  da bei dieser Umsetzung Bromwasserstoff gebildet  wird, erfolgt üblicherweise die sofortige     Umlagerung     zum     2,4-Isomer.     



  Bei genaueren Untersuchungen der mit Säure  katalytisch beeinflussten     Dibromierung    von     Allo-          steroiden,    die eine     Ketogruppe    in     3-Stellung    und eine       f-Oxygruppe    in     11-Stellung    tragen (um die entspre  chenden     2,4-Dibrom-Verbindungen    zu erhalten),  wurde festgestellt, dass die dabei auftretenden Neben  reaktionen anscheinend durch die aus dem Brom  wasserstoff stammenden Wasserstoffionen verursacht  werden.

   Der Bromwasserstoff ist, wie oben erwähnt,  als Katalysator für die Bildung der     2,4-Dibrom-Ver-          bindung    wesentlich, so dass seine Anwesenheit bei  dieser Umsetzung nötig ist. Als Ergebnis dieser Un-           tersuchung    wurde     gefunden,    dass es möglich ist, die  gewünschte Umsetzung in solcher Weise auszu  führen, dass     Nebenreaktionen    während der     Bromie-          rung    und Umlagerung praktisch vermieden werden.  



  Dieses Ergebnis wird erfindungsgemäss dadurch  erzielt, dass man die     Bromierung    in einem gegen  über den vorhandenen Steroiden     inerten    Lösungs  mittel vornimmt, das aber mit Bromwasserstoff so  weit reaktionsfähig ist, um praktisch das Auftreten  von Nebenreaktionen zu verhindern, das aber mit  Bromwasserstoff oder Brom nicht genügend reak  tionsfähig ist, um die gewünschte     Bromierung    und  die Umlagerung des 2,2     Dibromisomers    in das ent  sprechende     2,4-Isomer    zu verhüten. Das Lösungs  mittel (nachstehend kurz  hemmendes Lösungsmit  tel  genannt) ist ein solches, das sich bis zu einem  gewissen Grade     mit    Bromwasserstoff umsetzt (z. B.

    indem es ein als     Protonakzeptor    wirkendes Atom  enthält, oder damit in eine wirkliche chemische Bin  dung tritt), um die Nebenreaktionen zu verhüten, je  doch nicht genügend mit     HBr    reagiert, um die Bil  dung der     gewünschten        2,4-Dibromverbindung    in  praktisch eine Rolle spielendem Ausmass zu verhin  dern. Wie     erwähnt,    muss das Lösungsmittel gegen  über den vorhandenen     Steroiden        inert    sein, so dass  in zahlreichen Fällen eine Anzahl sonst geeigneter  Lösungsmittel ausgeschlossen sind.

   So ist bekannt,  dass die für verschiedene      Rindenhormone     charak  teristische     Dioxy-aceton-Seitenkette    gegenüber ver  schiedenen primären und sekundären niederen Alko  holen in Gegenwart von     Halogenwasserstoffsäuren     unbeständig ist.  



  Die Eignung eines Lösungsmittels kann in Zwei  felsfällen leicht durch     Vorversuche    festgestellt wer  den. So kann z. B. im Falle der     4,5a-Dihydrocortisol-          ester    das Ausgangsmaterial zuerst mit Bromwasser  stoff in Gegenwart des zu prüfenden Lösungsmittels  in Berührung gebracht werden, um sich zu vergewis  sern, ob eine     Wasiserabspaltung    stattfindet.

   Ein Ab  nehmen der optischen Drehungswerte würde unter  solchen Umständen zur     Vermutung    Anlass geben,  dass eine Abspaltung der     11-OH-Gruppe    stattfindet,  was durch     Infrarot-Spektralanalyse    und manchmal  durch     Papierchromatographie    bestätigt werden kann.  Wenn das gewählte Lösungsmittel diese Vorprüfung  besteht (das heisst, wenn     praktisch    keine     Entfernung     der     11-Oxygruppe    unter den angegebenen Verhält  nissen stattfindet), kann das Lösungsmittel weiter ge  prüft werden, um festzustellen, ob es für die     Bromie-          rung    geeignet ist.

   Jede     Änderung    der optischen  Drehung ist ein brauchbares     Anzeichen    dafür, ob  eine     Bromierung    stattfindet oder nicht.  



  Besonders geeignete  hemmende Lösungsmittel   sind solche gegenüber den Steroiden bei der Um  setzung     inerte    Lösungsmittel, die ein Sauerstoffatom  enthalten. Von solchen Lösungsmitteln der Äther  klasse sind insbesondere sowohl die     geradkettigen     als auch die     cyclischen    geeignet, z. B.     Diäthyläther,          Düsopropyläther,        Dioxan,        Tetrahydrofuran    usw.       Tetrahyd'rofuran    ist besonders vorteilhaft, da damit    gute Ausbeuten erzielt werden und da es ungiftig  und leicht zu handhaben ist.  



  Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von     2,4-Dibrom-3-keto-11f-oxy-          allo-steroiden    durch     Bromierung    der entsprechenden       3-Keto-ll,ss-oxy-allo=steroide,        das    dadurch gekenn  zeichnet ist, dass die     Bromierung    in Gegenwart eines  Lösungsmittels     vorgenommen    wird, das gegenüber  den     @steroidischen        Reaktionskomponenten        iner    t ist, sich  jedoch mit Bromwasserstoff in einem solchen Aus  mass umsetzt,

       d@ass    Nebenreaktionen am Steroid  molekül ohne merkliche Hemmung der gewünschten  Umsetzung verhindert werden.  



  Bei der Durchführung des erfindungsgemässen  Verfahrens ist es im allgemeinen zweckmässig, das  Brom in einem Lösungsmittel gelöst zuzugeben; es  kann aber vorkommen, dass gewisse, oben angege  bene  hemmende     Lösungsmittel ,    wie z. B.     Tetra-          bydrofuran,    die Neigung besitzen, sich mit dem Brom       umzusetzen,    bevor das letztere die Möglichkeit hat,  in das Haupt Reaktionsmilieu einzutreten. Unter sol  chen Umständen ist es ratsam, das Brom in einem  Lösungsmittel zuzusetzen, das nicht als     Bromwasser-          stoff-Inhibitor    wirkt. Ein für diesen Zweck befriedi  gendes Lösungsmittel ist Essigsäure. Das Haupt  lösungsmittel wird dadurch etwas verdünnt.

   Es ist  auf jeden Fall zweckmässig, dem Hauptlösungsmittel  medium ein nichthemmendes Lösungsmittel zuzu  setzen, um die Lösungseigenschaften zu verbessern  und/oder seinen Einfluss auf den Reaktionsverlauf  zu schwächen. Für diesen Zweck geeignete Lösungs  mittel sind gesättigte chlorierte     Kohlenwasserstoffe,     wie z. B.     Methylenchlorid,    Chloroform oder Äthylen  dichlorid.  



  Die Umsetzung wird im allgemeinen durch Zu  gabe von Brom zu einer Lösung des     Ausgangs-          steroids    im hemmenden Lösungsmittel vorgenommen,  vorzugsweise in einer Menge von 2,0 bis 2,5, insbe  sondere 2,1 molekularen Äquivalenten; Bromwasser  stoff kann ebenfalls zugegeben werden, jedoch sollte  die vorhandene Gesamtmenge, das heisst die zu  gesetzte und die während der     Bromierung    gebildete       Bromwasserstoffmenge,    nicht grösser sein als die  jenige, welche durch das verwendete     Lösungsmittel          wirklich    unschädlich gemacht werden kann. Im  Falle von     Dioxan    sollte z.

   B. die gesamte Brom  wasserstoffkonzentration zweckmässig nicht 0,5n  übersteigen und im Falle von     Tetrahydrofuran/Essig-          säure    nicht 1,0n.  



  Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft bei Tempera  turen zwischen -10 und + 40  C, zweckmässig bei  + 5 bis     +    20  C.  



  Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestell  ten Verbindungen sind nützliche Zwischenprodukte  für die Herstellung von Steroiden, die eine     Keto-          gruppe    und mindestens eine Doppelbindung im  Ring A sowie eine     11ss-Oxygruppe    aufweisen.

   Das       erfindungsgemässe    Verfahren ist von besonderem  Wert für die Herstellung von     2,4-Dibrom-4,5a-          dihydirocortisol    und seinen     21-Estern,    insbesondere      seinem     21-Acetat,    welche Stoffe natürlich für die  Synthese von     Cortisol    und     Prednisolon    wertvoll sind  und durch die folgende Formel dargestellt werden  können:  
EMI0003.0004     
    worin R Wasserstoff oder eine     Acylgruppe    ist. Ver  bindungen dieser Formel können nach bekannten  Verfahren leicht in     Prednisolon    übergeführt werden.

    Sie können auch gemäss dem oben für die Umwand  lung von     2,4-Dibrom-4,5a-dihydrocortison    und     seiner     Ester in     Cortison    erwähnten Verfahren in     Cortisol     übergeführt werden.  



  Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwen  deten Ausgangsstoffe können in irgendeiner geeigne  ten Weise hergestellt werden. Bei den     4,5a-Dihydro-          cortisolestern    wird vorzugsweise von einem     4,5a        Di-          hydrocortisonester    ausgegangen, die     Ketogruppen    in  der 3- und in der     20-Stellung    werden     geschützt,    das  erhaltene Derivat mit einem     Metallhydrid-Reduk-          tionsmittel,    z.

   B.     einem        Alkalimetall-    oder Erdalkali  metall-borhydrid,     reduziert    und darauf das erhal  tene     Keton-Derivat    zersetzt und     gewünschtenfalls    in  der     21-Stellung    wieder     acyliert.     



  Die Reduktion der     11-Ketogruppe    kann z. B. mit       Natriumborhydrid    in einem Lösungsmittel, z. B.  einem Gemisch von Alkohol,     Methylenchlorid    und  Wasser, vorgenommen werden. Andere, ebenfalls  verwendbare Lösungsmittel sind     wässriges        Dioxan,          wässriges        Tetrahydrofuran    und verschiedene     wässrige     Alkohole. Die geeignete Reduktionstemperatur liegt  zwischen 10 und 1000 C.  



  Das geeignetste Derivat zum Schutz der 3- und       20-Ketogruppen    ist das     bis-Semicarbazon.    Im     Falle     des     bis-Semicarbazons    des     4,5a-Dihydrocortisols     wird die Zersetzung am     zweckmässigsten    mit Mineral  säure, z. B. 4n Salzsäure, bei Raumtemperatur durch  geführt. Dies steht im Gegensatz zur gebräuchlichen  Art,     Steroidsemicarbazone    zu zersetzen, was durch  Erhitzen in Gegenwart von Essig- und     Brenztrauben-          säure    oder durch Verwendung von salpetriger Säure  geschieht.  



  <I>Beispiel 1</I>       2a,4a-Dibrom-11        ss-oxy-ergostanon-3     Eine Lösung von 5 g l     1ss        Oxyergostanon-3    in  197     cm3    reinem     Dioxan    wird bei 120 C mit einem  Tropfen     4n-Bromwasserstoffsäure    in     Dioxan    behan  delt und dann 3,93 g (1,27     cm3,    2,05     Mol)    Brom  während zwei Minuten zugegeben. Die Lösung  (0,125n, bezogen auf Bromwasserstoff) wird 80 Mi  nuten stehengelassen, wonach die optische Drehung    eines     aliquoten    Teils der     Lösung    aufhört, weiter ab  zunehmen.

   Sie wird unter Rühren in eine verdünnte       Natriumbicarbonatlösung    gegossen und das ausfal  lende     Steroid    gesammelt,     mit    Wasser gewaschen und  getrocknet. Der Feststoff (7,0 g) [a124 = +160  (c = 0,9 in     CHC13)    wird aus Äthanol     auskristalli-          siert        und        ergibt        3,82        g        (56%)        2a,4a-Dibrom-llss-          oxy-ergostanon-3    vom Schmelzpunkt 192-200  C  (Zersetzung).

   Die Umkristallisation aus Äthanol     lie-          fert        2,11        g        (33%,)        Nadeln        vom        Schmelzpunkt        213     bis 214  C (Zersetzung),     [a]2    = +120 (c = 1,0 in       CHC13)-          Beispiel   <I>2</I>       2,4-Dibrom-4,5a-dihydrocortisol        2-acetat     Zu einer Lösung von 1 g 4,

  5a     Dihydrocortisol        21-          acetat    in 43     cm3    reinem     Dioxan    gibt man bei     2,20    C  einen Tropfen 4n     Bromwasserstoffsäure    in     Dioxan,     darauf 0,863 g Brom (0,278     cm3,    2,2     Moläquiva-          lente)    während 45 Sekunden.

   Die hellgelbe Lösung  (0,125n an     HBr)    wird 50 Minuten bei 200 C stehen  gelassen, in verdünnte     Natriumbicarbonatlösung    ge  gossen und das ausfallende     Dibromsteroid    gesam  melt,     mit    Wasser gewaschen und getrocknet. Man  erhält so 1,145 g     eines    Feststoffes,     [a118    = +470       (c        =        0,76        in        CHC13)        (gefunden:        Br        28,5        %).     



  <I>Beispiel 3</I>       2,4-Dibrom-4,5a-dihydrocortisol-21-acetat     4,0 g     4,5a        Dihydrocortisol-21-acetat    werden bei  200 C in 152     cm3        Dioxan    gelöst, worauf man  1,12     cm3    Brom zu der     gerührten    Lösung während  einer Minute zugibt. Nach einer Stunde wird die  Lösung in ungefähr 1600     cm3    Wasser, das 60     cm3     gesättigte     Natriumbicarbonatlösung    enthält, gegossen,  der     flockige    weisse     Niederschlag    nach zwei Stunden  gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

    Ausbeute 4,9 g.  



  <I>Beispiel 4</I>       2,4-Dibrom-4,5a-dihydrocortisol-21-acetat    '  0,28     cm3    Brom werden während einer Minute  zu einer     gerührten    Lösung von 1,0 g     4,5a-Dihydro-          corti.sol-21-acetat    in 36     cm3        Methylenchlorid    und  4 cm s     Isopropyläther    zugegeben. Die spezifische  Drehung der Lösung wird nach 60 Minuten kon  stant, und die Lösung wird dann nacheinander mit  Wasser,     Natriumbicarbonatlösung    und     Wasser    ge  waschen und getrocknet.

   Nach Entfernung des Lö  sungsmittels     unter        vermindertem    Druck erhält man  1,41 g der rohen     2,4-Dibromverbindung        [a]D    =     +    550  (c = 0,5 in     CHC13)    (gefunden:     Br    290/0).  



  <I>Beispiel</I>     S          Bromierung    des     4,5a-Dihydrocortisol-21-acetats     in     Methylenchlorid-Tetrahydrofuran     Eine     Suspension    von 10,0 g fein     pulverisiertem          4,5a        Dihydrocortisol-21-acetat    in 285     cm3        Methylen-          chlorid    und 15     cm3        Tetrahydrofuran    wird bei Raum  temperatur während 4 Minuten mit 8,7 g (2,2     Mol)     Brom behandelt.

   Die Drehung der Lösung fällt vom      Wert 3,84  (unmittelbar nach Beendigung der     Bro-          mierung)    auf den Wert 2,13  nach 47 Minuten ab.  Die Lösung wird in     wässriges        Natriumbicarbonat    ge  gossen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter       vermindertem    Druck eingedampft. Man erhält das       2,4-Dibrom-4,5a-dihydrocontisol-21-acetat    als hell  gelbe gummiartige Masse [a] D =     +    41   (c = 0,4 in       CHC13)    (gefunden:     Br        30,8"/o).     



  Dieses Produkt liefert nach     Bromwasserstoffab-          spaltung    das     Prednisolonacetat,    das in jeder Be  ziehung mit     dieser    auf anderem Wege erhaltenen  Verbindung identisch ist.  



  <I>Beispiel 6</I>       Bromierung    des     4,5a-Dihydrocortisol-21-acetats     in     Methylenchlorid/Diäthyläther     Eine Suspension von 3,0 g     4,5a-Dihydrocortisol-          21-acetat    in<B>108</B> cm?,     Methylenchlorid    und 12     em3          Diäthyläther    wird bei Raumtemperatur     mit    0,84     cm3     (2,2     Mol)    Brom behandelt. Die optische Drehung der  Lösung fällt von 2,70  unmittelbar nach der     Bromie-          rung    auf 1,75  nach 44 Minuten.

   Die Lösung wird  mit     wässrigem        Bicarbonat    und Wasser gewaschen  und dann getrocknet. Nach Verdampfung zur  Trockne erhält man 4,43 g     2,4-Dibrom-4,5a-dihydro-          cortiso121-acetat    als hellgelbes amorphes Pulver,       [a]2    =     +47     (c = 0,4 in     CHCI3)    (gefunden     Br          27,7%),

          aus        dem        man        nach        Bromwasserstoffabspal-          tung    das     Prednisolonacetat    erhält, das in jeder Be  ziehung mit authentischem Material anderer Her  stellungsweisen identisch ist.  



  <I>Beispiel 7</I>  2,4     Dibrom-4,5a-dihydrocortisol-21-acetat     Zu einer Lösung von 1 g     21-Acetoxy-11ss,17a-          dioxy    - 5a -     pregnandion    - 3,20 in 43     em3    reinem       Dioxan    wird während 45 Sekunden bei 22  C ein  Tropfen 4n Bromwasserstoff in     Dioxan    und 0,863 g  (0,278     cm3)    Brom zugegeben.

   Die hellgelbe Lösung  wird 50 Minuten bei 20  C     stehengelas,sen,    in ver  dünnte     Natriumbicarbonatlösung    gegossen und das       ausgefällte        Dibromsteroid        gesammelt,    mit Wasser  gewaschen und getrocknet.

   Man erhält so 1,145 g  rohes     2,4-Dibrom-4,5a-dihydrocortisol-21-acetat,     [a] D =     +    47  (c = 0,76 in     CHC%)    (gefunden:     Br          28,5        %).        Diese        Verbindung        kann        folgendermassen        in          Cortisol-21-acetat    übergeführt werden:

   Das Roh  produkt wird zu einer Mischung von 3,6g     Natrium-          jodid    und 5     em3        Bromacetonlösung        (hergestellt    aus  1     cm3    Brom und. 30     cm3        Aceton)    [siehe     Evans    und       Mitarb.,    J. C.     S..    (1956) 4356] in 28     em3    Aceton  gegeben, nachdem diese Mischung vorher 15 Minu  ten am     Rückfluss    erhitzt worden ist.

   Nach weiterem       zweistündigem    Erhitzen am     Rückfluss    wird das  ganze Gemisch gekühlt, zur     Entfernung    des Na  triumbromids     filtriert,    wobei     eine        inerte    Atmo  sphäre durch Zugabe von festem Kohlendioxyd  aufrechterhalten wird.. Darauf wird 1,6n     wässriges          Chromdichlorid    zugegeben.

   Nach 15 Minuten ver-    dünnt man die grüne Lösung mit Wasser und extra  hiert mit     Methylenchlorid.    Der Rückstand (0,74 g)  [a.]18 =     +    109  (c = 0,5 in     CHCI3)    aus dem mit  Wasser gewaschenen Auszug wird in 15     cm3    trocke  nem Äthanol     suspendiert,    1     cm3    Eisessig, der 0,5 g       Girard-P-Reagens    enthält, zugegeben und die Mi  schung 30 Minuten am     Rückfluss    erhitzt.

   Nach Ab  kühlung auf 20  C wird die Lösung mit 2     cm-          40%igem        wässrigem        Formaldehyd        behandelt,        25        Mi-          nuten    stehengelassen und dann in eine Mischung aus  150     cms    einer gesättigten     Natriumbicarbonatlösung     und 100     cm3    Wasser gegossen. Mittels     Äthylacetat     wird dann ein Nebenprodukt (0,19 g) extrahiert,  = 48).

   Die     wässrige    Phase       @,",@y        wird        mit        =        237        2n        Salzsäure        m,        (E1        cm        auf        pH        1,0        angesäuert,        einige     Stunden stehengelassen und     mit        Methylendichlorid     extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

    Der nach     Eindampfen    erhaltene Rückstand (0,48     g)     wird aus     Athylacetat        (Holzkohle)    kristallisiert. Man       erhält        ein        schwach        unreines        Material        (0,155        g,        15        %)     vom     Schmelzpunkt    201-216  C.

   Weitere Umkristal  lisationen aus     Äthylacetat    und dann aus Aceton er  geben Rhomben von reinem     Cortisol-21-acetat     (0,10 g,<B>100h)</B> vom     Schmelzpunkt        215-221,>C,          [a]D    = + 158  (c = 0,6 in     Dioxan),        2:n,"    = 242     my.     (a = 15 200).  



  <I>' Beispiel 8</I>       2,4-Dibrom-4,5a-dihydrocortisol-21-acetat     Eine Lösung von 2,68     cm3    Brom in 25     cm3    Eis  essig wird unter Rühren zu einer Suspension von  10 g     4,5a-Dihydrocortisol-21-acetat    in 100     cm3          Tetrahydrofuran    zugesetzt, zu der 1     cm3    6n Brom  wasserstoff in Essigsäure zugegeben waren. Die  Temperatur wird während dieser Zugabe auf 5 bis       10     C gehalten, dann     die    Mischung schnell auf 20  C  erwärmt und 25 Minuten bei dieser Temperatur ge  halten.

   Das Reaktionsgemisch giesst man unter  Rühren in eine Suspension von 35 g     Natrium-          bicarbonat    in 100 cm-' Wasser, trennt die     organische     Schicht ab und wäscht mit einer Lösung von 8 g     Na-          triumbicarbonat    und 50 g     Ammoniumsulfat    in  100     cm3    Wasser und trocknet schliesslich über  wasserfreiem     Natriumsulfat.    Das     Tetrahydrofuran     wird unter vermindertem Druck entfernt, und man  erhält     21-Acetoxy-11,B,17a-dioxy-2,4-dibrom-5a-          pregnandion-3,20    als gelbbraunes Öl,

   das ungefähr  25     Gew.O/o        4-Brom-butyIacetat    enthält. Aus dem  Rohprodukt wird Bromwasserstoff abgespalten, und  man erhält reines     Prednisolonacetat,    das mit authen  tischem Material anderer Herkunft identisch ist.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dibrom-3- keto-Ilss-oxy-allosteroiden durch Bromierung der entsprechenden 3-Keto-ll,B-oxy-allo-steroid'e, da durch gekennzeichnet, dass die Bromierung in Gegen wart eines Lösungsmittels vorgenommen wird, das gegenüber den steroidischen Reaktionskomponenten inert ist, sich aber mit dem vorhandenen Brom wasserstoff in einem solchen Ausmass umsetzt, dass Nebenreaktionen am Steroidmolekül ohne merkliche Hemmung der gewünschten Umsetzung verhindert werden.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Äther ver wendet wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Tetra- hydrofuran verwendet wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Dioxan ver wendet wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass während der Bromierung noch ein weiteres Lösungsmittel zugegen ist, das als Ver dünnungsmittel für das genannte Lösungsmittel wirkt. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das weitere Lösungsmittel ein gesättigter chlorierter Kohlen wasserstoff ist. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Brom zum Reaktionsgemisch in einem andern Lösungsmittel als dem genannten gelöst zugegeben wird, welches andere Lösungsmittel sich mit dem Bromwasserstoff nicht umsetzt. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Brom in Essigsäure gelöst zum Reaktionsgemisch zugesetzt wird.

   B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Brom in einer Menge von 2,0 bis 2,5 Molekularäquivalenten pro Molekularäquiva- lent Ausgangssteroid angewandt wird. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Lösungsmittel Dioxan ist, und dass die Gesamtkonzentration an Bromwasserstoff in dem Reaktionsgemisch 0,5n nicht übersteigt. 10.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet wird, und dass die Gesamtkonzentration an Bromwasserstoff im Reaktionsgemisch 1,0n nicht übersteigt. 11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Tempe ratur zwischen -10 und + 40 C ausgeführt wird.