Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylen über eine metallorganische Verbindung einerseits mit 8-[2', 6', 6'- Trimethyl-cyclohexen- (l')-yl] bzw. 8- [2', 6', 6'-Tri methyl-cyclohexyliden]-2, 6-dimethyl-octatrien- (2, 4,6) a1- (1) [4-bzw. Iso-C19-aldehyd] und anderseits mit einem in 4'-Stellung durch eine Oxy-oder eine veresterte Oxygruppe substituierten 8- [2', 6', 6'-Trimethyl cyclohexen- (l')-yl]-bzw. 8-[2', 6', 6'-Trimethyl-cyclo- hexyliden]-2, 6-dimethyl-octatrien- (2, 4,6)-ail- (1) [subst.
13-bzw. Iso-CE9-aldehyd] kondensiert, die erhaltene 4', 8,11-Trihydroxyverbindung oder einen Ester davon einer doppelten Wasser-bzw. Säureabspaltung unter Allylumlagerung unterwirft, wobei 15,15'-Dehydrocryptoxanthin bzw. ein Ester davon gebildet wird, der gegebenenfalls alkalisch verseift werden kann.
Die als Ausgangsmaterialien benötigten Cj9-Aldehyde können beispielsweise wie folgt dargestellt werden : 8- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexyliden]-2, 6-dimethyl- octatrien- (2, 4, 6)-al-(1) [Iso-Clg-aldehyd]
Das durch Kondensation von Athoxyacetylen mit 2,6,6-Trimethyl-cyclohexanon-(l) erhaltene Athoxyacetylencarbinol wird in bekannter Weise an der Dreifachbindung partiell hydriert und mit Säure behandelt, der gebildete 2,6,6-Trimethyl-cyclohexylidenacetaldehyd mit Orthoameisensäureäthylester acetali siert, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels mit Propenyläthyläther kondensiert und mit Essigsäure hydrolysiert.
Das entstandene 4-[2', 6', 6' Trimethyl-cyclohexyliden]-2-methyl-buten- (2)-al- (1) wird in gleicher Weise acetalisiert, mit Vinyläthyl- äther kondensiert, mit Essigsäure hydrolysiert, das erhaltene 6- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexyliden]-4- methyl-hexadien- (2, 4)-al- (1) acetalisiert mitPropenyl- äthyläther kondensiert und mit Essigsäure hydrolysiert.
8- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxy-cyclohexyliden]-2, 6- blimethyl-octatrien-(2, 4,6)-al- l) 14'-Oxy-iso-C > 9-aldehyd] fl-Isophoron (Kharasch, Am. Soc. 63,1941,2308) liefert mit Peressigsäure Oxy-isophoron, das durch Oxydation mit Chromsäure Ketoisophoron [2,6,6 Trimethyl-cyclohexen- (2)-dion- (1, 4)] ergibt. Bei der Reduktion mit Zink in Eisessig bildet sich daraus 2,6,6-Trimethyl-cyclohexandion-(1,4), in welchem mit Athylenglycol und p-Toluolsulfosäure die Ketogruppe in 4-Stellung ketalisiert wird. Umsetzung mit Lithiumäthoxyacetylid, Partialhydrierung der Dreifachbindung und Hydrolyse mit Mineralsäuren ergibt den 2,6,6-Trimethyl-4-oxo-cyclohexyliden-acetaldehyd.
Acetalisierung mit Orthoameisensäureäthylester, Kondensation des gebildeten Acetals mit Propenyläthyl- äther und Hydrolyse liefert das 4- [2', 6', 6'-Trimethyl4'-oxo-cyclohexyliden]-2-methyl-buten- (2)-al- (1) als Mischung von cis-trans-Isomeren, mit einem U. V. Absorptionsmaximum bei 284 m,, in Petroläther.
Acetalisierung, Kondensation mit Vinyläthyläther und Hydrolyse ergibt das 6-[2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxo cyclohexyliden]-4-methyl-hexadien- (2, 4)-al- (l) als gelbliches, zähes Ol, mit U. V.-Absorptionsmaxima bei 317,5 und 330 m, in Petroläther. Acetalisierung, Kondensation mit Propenyl-äthyläther und Hydrolyse liefert 8- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxo-cyclohexyliden]2,6-dimethyl-octatrien- (2,4,6)-al- (l) (U. V.-Absorptionsmaxima bei 334,350 und 370 m, * in Petrol äther). Acetalisierung, Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid und Hydrolyse ergibt schliesslich 8- [2', 6'6'- Trimethyl-4'-oxy-cyclohexyliden]-2, 6-dimethyl-octa trien- (2, 4,6)-al- (l) als gelbes, zähes Harz, mit U. V.
Absorptionsmaxima bei 338,354 und 372 mu in Petroläther.
8- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-acyloxy-cyclohexyliden]- 2,6-dimethyl-octatrien-(2, 4, 6)-al-(1) [4'-Acyloxy-iso-C19-aldehyd]
Aus dem 4'-Oxy-iso-C13-aldehyd durch Vereste rung mit Säurehalogeniden bzw.-anhydriden in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin.
8- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxy-cyclohexen- (1)-yl] 2, 6-dimethyl-octatrien- (2, 4, 6)-al- (1) [4'-Oxy-ss-Cl9-aldehyd] 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-oxo-cyclohexyliden]-2- methyl-buten- (2)-al- (l) wird acetalisiert, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, und mit Essigsäure hydrolysiert. Das erhaltene 4-[2', 6', 6'-Trimethyl-4'-acetoxy cyclohexyliden]-2-methyl-buten- (2)-al- (l) wird mit Isopropenylacetat in das Enolacetat übergeführt und letzteres alkalisch verseift und acetyliert, wobei 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexen- (1)-yl]-2al- (l) erhalten wird.
Acetalisierung, Kondensation mit Vinyläther und Hydrolyse mit Essigsäure ergibt das 6- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexen- (1')yl]-4-methyl-hexadien- (2, 4)-al- (l), das durch Acetalisierung, Kondensation mit Propenyläther und Hydrolyse mit Essigsäure das 8- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-acet- oxy-cyclohexen- (l')-yl]-2, 6-dimethyl-octatrien-(2,4,6)- al- (l) liefert. Hieraus kann durch alkalische Verseifung die entsprechende 4'-Oxy-Verbindung hergestellt werden ; sie wird als gelbes Harz mit einem U. V. Absorptionsmaximum bei 312 mlt in Petroläther erhalten.
8- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-acyloxy-cyclohexen- (1')-yl- 2,6-dimethyl-octatrien- (2, 4, 6)-al- (1) [4'-Acyloxy-3-Ci-aldehyd]
Aus dem 4'-Oxy-C19-aldehyd durch Veresterung mit Säurehalogeniden bzw.-anhydriden in Gegenwart einer tertiären, organischen Base, wie Pyridin.
In einer Ausführungsform der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens lässt man 8- bzw. Iso Clq-aldehyd in flüssigem Ammoniak mit einem Alkalioder Erdalkaliacetylid reagieren und setzt das gebil- dete Kondensationsprodukt, vorzugsweise nach Hydrolyse zum 10- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (l')-yl]-bzw. 10- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexyliden]- 4,8-dimethyl-decatrien- (4,6,8)-in-(1)-ol-(3) [4-bzw.
Iso-Cot-acetylencarbinol], über eine weitere metallorganische Verbindung mit dem substituierten/?bzw. Iso-C ; 9-aldehyd um. Die Kondensation in flüssigem Ammoniak kann man unter erhöhtem Druck bei Raumtemperatur oder unter Normaldruck bei der Siedetemperatur des Ammoniaks ausführen.
Man kondensiert den C19-Aldehyd vorzugsweise mit Lithiumacetylid, das man vorgängig der Reaktion im gleichen Gefäss und im gleichen Ammoniak, das zur Kondensation verwendet wird, aus Lithiummetall und Acetylen herstellen kann. Der C19-Aldehyd kann in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ather, zugefügt werden. Die Hydrolyse des Kondensationsproduktes gelingt in flüssigem Ammoniak durch Zufügen eines Ammoniumsalzes oder nach Entfernung des Ammoniaks durch Behandeln mit Säure. Das ss-und das Iso-C2t-acetylencarbinol sind dickflüssige Öle. Sie zeigen bei der Zerewitinoffbestimmung in der Kälte 1 Mol und in der Wärme 2 Mol aktive Wasserstoffatome an. Im Ultraviolettspektrum weisen sie charakteristische Absdrptionsmaxima auf.
Die Kondensation des jss-bzw. Iso-C2t- acetylencarbinols mit den substituierten C19-Alde- hyden erfolgt durch eine weitere metallorganische Reaktion. Man lässt zum Beispiel auf das C2t- Acetylencarbinol in einem inerten Lösungsmittel 2 Mol Alkylmagnesiumhalogenid oder 2 Mol Phenyllithium einwirken. Das erste Mol wird von der Hydroxylgruppe gebunden, während das zweite Mol mit der Acetylenbindung reagiert und das endstän- dige Kohlenstoffatom reaktionsfähig macht. Die gebildete Dimagnesiumhalogenidverbindung bzw. Dilithiumverbindung setzt man dann im gleichen Lösungsmittel mit dem substituierten Ct9-Aldehyd um.
Zweckmässig ist im substituierten Ct-Aldehyd die 4'-ständige Oxygruppe durch Veresterung, z. B.
Acetylierung, geschützt. Vorzugsweise behandelt man das ss-bzw. Iso-C*, t-acetylencarbinol in einem Lö sungsmittel, wie Ather, mit 2 Mol Alkylmagnesiumhalogenid und kondensiert die gebildete Dimagnesiumhalogenidverbindung ohne Isolierung und Reinigung mit 1 Mol des substituierten ss-bzw. Iso-CtD- aldehydes. Das Kondensationsprodukt wird am besten ohne Reinigung in üblicher Weise hydrolysiert, beispielsweise durch Eingiessen in ein Gemisch von Eis und verdünnter Schwefelsäure, wobei das monosubstituierte C,,-Diol erhalten wird. Die monosubstituierten C40-Diole sind sehr zähe Öle, die im Ultraviolettspektrum charakteristische Absorptionsmaxima aufweisen. Sie zeigen bei der Zerewitinoffbestimmung 2 Mol aktive Wasserstoffatome an.
In einer weiteren Ausführungsform der ersten Stufe des Verfahrens wird zuerst der in 4'-Stellung vorteilhaft durch eine freie Oxygruppe substituierte ss-bzw. Iso-C, q-Aldehyd in flüssigem Ammoniak mit einem Alkali-bzw. Erdalkaliacetylid kondensiert und das entstandene substituierte ss-bzw. Iso-Cb Acetylencarbinol über eine weitere metallorganische Verbindung mit ss-bzw. Iso-C1fi-aldehyd umgesetzt.
Die erhaltenen substituierten C21-Acetylencarbinole werden dann wie bereits vorstehend beschrieben unter Anwendung eines Oberschusses an Grignardreagens mit ss-bzw. Iso-C1q-aldehyd zu den entsprechend monosubstituierten C4,-Diolen kondensiert.
In der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird das monosubstituierte C4"Diol oder ein Ester davon einer doppelten Wasser-bzw. Säure- abspaltung unter Allylumlagerung unterworfen. Dies erfolgt beispielsweise durch Behandeln des in einem Ring durch eine veresterte Oxygruppe substituierten C40-Diols mit Phosphoroxychlorid in einem inerten Lösungsmittel bei Gegenwart von überschüssigem Pyridin oder durch Erwärmen mit einer starken organischen Säure, wie p-Toluol-sulfosäure, in Toluol. Umlagerung und Abspaltung gelingen gleichzeitig zum Beispiel durch Einwirkung von wässriger oder von wasserfreier Halogenwasserstoffsäure.
Zweckmässig wird das monosubstituierte C40-Diol vor der Wasserabspaltung verestert, beispielsweise durch'Behandeln mit einem Säureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart einer tertiären, organischen Base, wie Pyridin. Eine geeignete Ausführungsform der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man eine Lösung des C40-Diols bzw. eines seiner Ester in einem inerten Lösungs- mittel, wie Ather, Methylenchlorid, Dioxan, mit wasserfreier Halogenwasserstoffsäure behandelt. Es genügt eine kleine Menge Säure, wenn die Reaktion durch Erwärmen beschleunigt wird. Man arbeitet mit Vorteil in Athyläther und wendet einen Uberschuss alkoholischer Chlorwasserstoffsäure an.
Eine andere geeignete Ausführungsform besteht darin, dass man das C4,-Diol ojer eines seiner Ester in einem halogenierten Kohlenwasserstoff mit grossem Dipolmoment bei einer Temperatur unter 0 mit wässriger Halogen- wasserstoffsäure behandelt und anschliessend aus der gebildeten Halogenverbindung durch Einwirkung von Wasser oder einer basischen Verbindung Halogen- wasserstoff abspaltet. Als Lösungsmittel eignen sich hierzu Methylenchlorid und Chloroform, als wässrige Halogenwasserstoffsäure konzentrierte, wässrige Bromwasserstoffsäure. Man erhält dabei das in einem Ring in 4'-Stellung substituierte 15,15'-Dehydro-B-carotin [15,15'-Dehydro-cryptoxanthin bzw. dessen Ester], welches durch Verteilung zwischen Lösungsmitteln, Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden kann.
Die 15,15'-Dehydro-cryptoxanthinester können durch Verseifung in das 15,15'-Dehydrocryptoxanthin übergeführt werden. Letzteres kann dann wieder durch Veresterung in die Ester umgewandelt werden. Die Verseifung erfolgt zum Beispiel durch Behandeln mit Alkalihydroxyden,-carbonaten oder-bicarbonaten bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Verdün- nungsmittels. Die Veresterung geschieht zum Beispiel durch Behandeln mit Säurehalogeniden oder-anhy- driden in Gegenwart einer tertiären, organischen Base, wie Pyridin.
Die Verfahrensprodukte sind kristalline Verbindungen, die im Ultraviolettspektrum Absorptionsmaxima bei 430 und 458 mltfz in Petroläther aufweisen. Es sind wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Cryptoxanthin und seinen Estern. So kann man 15,15'-Dehydro-cryptoxanthin oder seine Ester an der Dreifachbindung partiell hydrieren und durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel isomerisieren, wobei Cryptoxanthin bzw. seine Ester entstehen. Cryptoxanthin und dessen Ester sind natürliche, fettlösliche Farbstoffe.
Beispiel
Man leitet in eine Lösung von 0,85 Gewichtsteil Lithium in 400 Raumteilen flüssigem Ammoniak bis zur vollständigen Umsetzung trockenes, acetonfreies Acetylen ein. Dann gibt man unter energischem Rühren innert 20 Minuten eine Lösung von 27,8 Gewichtsteilen 8-[2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(l')-yl]- 2,6-dimethyl-octatrien- (2,4,6)-al- (1) in 100 Raumteilen trockenem Ather zu und rührt die Reaktionsmischung unter Feuchtigkeitsausschluss intensiv wäh- rend 20 Stunden. Darauf gibt man in kleinen Portionen 16 Gewichtsteile Ammoniumchlorid zu und lässt das Ammoniak verdampfen. Nach Zugabe von
120 Raumteilen Wasser wird die Atherschicht abgetrennt. Das zurückbleibende rötliche 01 wird im Vakuum scharf getrocknet.
Man erhält 30 Gewichtsteile 10- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(l')-yl]-4, 8 dimethyl-decatrien- (4, 6,8)-in- (l)-ol- (3) ; U. V.-Ab sorptionsmaxima bei 280,5 und 291 m, (in Petrol äther). Dieses wird in 200 Raumteilen absolutem Sither gelöst und zu einer Lösung von Athylmagnesiumbromid, hergestellt aus 5 Gewichtsteilen Magnesium und 20 Raumteilen Äthylbromid in 200 Raumteilen absolutem Ather, unter Eiskühlung zugetropft. Sodann wird die Mischung unter Rühren I Stunde am Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre gekocht.
Nun gibt man unter festem Rühren rasch 27 Gewichtsteile 8- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-acetoxy- cyclohexen- (1')-yl]-2, 6-dimethyl-octatrien-(2, 4,6)al- (l) in 200 Raumteilen absolutem Benzol zu und kocht die Mischung 3 Stunden am Rückfluss. Hierauf wird auf Eiswasser und etwas verdünnte Schwefelsäure gegossen und die obere Schicht mit Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wird das erhaltene rohe-1- [2', 6', 6'- Trimethyl-cyclohexen- (l')-yl]-18- [2', 6', 6'-trimethyl- 4'-acetoxy-cyclohexen- (1')-yl]-3, 7,12,16-tetramethyl8,11-dihydroxy-octadecahexaen- (2,4,6,12,14,16)-in- (9) in 1050 Raumteilen Methylenchlorid und 40 Raumteilen Eisessig gelöst.
Man gibt dann bei-40 innert 20 Sekunden 41 Raumteile 60 /oige Bromwasserstoffsäure zu, rührt energisch bei-35 wäh- rend 11/2 Minuten, gibt 1050 Raumteile Wasser zu und rührt drei Stunden bei 0-3 . Die Methylenchloridlösung wird dann mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Zur Verseifung des erfindungsgemäss hergestellten 15,15'-Dehydro-cryptoxanthinesters wird der Rückstand mit 600 Raumteilen Methanol, 400 Raumteilen Ather und 60 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd 12 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre geschüttelt. Sodann wird mit 3000 Raumteilen Wasser und 400 Raumteilen Ather verdünnt und die Atherlösung mit Wasser neutral gewaschen. Das nach dem Trocknen und Abdampfen erhaltene rohe
15,15'-Dehydro-cryptoxanthin (U.
V.-Max. 430 und 458 m, cl) wird durch Chromatographieren an der 100fachen Menge Aluminiumoxyd (nach Brockmann, Aktivitätsstufe II) gereinigt und aus Methylenchlorid Methanol oder Petroläther umkristallisiert.