CH333728A - Procédé de préparation d'alcanamides halogénés - Google Patents
Procédé de préparation d'alcanamides halogénésInfo
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Description
Procédé de préparation d'alcanamides halogénés La présente invention se rapporte à la préparation de N-aralcoyl-N-hydrocarbure oxyalcoyl-halogeno-alcanamides répondant à la formule générale : EMI1.1 dans laquelle : Ar est un radical phényle, X est un radical alcoylène ayant de un à quatre atomes de carbone ; Y est un radical alcoylène ayant deux à six atomes de carbone, ses deux valences libres étant rattachées à des atomes de carbone différents ; R est un reste d'hydrocarbure ayant un à huit atomes de carbone ; enfin Ac est un radical halogéno-alcanoyle ayant un à quatre atomes de carbone. Ces halogéno-al- canamides présentent des propriétés chimiothérapeutiques intéressantes, par exemple une activité amibicide. Le radical Ar peut comporter un à trois substituants tels que des atomes d'halogènes des groupes alcoxy inférieurs, alcoyle inférieurs, alcoylmercapto inférieurs, alcoylsulfonyle inférieurs, nitro et dialcoyl (inférieurs)-amino. En outre, les substituants précités peuvent occuper n'importe quelle position libre du noyau Ar et, quand il s'agit de plus d'un substituant, ils peuvent être identiques ou différents et occuper l'un par rapport à l'autre n'importe quelle combinaison de positions différentes. Les groupes alcoxy inférieurs, alcoyle inférieurs, alcoylmercapto inférieurs et alcoylsulfonyle in férieur, ainsi que les groupes dialcoyl (inférieur) amino, comportent de préférence un à six atomes de carbone tels les groupes : méthoxy- éthoxy, méthylènedioxy, éthylènedioxy, n-propoxy, isopropoxy, isobutoxy, n-amoxy, n-hexoxy, et des groupes alcoxy inférieurs analogues ; méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, 2-butyle, n-amyle, n-hexyle, et des groupes alcoyle inférieurs analogues ; méthylmercapto, éthylmercapto, n-propylmercapto, isobutylmercapto, n-hexylmercapto, et des groupes alcoylmercapto inférieurs analogues ; méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, n-propylsulfonyle, isobutylsulfonyle, n-hexysulfonyle, et des groupes alcoylsulfonyle inférieurs analogues ; diméthylamino, éthyl-méthylamino, diisobutylamino, di-n-hexylamino, et des groupes di (alcoyl inférieur) amino analogues. On prépare les alcanolamides halogénés en faisant réagir un aminoéther secondaire ayant la formule Ar-X-NH-Y-O-R, avec un agent d'acylation, de préférence avec un halogénure ou un anhydride d'acides halogénés ; dans cette formule Ar, X, Y et R ont les mêmes significations que ci-dessus, lorsqu'on utilise comme agent d'acylation un halogénure d'acide halogéné, on prend de préférence le chlorure d'acide halogène. Pour exécuter cette réaction on travaille de préférence en dessous de la température ambiante. Pour la préparation d'un chloroformiate, on fait réagir une N-hydrocarbureoxyalcoylaralcoylamine, de préférence sous la forme de son chlorhydrate, avec du phosgène à l'état de suspension dans du toluène maintenu sous reflux, par exemple dans la préparation du N-(2, 4-dichlorobenzyl)-N-(2-éthoxyéthyl)-chlo- roformiate en faisant barboter du phosgène dans une suspension du chlorhydrate de N- (2-éthoxy- éthyl)-2, 4-dichlorobenzylamine dans du toluène maintenu sous reflux. Pour préparer les N-hydrocarbureoxyalcoyl aralcoylamines intermédiaires ayant la formule précitée on a différents procédés. Dans l'un de ces procédés, on fait réagir un halogénure d'aralcyol (Ar-X-halogène), avec un aminoéther, R-O-Y-NH2, par exemple la N- (3-éthoxy- propyl)-2, 4-dichlorobenzylamine, que l'on obtient en faisant réagir la 3-éthoxypropylamine avec le chlorure de 2, 4-dichlorobenzyle. Dans un autre procédé servant à préparer des composés dans lesquels X représente CH, on fait réagir une aldéhyde de la formule Ar-CHO avec un aminoéther, R-O-Y-NH2, pour former l'anile, Ar-CH=N-Y-O-R, que l'on soumet directement à l'hydrogénation (sans l'isoler au préalable) afin d'obtenir le produit At--CH2- NH-Y-O-R, par exemple la N- (2-n-butoxy- éthyl)-n-butoxybenzylamine en faisant réagir la 2-n-butoxyéthylamine avec la 4-n-butoxy- benzaldéhyde et en hydrogénant l'anile obtenu. Un troisième procédé utilisé pour préparer ces N-hydrocarbyloxyalcoyl-aralcoylamines intermédiaires consiste à faire réagir une aralcoylamine, Ar-X-NH2, avec un halogénure d'alcoxyalcoyle, R-O-Y-halogène, par exemple la N-(2-cyclopropoxyéthyl)-3, 4-dibromophéné- tylamine en faisant réagir la 3, 4-dibromophé- néthylamine avec le chlorure de 2-cyclopro poxyéthyle. Les exemples suivants illustrent le procédé selon l'invention. Exemple 1 : On ajoute goutte à goutte 10 gr. de chlorure de dichloroacétyle, tout en agitant, à une température d'environ 00 à 5o C, à 16 gr de N- (2-éthoxyéthyl)-2, 4-dichlorobenzylamine dans 150 cm3 de dichlorure d'éthylène et 70 cm3 d'hydroxyde de sodium IN. L'addition du chlorure de dichloroacétyle terminée, on laisse réchauffer le mélange jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant trois heures sup plémentaires. On sépare la couche de dichlorure d'éthy- lène et on la lave successivement avec HCI 1N, avec une solution de carbonate de soude à 10 ouzo et avec de l'eau. On chasse le dichlorure d'éthylène par une distillation sous vide et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient ainsi une fraction distillant à 134 1370 C sous 0, 01 mm. Par repos cette fraction se solidifie et on la recristallise dans le n-hexane, ce qui donne un échantillon de pureté analytique de la N- (2, 4-dichlorobenzyl) N-(2-éthoxyéthyl) dichloroacétamide, point de fusion 72, 6 -74, 0¯ C (corrigé). Analyse : Calculé pour CigHigCljNOg : C = 43, 49 ; H = 4, 21 ; C1lÇOH= 19, 79 Trouvé : C = 43, 21 ; H = 4, 16 ; C1EOH = 19, 47 Le symbole ClljoH désigne le chlore hydrolysable déterminé par une hydrolyse alcaline suivie d'une analyse gravimétrique ou ampérométrique. On peut préparer le même produit, la N-(2, 4-dichlorobenzyl)-N-(2-éthoxyéthyl) dichloroacétamide, en faisant réagir la N- (2-éthoxy- éthyl)-2, 4-dichlorobenzylamine avec l'anhydride dichloroacétique au lieu du chlorure de dichlo roacétyle. Dans les deux réactions, on peut utiliser la N-(2-éthoxyéthyl)-2, 4-dichlorobenzy lamine sous la forme de son sel d'addition avec un acide, par exemple sous la forme de chlorhydrate, en utilisant une quantité supplémentaire d'hydroxyde de sodium pour neutraliser l'acide chlorhydrique mis en liberté. Par un mode de faire similaire on peut préparer la N- (4-isopropyl-benzyl)-N-(2-méthoxy éthyl) dichloroacétamide, ayant un point de fusion 73, 7-78, 50 C (corrigé), en faisant réagir le chlorhydrate de N- (2-méthoxyéthyl)-4-iso- propyl-benzylamine avec le chlorure de di chloroacétyle. Analyse : Calculé pour Ct5H2tC12NO2 : C = 56, 61 ; H = 6, 56 ;Cl = 22, 28 Trouvé : C = 56, 44 ; H = 6, 36 ; Cl = 22, 0 D'autres N-aralcoyl-N-hydrocarbureoxyal coyl-halogéno-alcanamides, que l'on peut pré parer en utilisant le mode de faire décrit ci dessus pour la préparation de la N- (2, 4-dichlo robenzyl)-N-(2-éthoxyéthyl)-dichloroacétamide sont énumérés sur le tableau I ci-après : Tableau 1 EMI3.1 Q R Ac Point de fusion, oC (corrigé) 3, 4-di-Cl C2H5 COCHCl2 50, 3-52, 9 3, 4-di-Cl n-C4Hg COCHC12 48, 0-49, 6 4-OC4H9-n C2H5 COCHC12 70, 3-71, 8 4-OC4H9-n CGH5 COCHC12 79, 8-84, 4 H C2HÏ COCHC12 69, 7-73, 0 3, 4-O2-CH2 CH3 COCHCI Point d'ébullition, 197-200 C sous 0, 04 mm 2, 4-di-Cl CH3 COCCl3 Point d'Úbullition, 145-148¯C sous 0, 4 mm 2, 4-di-Cl CH3 COCH2Cl Point d'Úbullition, 131-134¯C En utilisant comme aminoéther intermédiaire N- (3-n-butoxypropyl)-4-n-butoxybenzy- lamine ou la N-(3-mÚthoxy-propyl)-4-n-butoxybenzylamine. On obtient par le procédé décrit ci-dessus la N- (3-n-butoxypropyl)-N- (4-n-bu- toxybenzyl) dichloroacétamide, point d'ébulli- tion 188-189"C sous 0, 01 mm. (Analyse : Calculé pour CoH3lCl2NO3 : Cl = 17, 54 ; C = 59, 40 ; H = 7, 73 Trouvé : Cl = 17, 45 ; C = 59, 12 ; H = 7,51] et la N- (3-méthoxypropyl)-N- (4-n-butoxyben- zyl) dichloroacétamide, point d'ébullition 188 189 C sous 0, 04 mm. [Analyse : Calculé pour ClqH25Cl2NO3 : Cl = 19, 56 ; C = 56, 35 ; H = 6, 96 Trouvé : Cl = 19, 18 ; C = 56,31 ; H = 7,23] Exemple 2 : Pour préparer les aminoéthers Ar-X-NH Y-OR, servant de produits de départ, on procède par exemple comme ci-après : on ajoute goutte à goutte 19, 5 gr de chlorure de 3, 4-dichlorobenzyle, tout en agitant, à 30, 9 gr de 3-éthoxypropylamine. Le température s'élève au maximum à environ 950 C pendant cette addition. On agite ensuite le mélange de réaction pendant encore deux heures, puis on le laisse reposer la nuit On ajoute au mélange de réaction 35 O/o de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait la couche organique qui se sépare avec du dichlorure d'éthylène. On distille l'extrait sous vide pour éliminer le dichlorure d'éthylène ; on dissout le résidu dans de l'éther ; on filtre ensuite la solution. On ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique au filtrat éthéré, puis on filtre le produit solide qui se sépare et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi 16 gr de N-(3-éthoxypropyl)- 3, 4-dichlorobenzylamine sous la forme de son chlorhydrate, point de fusion 217, 1-219, 2C (corrigé). Analyse : Calculé pour C12H17Cl2NO.HCl : Cl-= 11, 89 ; C = 48, 26 ; H = 6, 07 Trouve : Cl-= 12, 13 ; C = 48, 22 ; H = 6, 07 Le symbole Cl-désigne le chlore ionisé, c'est à-dire l'anion chlorure que l'on peut doser à l'aide du procédé habituel Volhard. Sur le tableau 11 on a énuméré d'autres N- (3-alcoxypropyl)-benzylamines sous la forme de leurs sels d'addition avec l'acide chlorhydrique, que l'on prépare conformément au procédé ci-dessus. Tableau 11 EMI4.1 Q R Point de fusion, oC (corrigé) 2, 4-di-Cl CH3 128, 5-130, 0 2, 4-di-Cl C2HÏ 127, 8-133, 8 2, 4-di-Cl CH (CH3) 2 141, 6-142, 2 2, 4-di-Cl n-C4Hs 115, 2-117, 6 3, 4-di-Cl CH3 214, 1- 215, 7 3, 4-di-Cl CH(CH3)2 208, 0-209, 2 3, 4-di-Cl n-C4H9 184,4-185, 8 4-NO2 CH3 188-190 (non corrige) Dans certains cas, on isole les N- (3-alcoxypropyl)-benzylamines ci-dessus par distillation sous pression réduite ; des exemples sont indiqués sur le tableau III. Tableau III EMI4.2 Point d'ébullition Pression n25 QR"CmmHgD 2, 4-di-Cl CH3 132-134 0, 5 1, 5312 2, 4-di-Cl C2H5 132-134 0, 5 1, 5203 2, 4-di-Cl CH(CH3)2 140-142 0,3 1, 5170 2, 4-di-Cl n-C4 146-148 0, 3 1, 5100 3, 4-di-Cl CH (CH3) 2 134-137 0, 2 1, 5178 3, 4-di-Cl n-C4Hg 162-165 0, 7 1, 5152 Pour préparer la N- (3-éthoxypropyl)-N- (3, 4dichlorobenzyl) dichloroacétamide, on procède de la manière suivante : on ajoute goutte à goutte 6, 3 gr de chlorure de dichloroacétyle, tout en agitant, à une température d'environ 0 à 5O C, à 12 gr de chlorhydrate de N- (3-éthoxy- propyl)-3, 4-dichlorobenzylamine dans 120 cm3 de dichlorure d'éthylène et 88 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. Après l'achèvement de l'addition, on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant encore deux à trois heures. On sépare la couche de dichlorure d'éthylène et on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN, avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 10/o et avec de l'eau. On chasse le dichlorure d'éthy- lène par distillation sous vide et on triture le résidu avec du n-hexane jusqu'à sa solidification. On recristallise le produit solide une fois dans le benzène-n-pentane, deux fois dans le n-hexane et une fois dans un mélange d'isopropanol et d'eau, puis on le sèche à 500 C sous 20 mm Hg pendant vingt-quatre heures. Le produit ainsi obtenu qui est la N- (3-éthoxypro- pyl)-N- (3, 4-dichlorobenzyl)-dichloroacétamide, présente un point de fusion de 60, 1-61, 80 C (corrigé). Analyse: Calculé pour C14H17Cl4NO2 : Cl = 19, 01 ; C = 45, 07 ; H = 4, 59 Trouvé : Cl = 18, 81 ; C = 45, 53 ; H = 5, 01 D'autres N-(3-alcoxypropyl)-N-benzyl-halogÚnoacÚtamides prÚparÚes conformÚment au procédé précité, sont énumérées sur le tableau IV. Tableau IV EMI5.1 Point d'ébullition Pression Q R Ac oC mm Hg 2, 4-di-Cl CH3 COCHR 159-162 0, 01 2,4-di-Cl C2H5 COCHCl2 162-164 0,01 2,4-di-Cl CH(CH3)2 COCHCl2 170-172 0,02 2, 4-di-Cl n-C4H9 COCHR 174-176 0, 05 3, 4-di-Cl CH3 COCHCll point de fusion 98, 0 -103, 0 (corrigé) 3, 4-di-Cl CH (CH3) o COCHCl2 178-180 0, 03 3, 4-di-Cl n-C4H9 COCHCI2 185-188 0, 01 4-NO2 CH3 COCHCl2 point de fusion 93,2¯-95,7¯ (corrigÚ) 2,4-di-Cl CH3 COCCl3 point de fusion 47¯8-49,4¯ (corrigÚ) Exemple 3 : A une solution contenant 26 gr de N- (2- phÚnoxyÚthyl)-3, 4-dichlorobenzylamine, 150 cm3 de dichlorure d'éthylène et 97 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium IN on ajoute goutte à goutte tout en agitant à environ 0 à 5¯C, 13, 9 gr de chlorure de dichloroacétyle. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant trois heures supplémentaires. On sépare la couche de dichlorure d'éthylène ; on lave cette couche successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N, avec une solution de carbonate de sodium à 10 O/o et avec de l'eau ; on la sèche ensuite sur du sulfate de calcium anhydre. On concentre ensuite sous vide la solution de dichlorure d'éthylène, ce qui donne un résidu semisolide qui se solidifie complètement quand on le triture avec une faible quantité d'isopropa nol. On recristallise deux fois ce produit solide dans l'isopropanol, ce qui donne comme pro duit la N-(3, 4-dichlorobenzyl)-N-(2-phénoxy- éthyl)-dichloroacétamide, point de fusion 129, 7 132, 20C (corrigé). Analyse : Calculé pour CI7Htscl4No2 : C = 50, 16 ; H = 3, 71 ; C1EOH = 17, 42 Trouvé : C = 50, 53 ; H = 3, 89 ; C1EOB = 17, 19 D'autres N-benzyl-N-(2-phénoxyéthyl)-ha logéno-alcanamides que l'on peut préparer sui vant le procédé précité en utilisant les réactifs appropriés, comprennent les produits suivants : la N- (4-n-butylmercaptobenzyl)-N- (2-phénoxy- éthyl)-2, 3, 4-trichlorobutanamide et la N- (4-di- n-butylaminobenzyl)-N- [2-(4-méthylphénoxy) éthyle-2, 2, 3-trichlorobutanamide. On signale ici, à titre documentaire seule ment, que les N-aralcoyl-N-hydrocarbureoxy alcoyl-halogéno-alcanamides des exemples pré cités administrées per os à des hamsters infectés d'Endamoeba criceti débarrassent complète ment ces animaux de leur infection à des doses inférieures à 200 mg par kg de poids. De même, certains de ces composés, par exemple la N- (3, 4-dichlorobenzyl)-N- (2-éthoxyéthyl) di chloroacétamide, la N- (2, 4-dichlorobenzyl)-N (2-éthoxyéthyl) dichloroacétamide, la N- (4-n- butoxybenzyl)-N-(2-éthoxyéthyl) dichloroacéta- mide et la N- (3, 4-dichlorobenzyl)-N- (3-éthoxy- propyl) dichloroacétamide, présentent des va leurs de DE50 (signifiant la dose efficace pour la désinfection de 50 10/o des animaux traités) en dessous de 25 mg par kg de poids.
Claims (1)
- REVENDICATION : Procédé de préparation d'alcanolamides halogénés ayant la formule EMI6.1 dans laquelle : Ar est un radical phényle, X est un radical alcoylène ayant un à quatre atomes de carbone ; Y est un radical alcoylène ayant deux à six atomes de carbone, ses deux valences libres étant reliées à des atomes de carbone différents ; R est un reste d'hydrocarbure ayant un à huit atomes de carbone ; enfin Ac est un radical halogéno-alcanoyle ayant un à quatre atomes de carbone, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine secondaire ayant la formule A) X-NH-Y-O-R, avec un agent d'acylation.SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé selon la revendication, dans lequel Ac est un groupe dihaloacÚtyle, Y est -CH2CH2-, R est un radical alcoyle ayant un à huit atomes de carbone, et Ar-X-est un reste dihalogénobenzyle.2. Procédé selon la revendication, dans lequel Ac est un groupe dihaloacÚtyle, Y est -CH2CH-, R est un radical alcoyle ayant de un à huit atomes de carbone et Ar-X-est un reste monohalogénobenzyle.3. Procédé selon la revendication, dans lequel Ac est un groupe dihalogÚno-acÚtyle, Y est-CH2CH2-, R est un radical alcoyle ayant un à huit atomes de carbone et Ar-X-est un reste benzyle ayant comme substituant un groupe alcoxy inférieur.4. Procédé selon la revendication, dans lequel Ac est un groupe dihalogÚno-acÚtyle, Y est-CH2CH2-, R est un radical alcoyle ayant un à huit atomes de carbone et Ar-X-est un reste benzyle ayant comme substituant un groupe alcoyle inférieur.5. Procédé selon la revendication, caracté- risé en ce que l'agent d'acylation est un halo génure d'acide acétique dihalogéné.
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|---|---|---|---|
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-
1955
- 1955-02-19 CH CH333728D patent/CH333728A/fr unknown
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