Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylen über eine metallorganische Verbindung einerseits mit 8-[2', 6', 6'- Trimethyl-cyclohexen- (l')-yl] bzw. 8- [2', 6', 6'-Tri methyl-cyclohexyliden]-2, 6-dimethyl-octatrien- (2, 4,6) a1- (1) [4-bzw. Iso-C19-aldehyd] und anderseits mit einem in 4'-Stellung durch eine Oxy-oder eine veresterte Oxygruppe substituierten 8- [2', 6', 6'-Trimethyl cyclohexen- (l')-yl]-bzw. 8-[2', 6', 6'-Trimethyl-cyclo- hexyliden]-2, 6-dimethyl-octatrien- (2, 4,6)-ail- (1) [subst.
13-bzw. Iso-CE9-aldehyd] kondensiert, die erhaltene 4', 8,11-Trihydroxyverbindung oder einen Ester davon einer doppelten Wasser-bzw. Säureabspaltung unter Allylumlagerung unterwirft, wobei 15,15'-Dehydrocryptoxanthin bzw. ein Ester davon gebildet wird, der gegebenenfalls alkalisch verseift werden kann.
Die als Ausgangsmaterialien benötigten Cj9-Aldehyde können beispielsweise wie folgt dargestellt werden : 8- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexyliden]-2, 6-dimethyl- octatrien- (2, 4, 6)-al-(1) [Iso-Clg-aldehyd]
Das durch Kondensation von Athoxyacetylen mit 2,6,6-Trimethyl-cyclohexanon-(l) erhaltene Athoxyacetylencarbinol wird in bekannter Weise an der Dreifachbindung partiell hydriert und mit Säure behandelt, der gebildete 2,6,6-Trimethyl-cyclohexylidenacetaldehyd mit Orthoameisensäureäthylester acetali siert, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels mit Propenyläthyläther kondensiert und mit Essigsäure hydrolysiert.
Das entstandene 4-[2', 6', 6' Trimethyl-cyclohexyliden]-2-methyl-buten- (2)-al- (1) wird in gleicher Weise acetalisiert, mit Vinyläthyl- äther kondensiert, mit Essigsäure hydrolysiert, das erhaltene 6- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexyliden]-4- methyl-hexadien- (2, 4)-al- (1) acetalisiert mitPropenyl- äthyläther kondensiert und mit Essigsäure hydrolysiert.
8- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxy-cyclohexyliden]-2, 6- blimethyl-octatrien-(2, 4,6)-al- l) 14'-Oxy-iso-C > 9-aldehyd] fl-Isophoron (Kharasch, Am. Soc. 63,1941,2308) liefert mit Peressigsäure Oxy-isophoron, das durch Oxydation mit Chromsäure Ketoisophoron [2,6,6 Trimethyl-cyclohexen- (2)-dion- (1, 4)] ergibt. Bei der Reduktion mit Zink in Eisessig bildet sich daraus 2,6,6-Trimethyl-cyclohexandion-(1,4), in welchem mit Athylenglycol und p-Toluolsulfosäure die Ketogruppe in 4-Stellung ketalisiert wird. Umsetzung mit Lithiumäthoxyacetylid, Partialhydrierung der Dreifachbindung und Hydrolyse mit Mineralsäuren ergibt den 2,6,6-Trimethyl-4-oxo-cyclohexyliden-acetaldehyd.
Acetalisierung mit Orthoameisensäureäthylester, Kondensation des gebildeten Acetals mit Propenyläthyl- äther und Hydrolyse liefert das 4- [2', 6', 6'-Trimethyl4'-oxo-cyclohexyliden]-2-methyl-buten- (2)-al- (1) als Mischung von cis-trans-Isomeren, mit einem U. V. Absorptionsmaximum bei 284 m,, in Petroläther.
Acetalisierung, Kondensation mit Vinyläthyläther und Hydrolyse ergibt das 6-[2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxo cyclohexyliden]-4-methyl-hexadien- (2, 4)-al- (l) als gelbliches, zähes Ol, mit U. V.-Absorptionsmaxima bei 317,5 und 330 m, in Petroläther. Acetalisierung, Kondensation mit Propenyl-äthyläther und Hydrolyse liefert 8- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxo-cyclohexyliden]2,6-dimethyl-octatrien- (2,4,6)-al- (l) (U. V.-Absorptionsmaxima bei 334,350 und 370 m, * in Petrol äther). Acetalisierung, Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid und Hydrolyse ergibt schliesslich 8- [2', 6'6'- Trimethyl-4'-oxy-cyclohexyliden]-2, 6-dimethyl-octa trien- (2, 4,6)-al- (l) als gelbes, zähes Harz, mit U. V.
Absorptionsmaxima bei 338,354 und 372 mu in Petroläther.
8- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-acyloxy-cyclohexyliden]- 2,6-dimethyl-octatrien-(2, 4, 6)-al-(1) [4'-Acyloxy-iso-C19-aldehyd]
Aus dem 4'-Oxy-iso-C13-aldehyd durch Vereste rung mit Säurehalogeniden bzw.-anhydriden in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin.
8- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxy-cyclohexen- (1)-yl] 2, 6-dimethyl-octatrien- (2, 4, 6)-al- (1) [4'-Oxy-ss-Cl9-aldehyd] 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxo-cyclohexyliden]-2- methyl-buten- (2)-al- (l) wird acetalisiert, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, und mit Essigsäure hydrolysiert. Das erhaltene 4-[2', 6', 6'-Trimethyl-4'-acetoxy cyclohexyliden]-2-methyl-buten- (2)-al- (l) wird mit Isopropenylacetat in das Enolacetat übergeführt und letzteres alkalisch verseift und acetyliert, wobei 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexen- (1)-yl]-2al- (l) erhalten wird.
Acetalisierung, Kondensation mit Vinyläther und Hydrolyse mit Essigsäure ergibt das 6- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexen- (1')yl]-4-methyl-hexadien- (2, 4)-al- (l), das durch Acetalisierung, Kondensation mit Propenyläther und Hydrolyse mit Essigsäure das 8- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-acet- oxy-cyclohexen- (l')-yl]-2, 6-dimethyl-octatrien-(2,4,6)- al- (l) liefert. Hieraus kann durch alkalische Verseifung die entsprechende 4'-Oxy-Verbindung hergestellt werden ; sie wird als gelbes Harz mit einem U. V. Absorptionsmaximum bei 312 mlt in Petroläther erhalten.
8- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-acyloxy-cyclohexen- (1')-yl- 2,6-dimethyl-octatrien- (2, 4, 6)-al- (1) [4'-Acyloxy-3-Ci-aldehyd]
Aus dem 4'-Oxy-C19-aldehyd durch Veresterung mit Säurehalogeniden bzw.-anhydriden in Gegenwart einer tertiären, organischen Base, wie Pyridin.
In einer Ausführungsform der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens lässt man 8- bzw. Iso Clq-aldehyd in flüssigem Ammoniak mit einem Alkalioder Erdalkaliacetylid reagieren und setzt das gebil- dete Kondensationsprodukt, vorzugsweise nach Hydrolyse zum 10- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (l')-yl]-bzw. 10- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexyliden]- 4,8-dimethyl-decatrien- (4,6,8)-in-(1)-ol-(3) [4-bzw.
Iso-Cot-acetylencarbinol], über eine weitere metallorganische Verbindung mit dem substituierten/?bzw. Iso-C ; 9-aldehyd um. Die Kondensation in flüssigem Ammoniak kann man unter erhöhtem Druck bei Raumtemperatur oder unter Normaldruck bei der Siedetemperatur des Ammoniaks ausführen.
Man kondensiert den C19-Aldehyd vorzugsweise mit Lithiumacetylid, das man vorgängig der Reaktion im gleichen Gefäss und im gleichen Ammoniak, das zur Kondensation verwendet wird, aus Lithiummetall und Acetylen herstellen kann. Der C19-Aldehyd kann in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ather, zugefügt werden. Die Hydrolyse des Kondensationsproduktes gelingt in flüssigem Ammoniak durch Zufügen eines Ammoniumsalzes oder nach Entfernung des Ammoniaks durch Behandeln mit Säure. Das ss-und das Iso-C2t-acetylencarbinol sind dickflüssige Öle. Sie zeigen bei der Zerewitinoffbestimmung in der Kälte 1 Mol und in der Wärme 2 Mol aktive Wasserstoffatome an. Im Ultraviolettspektrum weisen sie charakteristische Absdrptionsmaxima auf.
Die Kondensation des jss-bzw. Iso-C2t- acetylencarbinols mit den substituierten C19-Alde- hyden erfolgt durch eine weitere metallorganische Reaktion. Man lässt zum Beispiel auf das C2t- Acetylencarbinol in einem inerten Lösungsmittel 2 Mol Alkylmagnesiumhalogenid oder 2 Mol Phenyllithium einwirken. Das erste Mol wird von der Hydroxylgruppe gebunden, während das zweite Mol mit der Acetylenbindung reagiert und das endstän- dige Kohlenstoffatom reaktionsfähig macht. Die gebildete Dimagnesiumhalogenidverbindung bzw. Dilithiumverbindung setzt man dann im gleichen Lösungsmittel mit dem substituierten Ct9-Aldehyd um.
Zweckmässig ist im substituierten Ct-Aldehyd die 4'-ständige Oxygruppe durch Veresterung, z. B.
Acetylierung, geschützt. Vorzugsweise behandelt man das ss-bzw. Iso-C*, t-acetylencarbinol in einem Lö sungsmittel, wie Ather, mit 2 Mol Alkylmagnesiumhalogenid und kondensiert die gebildete Dimagnesiumhalogenidverbindung ohne Isolierung und Reinigung mit 1 Mol des substituierten ss-bzw. Iso-CtD- aldehydes. Das Kondensationsprodukt wird am besten ohne Reinigung in üblicher Weise hydrolysiert, beispielsweise durch Eingiessen in ein Gemisch von Eis und verdünnter Schwefelsäure, wobei das monosubstituierte C,,-Diol erhalten wird. Die monosubstituierten C40-Diole sind sehr zähe Öle, die im Ultraviolettspektrum charakteristische Absorptionsmaxima aufweisen. Sie zeigen bei der Zerewitinoffbestimmung 2 Mol aktive Wasserstoffatome an.
In einer weiteren Ausführungsform der ersten Stufe des Verfahrens wird zuerst der in 4'-Stellung vorteilhaft durch eine freie Oxygruppe substituierte ss-bzw. Iso-C, q-Aldehyd in flüssigem Ammoniak mit einem Alkali-bzw. Erdalkaliacetylid kondensiert und das entstandene substituierte ss-bzw. Iso-Cb Acetylencarbinol über eine weitere metallorganische Verbindung mit ss-bzw. Iso-C1fi-aldehyd umgesetzt.
Die erhaltenen substituierten C21-Acetylencarbinole werden dann wie bereits vorstehend beschrieben unter Anwendung eines Oberschusses an Grignardreagens mit ss-bzw. Iso-C1q-aldehyd zu den entsprechend monosubstituierten C4,-Diolen kondensiert.
In der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird das monosubstituierte C4"Diol oder ein Ester davon einer doppelten Wasser-bzw. Säure- abspaltung unter Allylumlagerung unterworfen. Dies erfolgt beispielsweise durch Behandeln des in einem Ring durch eine veresterte Oxygruppe substituierten C40-Diols mit Phosphoroxychlorid in einem inerten Lösungsmittel bei Gegenwart von überschüssigem Pyridin oder durch Erwärmen mit einer starken organischen Säure, wie p-Toluol-sulfosäure, in Toluol. Umlagerung und Abspaltung gelingen gleichzeitig zum Beispiel durch Einwirkung von wässriger oder von wasserfreier Halogenwasserstoffsäure.
Zweckmässig wird das monosubstituierte C40-Diol vor der Wasserabspaltung verestert, beispielsweise durch'Behandeln mit einem Säureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart einer tertiären, organischen Base, wie Pyridin. Eine geeignete Ausführungsform der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man eine Lösung des C40-Diols bzw. eines seiner Ester in einem inerten Lösungs- mittel, wie Ather, Methylenchlorid, Dioxan, mit wasserfreier Halogenwasserstoffsäure behandelt. Es genügt eine kleine Menge Säure, wenn die Reaktion durch Erwärmen beschleunigt wird. Man arbeitet mit Vorteil in Athyläther und wendet einen Uberschuss alkoholischer Chlorwasserstoffsäure an.
Eine andere geeignete Ausführungsform besteht darin, dass man das C4,-Diol ojer eines seiner Ester in einem halogenierten Kohlenwasserstoff mit grossem Dipolmoment bei einer Temperatur unter 0 mit wässriger Halogen- wasserstoffsäure behandelt und anschliessend aus der gebildeten Halogenverbindung durch Einwirkung von Wasser oder einer basischen Verbindung Halogen- wasserstoff abspaltet. Als Lösungsmittel eignen sich hierzu Methylenchlorid und Chloroform, als wässrige Halogenwasserstoffsäure konzentrierte, wässrige Bromwasserstoffsäure. Man erhält dabei das in einem Ring in 4'-Stellung substituierte 15,15'-Dehydro-B-carotin [15,15'-Dehydro-cryptoxanthin bzw. dessen Ester], welches durch Verteilung zwischen Lösungsmitteln, Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden kann.
Die 15,15'-Dehydro-cryptoxanthinester können durch Verseifung in das 15,15'-Dehydrocryptoxanthin übergeführt werden. Letzteres kann dann wieder durch Veresterung in die Ester umgewandelt werden. Die Verseifung erfolgt zum Beispiel durch Behandeln mit Alkalihydroxyden,-carbonaten oder-bicarbonaten bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Verdün- nungsmittels. Die Veresterung geschieht zum Beispiel durch Behandeln mit Säurehalogeniden oder-anhy- driden in Gegenwart einer tertiären, organischen Base, wie Pyridin.
Die Verfahrensprodukte sind kristalline Verbindungen, die im Ultraviolettspektrum Absorptionsmaxima bei 430 und 458 mltfz in Petroläther aufweisen. Es sind wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Cryptoxanthin und seinen Estern. So kann man 15,15'-Dehydro-cryptoxanthin oder seine Ester an der Dreifachbindung partiell hydrieren und durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel isomerisieren, wobei Cryptoxanthin bzw. seine Ester entstehen. Cryptoxanthin und dessen Ester sind natürliche, fettlösliche Farbstoffe.
Beispiel
Man leitet in eine Lösung von 0,85 Gewichtsteil Lithium in 400 Raumteilen flüssigem Ammoniak bis zur vollständigen Umsetzung trockenes, acetonfreies Acetylen ein. Dann gibt man unter energischem Rühren innert 20 Minuten eine Lösung von 27,8 Gewichtsteilen 8-[2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(l')-yl]- 2,6-dimethyl-octatrien- (2,4,6)-al- (1) in 100 Raumteilen trockenem Ather zu und rührt die Reaktionsmischung unter Feuchtigkeitsausschluss intensiv wäh- rend 20 Stunden. Darauf gibt man in kleinen Portionen 16 Gewichtsteile Ammoniumchlorid zu und lässt das Ammoniak verdampfen. Nach Zugabe von
120 Raumteilen Wasser wird die Atherschicht abgetrennt. Das zurückbleibende rötliche 01 wird im Vakuum scharf getrocknet.
Man erhält 30 Gewichtsteile 10- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(l')-yl]-4, 8 dimethyl-decatrien- (4, 6,8)-in- (l)-ol- (3) ; U. V.-Ab sorptionsmaxima bei 280,5 und 291 m, (in Petrol äther). Dieses wird in 200 Raumteilen absolutem Sither gelöst und zu einer Lösung von Athylmagnesiumbromid, hergestellt aus 5 Gewichtsteilen Magnesium und 20 Raumteilen Äthylbromid in 200 Raumteilen absolutem Ather, unter Eiskühlung zugetropft. Sodann wird die Mischung unter Rühren I Stunde am Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre gekocht.
Nun gibt man unter festem Rühren rasch 27 Gewichtsteile 8- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-acetoxy- cyclohexen- (1')-yl]-2, 6-dimethyl-octatrien-(2, 4,6)al- (l) in 200 Raumteilen absolutem Benzol zu und kocht die Mischung 3 Stunden am Rückfluss. Hierauf wird auf Eiswasser und etwas verdünnte Schwefelsäure gegossen und die obere Schicht mit Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wird das erhaltene rohe-1- [2', 6', 6'- Trimethyl-cyclohexen- (l')-yl]-18- [2', 6', 6'-trimethyl- 4'-acetoxy-cyclohexen- (1')-yl]-3, 7,12,16-tetramethyl8,11-dihydroxy-octadecahexaen- (2,4,6,12,14,16)-in- (9) in 1050 Raumteilen Methylenchlorid und 40 Raumteilen Eisessig gelöst.
Man gibt dann bei-40 innert 20 Sekunden 41 Raumteile 60 /oige Bromwasserstoffsäure zu, rührt energisch bei-35 wäh- rend 11/2 Minuten, gibt 1050 Raumteile Wasser zu und rührt drei Stunden bei 0-3 . Die Methylenchloridlösung wird dann mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Zur Verseifung des erfindungsgemäss hergestellten 15,15'-Dehydro-cryptoxanthinesters wird der Rückstand mit 600 Raumteilen Methanol, 400 Raumteilen Ather und 60 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd 12 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre geschüttelt. Sodann wird mit 3000 Raumteilen Wasser und 400 Raumteilen Ather verdünnt und die Atherlösung mit Wasser neutral gewaschen. Das nach dem Trocknen und Abdampfen erhaltene rohe
15,15'-Dehydro-cryptoxanthin (U.
V.-Max. 430 und 458 m, cl) wird durch Chromatographieren an der 100fachen Menge Aluminiumoxyd (nach Brockmann, Aktivitätsstufe II) gereinigt und aus Methylenchlorid Methanol oder Petroläther umkristallisiert.
Process for the production of carotenoids
The invention relates to a process for the preparation of carotenoids. The process is characterized in that acetylene is mixed with 8- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') -yl] or 8- [2', 6 ', 6 '-Tri methyl-cyclohexylidene] -2, 6-dimethyl-octatriene- (2, 4,6) a1- (1) [4- or. Iso-C19-aldehyde] and on the other hand with an 8- [2 ', 6', 6'-trimethyl cyclohexen- (1 ') - yl] or substituted in the 4' position by an oxy or an esterified oxy group. 8- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexylidene] -2, 6-dimethyl-octatriene- (2, 4,6) -ail- (1) [subst.
13 or. Iso-CE9-aldehyde] condensed, the 4 ', 8,11-trihydroxy compound obtained or an ester thereof of a double water or. Subjects to acid elimination with allyl rearrangement, 15,15'-dehydrocryptoxanthin or an ester thereof being formed, which can optionally be saponified under alkaline conditions.
The Cj9 aldehydes required as starting materials can be represented, for example, as follows: 8- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexylidene] -2, 6-dimethyl-octatriene- (2, 4, 6) -al- ( 1) [Iso-Clg-aldehyde]
The ethoxyacetylenecarbinol obtained by condensation of ethoxyacetylene with 2,6,6-trimethyl-cyclohexanone- (l) is partially hydrogenated at the triple bond in a known manner and treated with acid, the 2,6,6-trimethyl-cyclohexylidene acetaldehyde formed is acetalized with ethyl orthoformate , condensed in the presence of an acidic condensing agent with propenyl ethyl ether and hydrolyzed with acetic acid.
The resulting 4- [2 ', 6', 6 'trimethyl-cyclohexylidene] -2-methyl-butene (2) -al- (1) is acetalized in the same way, condensed with vinyl ethyl ether, hydrolyzed with acetic acid, the 6- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexylidene] -4-methyl-hexadiene- (2, 4) -al- (1) obtained acetalized with propenyl ethyl ether, condensed and hydrolyzed with acetic acid.
8- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxy-cyclohexylidene] -2, 6-dimethyl-octatriene- (2, 4,6) -al- l) 14'-oxy-iso-C > 9-aldehyde] fl-isophorone (Kharasch, Am. Soc. 63,1941,2308) gives with peracetic acid oxy-isophorone, which by oxidation with chromic acid ketoisophorone [2,6,6 trimethyl-cyclohexen- (2) -dione- (1, 4)] yields. On reduction with zinc in glacial acetic acid, 2,6,6-trimethyl-cyclohexanedione- (1,4) is formed from it, in which the keto group in the 4-position is ketalized with ethylene glycol and p-toluenesulfonic acid. Reaction with lithium ethoxyacetylide, partial hydrogenation of the triple bond and hydrolysis with mineral acids gives the 2,6,6-trimethyl-4-oxo-cyclohexylidene-acetaldehyde.
Acetalization with ethyl orthoformate, condensation of the acetal formed with propenyl ethyl ether and hydrolysis gives 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl4'-oxo-cyclohexylidene] -2-methyl-buten- (2) -al- (1 ) as a mixture of cis-trans isomers, with a UV absorption maximum at 284 m ,, in petroleum ether.
Acetalization, condensation with vinyl ethyl ether and hydrolysis gives the 6- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxo cyclohexylidene] -4-methyl-hexadiene- (2, 4) -al- (l) as a yellowish, viscous oil, with UV absorption maxima at 317.5 and 330 m, in petroleum ether. Acetalization, condensation with propenyl ethyl ether and hydrolysis gives 8- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxo-cyclohexylidene] 2,6-dimethyl-octatriene- (2,4,6) -al- ( l) (UV absorption maxima at 334,350 and 370 m, * in petroleum ether). Acetalization, reduction with lithium aluminum hydride and hydrolysis finally gives 8- [2 ', 6'6'-trimethyl-4'-oxy-cyclohexylidene] -2, 6-dimethyl-octa triene- (2, 4,6) -al- ( l) as a yellow, tough resin, with UV
Absorption maxima at 338,354 and 372 mu in petroleum ether.
8- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-acyloxy-cyclohexylidene] -2,6-dimethyl-octatriene- (2, 4, 6) -al- (1) [4'-acyloxy-iso -C19-aldehyde]
From the 4'-oxy-iso-C13-aldehyde by esterification with acid halides or anhydrides in the presence of a tertiary organic base such as pyridine.
8- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-oxy-cyclohexen (1) -yl] 2,6-dimethyl-octatriene- (2, 4, 6) -al- (1) [4 '-Oxy-ss-Cl9-aldehyde] 4- [2', 6 ', 6'-trimethyl-4'-oxo-cyclohexylidene] -2-methyl-buten- (2) -al- (l) is acetalized, reduced with lithium aluminum hydride, and hydrolyzed with acetic acid. The 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-acetoxy cyclohexylidene] -2-methyl-buten- (2) -al- (l) obtained is converted into the enol acetate with isopropenyl acetate and the latter is saponified and alkaline acetylated to give 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexen (1) -yl] -2al- (l).
Acetalization, condensation with vinyl ether and hydrolysis with acetic acid gives the 6- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexen- (1 ') yl] -4-methyl-hexadien- (2, 4) -al- (l), the 8- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-acet- oxy-cyclohexen- (l ') - yl] - by acetalization, condensation with propenyl ether and hydrolysis with acetic acid 2, 6-dimethyl-octatriene- (2,4,6) - al- (l) provides. The corresponding 4'-oxy compound can be prepared from this by alkaline saponification; it is obtained as a yellow resin with a U.V. absorption maximum at 312 mlt in petroleum ether.
8- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-acyloxy-cyclohexen- (1 ') -yl-2,6-dimethyl-octatrien- (2, 4, 6) -al- (1) [ 4'-acyloxy-3-Ci-aldehyde]
From the 4'-oxy-C19-aldehyde by esterification with acid halides or anhydrides in the presence of a tertiary, organic base such as pyridine.
In one embodiment of the first stage of the process according to the invention, 8- or iso Clq-aldehyde in liquid ammonia is allowed to react with an alkali or alkaline earth acetylide and the condensation product formed is converted, preferably after hydrolysis, to 10- [2 ', 6', 6 ' -Trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl] or. 10- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexylidene] - 4,8-dimethyl-decatriene- (4,6,8) -in- (1) -ol- (3) [4- or.
Iso-Cot-acetylenecarbinol], via another organometallic compound with the substituted /? Or. Iso-C; 9-aldehyde. The condensation in liquid ammonia can be carried out under elevated pressure at room temperature or under normal pressure at the boiling point of the ammonia.
The C19 aldehyde is preferably condensed with lithium acetylide, which can be prepared from lithium metal and acetylene prior to the reaction in the same vessel and in the same ammonia that is used for the condensation. The C19 aldehyde can be added in an inert solvent such as ether. The hydrolysis of the condensation product is achieved in liquid ammonia by adding an ammonium salt or, after removing the ammonia, by treatment with acid. The ss- and iso-C2t-acetylenecarbinol are viscous oils. In the Zerewitinoff determination, they show 1 mol of active hydrogen atoms in the cold and 2 mol of active hydrogen atoms in the heat. They show characteristic absorption maxima in the ultraviolet spectrum.
The condensation of the jss or. Iso-C2t-acetylenecarbinol with the substituted C19-aldehydes takes place through a further organometallic reaction. For example, 2 moles of alkyl magnesium halide or 2 moles of phenyllithium are allowed to act on the C2t-acetylene carbinol in an inert solvent. The first mole is bound by the hydroxyl group, while the second mole reacts with the acetylene bond and makes the terminal carbon atom reactive. The dimagnesium halide compound or dilithium compound formed is then reacted with the substituted Ct9 aldehyde in the same solvent.
The 4'-position oxy group in the substituted Ct-aldehyde is expedient by esterification, e.g. B.
Acetylation, protected. Preferably one treats the ss or. Iso-C *, t-acetylenecarbinol in a solvent such as ether, with 2 mol of alkyl magnesium halide and condenses the dimagnesium halide compound formed without isolation and purification with 1 mol of the substituted ss or. Iso-CtD- aldehyde. The condensation product is best hydrolyzed in the customary manner without purification, for example by pouring it into a mixture of ice and dilute sulfuric acid, the monosubstituted C 1 -diol being obtained. The monosubstituted C40 diols are very viscous oils which have characteristic absorption maxima in the ultraviolet spectrum. In the Zerewitinoff determination they show 2 mol of active hydrogen atoms.
In a further embodiment of the first stage of the process, the ss-or which is advantageously substituted in the 4 'position by a free oxy group is first used Iso-C, q-aldehyde in liquid ammonia with an alkali or. Erdalkaliacetylid condensed and the resulting substituted ss or. Iso-Cb acetylene carbinol via another organometallic compound with ss or. Iso-C1fi-aldehyde implemented.
The substituted C21-acetylene carbinols obtained are then, as already described above, using an excess of Grignard reagent with ss or. Iso-C1q-aldehyde condensed to the corresponding monosubstituted C4, diols.
In the second stage of the process according to the invention, the monosubstituted C4 "diol or an ester thereof is subjected to double elimination of water or acid with allyl rearrangement. This takes place, for example, by treating the C40-diol substituted in one ring by an esterified oxy group with phosphorus oxychloride in an inert solvent in the presence of excess pyridine or by heating with a strong organic acid, such as p-toluenesulfonic acid, in toluene. Rearrangement and cleavage take place simultaneously, for example, by the action of aqueous or anhydrous hydrohalic acid.
The monosubstituted C40-diol is expediently esterified before the water is split off, for example by treatment with an acid anhydride or acid halide in the presence of a tertiary, organic base such as pyridine. A suitable embodiment of the second stage of the process according to the invention consists in treating a solution of the C40 diol or one of its esters in an inert solvent such as ether, methylene chloride or dioxane with anhydrous hydrohalic acid. A small amount of acid is sufficient if the reaction is accelerated by heating. It is advantageous to work in ethyl ether and use an excess of alcoholic hydrochloric acid.
Another suitable embodiment consists in treating the C4, diol or one of its esters in a halogenated hydrocarbon with a large dipole moment at a temperature below 0 with aqueous hydrohalic acid and then treating the halogen compound formed by the action of water or a basic compound Splits off hydrogen halide. Suitable solvents for this are methylene chloride and chloroform, and aqueous hydrobromic acid concentrated as aqueous hydrohalic acid. This gives 15,15'-dehydro-B-carotene [15,15'-dehydro-cryptoxanthin or its ester] substituted in a ring in the 4'-position, which can be purified by partitioning between solvents, chromatography or crystallization .
The 15,15'-dehydrocryptoxanthin esters can be converted into the 15,15'-dehydrocryptoxanthin by saponification. The latter can then be converted back into the ester by esterification. The saponification takes place, for example, by treatment with alkali metal hydroxides, carbonates or bicarbonates at room temperature or at an elevated temperature in the presence of a diluent. The esterification takes place, for example, by treatment with acid halides or anhydrides in the presence of a tertiary, organic base such as pyridine.
The products of the process are crystalline compounds which in the ultraviolet spectrum have absorption maxima at 430 and 458 mltfz in petroleum ether. They are important intermediates for the synthesis of cryptoxanthin and its esters. Thus, 15,15'-dehydrocryptoxanthin or its esters can be partially hydrogenated at the triple bond and isomerized by heating in an inert solvent, with cryptoxanthin or its esters being formed. Cryptoxanthin and its esters are natural, fat-soluble colorants.
example
In a solution of 0.85 part by weight of lithium in 400 parts by volume of liquid ammonia, dry, acetone-free acetylene is introduced until the reaction is complete. Then, with vigorous stirring, a solution of 27.8 parts by weight of 8- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (l ') -yl] - 2,6-dimethyl-octatriene- (2 , 4,6) -al- (1) in 100 parts by volume of dry ether and the reaction mixture is stirred intensively for 20 hours with exclusion of moisture. Then 16 parts by weight of ammonium chloride are added in small portions and the ammonia is allowed to evaporate. After adding
The ether layer is separated from 120 parts of water. The reddish oil that remains is dried sharply in vacuo.
30 parts by weight of 10- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (l ') -yl] -4, 8 dimethyl-decatrien- (4, 6,8) -in- (l) -ol are obtained - (3); U.V. absorption maxima at 280.5 and 291 m, (in petroleum ether). This is dissolved in 200 parts by volume of absolute Sither and added dropwise to a solution of ethylmagnesium bromide, prepared from 5 parts by weight of magnesium and 20 parts by volume of ethyl bromide in 200 parts by volume of absolute ether, while cooling with ice. The mixture is then refluxed with stirring for 1 hour under a nitrogen atmosphere.
27 parts by weight of 8- [2 ', 6', 6'-trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexen- (1 ') -yl] -2, 6-dimethyl-octatrien- (2, 4 , 6) al- (l) in 200 parts by volume of absolute benzene and the mixture is refluxed for 3 hours. This is then poured onto ice water and a little dilute sulfuric acid, and the upper layer is washed with water, dilute sodium carbonate solution and water. After drying and evaporation of the solvent, the crude-1- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (l ') -yl] -18- [2', 6 ', 6'-trimethyl- 4'-acetoxy-cyclohexen- (1 ') -yl] -3,7,12,16-tetramethyl8,11-dihydroxy-octadecahexaen- (2,4,6,12,14,16) -yne- (9) dissolved in 1050 parts by volume of methylene chloride and 40 parts by volume of glacial acetic acid.
41 parts by volume of 60% hydrobromic acid are then added at -40 within 20 seconds, the mixture is stirred vigorously at -35 for 11/2 minutes, 1050 parts by volume of water are added and the mixture is stirred for three hours at 0-3. The methylene chloride solution is then washed neutral with water, dried with sodium sulfate and evaporated. To saponify the 15,15'-dehydrocryptoxanthin ester prepared according to the invention, the residue is shaken with 600 parts by volume of methanol, 400 parts by volume of ether and 60 parts by weight of potassium hydroxide for 12 hours in a nitrogen atmosphere. It is then diluted with 3000 parts by volume of water and 400 parts by volume of ether and the ether solution is washed neutral with water. The crude obtained after drying and evaporation
15,15'-dehydro-cryptoxanthin (U.
V.-Max. 430 and 458 m, cl) is purified by chromatography on 100 times the amount of aluminum oxide (according to Brockmann, activity level II) and recrystallized from methylene chloride, methanol or petroleum ether.