CH327513A - Procédé de préparation d'un dérivé du prégnane - Google Patents

Description

  <B>Procédé de</B>     préparation   <B>d'un dérivé du</B>     prégnane       On a étudié de nombreuses synthèses com  pliquées et en plusieurs opérations de matières       biologiquement    actives telles que la cortisone  et le composé F de Kendall     (dihydrocortisone     ou     17u-hydroxy-corticostérone).    Plusieurs de  ces synthèses nécessitent l'intervention de réac  tifs chimiques extraordinaires et de matières  initiales qui sont difficiles à obtenir et qui sont  coûteuses.

      On a découvert maintenant qu'un composé,  qui peut être obtenu aisément à partir de l'ergo  stérol, constitue un intermédiaire excellent pour  la préparation d'un intermédiaire -clé connu  comme étant très utile pour la préparation du  composé F.  



  L'invention est relative à un procédé de  préparation d'un dérivé de     prégnane,    ce pro  cédé étant caractérisé en ce qu'on traite de     l'iso-          ergostérone    avec de l'hydrogène en présence  d'un catalyseur à base de métal précieux et  d'une base forte ;  en ce qu'on traite la     coproergost-22-én-3-          one    ainsi obtenue avec un agent réducteur  capable de convertir sélectivement le groupe       céto    en un groupe alcool secondaire sans affec  ter la double liaison carbone-carbone ;    en ce qu'on traite le     coproergost-22-én-3-ol     ainsi obtenu avec un agent estérifiant ;

      en ce qu'on fait     réagir    l'ester ainsi obtenu  avec de l'ozone à basse     température    ;  en ce qu'on décompose l'ozonide obtenu  dans des conditions réductrices en vue d'obtenir  un     3-ester    de     3-hydroxy-bisnorcholan-aldéhyde    ;  en ce qu'on traite l'aldéhyde ainsi obtenu  avec un agent     acylant    pour obtenir l'ester       d'énol    dudit aldéhyde ;

    en ce qu'on fait     réagir    l'ester     d'énol    ainsi  obtenu avec de l'ozone à basse température ; et  en ce qu'on décompose l'ozonide ainsi  obtenu dans des conditions réductrices, pour  obtenir le     3-ester    correspondant du     pregnan-          20-on-3-ol.       La matière initiale,     utilisée    pour le procédé  selon l'invention, est     l'isoergostérone.    Une mé  thode pour la préparation de cette matière,  avec un bon rendement, à partir de l'ergostérol,  est indiquée dans les     Berichte,    volume 70,  page 1665 (1937)

   par     Weter    et     Dimroth.    Dans  la première étape,     l'isoergostérone    est traitée  avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur  à base de métal précieux et d'une base forte  pour obtenir un composé connu, la     coproergost-          22-én-3-one.    Cette matière a déjà été préparée  par d'autres méthodes bien     moins    efficaces. Le  présent procédé est particulièrement avanta  geux, car il ne se forme pratiquement aucun      composé saturé au noyau avec la configuration  indésirable 5a.

   Par ailleurs, il ne se produit  aucune réduction de la double liaison     C22-C23,     la conservation de celle-ci étant essentielle  pour la dégradation ultérieure de la     chaîne     latérale.  



  Le traitement de la     coproergost-22-én-3-          one    par un agent réducteur capable de conver  tir sélectivement le groupe     céto    en un groupe  alcool secondaire, sans affecter la double liai  son carbone-carbone, donne lieu à la formation  du     coproergost-22-én-3-ol.    Parmi les agents  réducteurs qui peuvent être utilisés à cet effet,  on peut citer l'hydrogène avec un catalyseur  au nickel de     Raney,    un métal alcalin tel que  le sodium avec un alcool aliphatique     inférieur,     l'hydrure de lithium et d'aluminium, le     boro-          hydrure    de sodium et d'autres agents réduc  teurs chimiques de ce genre.

   Les deux agents,  spécifiés en dernier lieu, sont particulièrement  utiles car ils ne forment pratiquement pas de       3p-ol,    alors qu'en se     servant    de nickel de     Raney     et d'hydrogène, une certaine quantité de ce  composé peut être formée. Le groupement  alcool secondaire à la position 3 du composé  obtenu est alors protégé par conversion en un  ester par traitement avec un agent estérifiant.  Le     coproergost-22-én-3-ol    ainsi que les esters  correspondants sont des produits connus. Tou  tefois, ces matières n'ont pas encore été pré  parées, jusqu'ici, par le procédé très avanta  geux qui vient d'être décrit.  



  Le composé ainsi obtenu, à fonction alcool  protégée, est alors converti en dérivé corres-    pondant du     3-hydroxy-bisnorcholan-aldéhyde.     A cet effet, on fait réagir ledit composé avec  de l'ozone à basse température. L'ozonide formé  est décomposé dans des conditions réductrices,  par exemple avec du zinc     métallique    et un  acide minéral dilué ou de l'acide acétique dilué.  Le dérivé du     3-hydroxy-bisnorcholan-aldéhyde     obtenu est un composé nouveau.  



  Le traitement du dérivé du     3-hydroxy-bis-          norcholan-aldéhyde    obtenu par un agent     acy-          lant    donne lieu à la formation de l'ester     d'énol     de cet aldéhyde. Ces esters     d'énol    sont égale  ment des produits nouveaux.  



  On fait ensuite réagir l'ester     d'énol    obtenu  avec de l'ozone à basse température et on  décompose l'ozonide obtenu dans des condi  tions réductrices, pour obtenir la     prégnan-3-          ol-20-one    correspondante, à fonction alcool  protégée. Ce composé, préparé par le présent  procédé, est une substance connue qui peut  être convertie, par une méthode publiée, en  composé S. Le procédé pour cette conversion  a été décrit par     Gallagher    et autres dans le       Journal'   <I>of</I>     American        Chemical   <I>Society,</I> vol. 73,  page 184 (1951).

   Il devient ainsi possible de  convertir l'ergostérol que l'on peut se procurer  aisément, par une combinaison d'opérations  connues et du procédé qui vient d'être décrit,  en un produit intermédiaire important qui est  le composé S, lequel peut à son tour être  converti en composé F, très avantageux pour  combattre les rhumatismes.  



  Le procédé selon l'invention est illustré par  le schéma ci-dessous  
EMI0002.0031     
    
EMI0003.0001     
    dans lequel R et R' sont des groupements acyle.  Parmi les fonctions esters pouvant occuper  la position 3 (et la position 22 pour les esters       d'énol),    on peut citer divers groupements acyle  aliphatiques, tels que le     propionate,    le butyrate,  le     valérate,    le     caproate,    le     caprylate,    le     succi-          nate,        l'isovalérate,    etc.

   En plus, on peut utiliser  divers groupements esters aromatiques, tels  que le benzoate,     l'ortho-,    le     meta-    et le     para-          méthyl-benzoate,    les     benzoates    halogénés, le       phtalate,    le     naphtoate    ainsi que divers grou  pements     araliphatiques    ou     cycloaliphatiques,     tels que le     phénylacétate,    le     phénylpropionate,     le     naphtoylacétate,    le     phénylvalérate,

      le     cyclo-          hexylacétate,    le     cyclopentylpropionate,    etc.  



  Dans le schéma ci-dessus, le composé (I) est       l'isoergostérone.    La réduction de ce produit en  composé (11), qui est la     coproergost-22-én-3-          one,    peut être obtenue très aisément par l'agi  tation d'une solution dans un solvant organique       d'isoergostérone    contenant un catalyseur à base  de métal précieux et une base forte en présence  d'hydrogène. Le palladium est particulièrement  efficace comme catalyseur.     Il    peut être     utilisé     sous différentes formes, telles que le palladium  sur du charbon de bois, le palladium sur du  carbonate de baryum, le palladium sur de  l'alumine ou le métal lui-même à l'état  finement divisé.

   Divers solvants organiques  peuvent être utilisés, à condition qu'ils ne  réagissent pas avec les composés. Les alcools  inférieurs, tels que l'éthanol, le méthanol et       l'isopropanol    sont très utiles. Un composé qui  absorbe l'hydrogène ne peut évidemment pas  être utilisé. Comme base forte à incorporer    dans le mélange de réaction, les hydroxydes  des métaux alcalins sont très avantageux.     Ceux-          ci    comprennent     notamment    l'hydroxyde de  sodium, de potassium, de lithium, etc.

   La  quantité de base en présence correspond de       préférence    à     environ        10    à     100        %        du        poids     du stéroïde. Toutefois, cette proportion n'est  pas particulièrement critique. Le produit peut  être isolé par élimination du catalyseur par  filtration et par séparation du solvant sous  vide. Si la matière résiduelle est dissoute en  suite dans un solvant organique non miscible  à l'eau, tel que l'éther     diéthylique    ou un hydro  carbure chloré, la base peut être extraite à  l'aide d'un acide dilué- par l'eau, par exemple  l'acide chlorhydrique dilué.

   Des traces d'acide  résiduel peuvent être enlevées par un alcali  faible et dilué, tel que le bicarbonate de  sodium     et    la solution peut ensuite être lavée à  l'eau. Le produit de la réaction peut être  obtenu à partir du solvant non miscible par  évaporation. Des rendements     exceptionnelle-          ment        élevés,        atteignant        en        moyenne        90        %        et     davantage, peuvent être obtenus de cette ma  nière.

   En pratique, aucune hydrogénation ne  se produit au groupement     3-céto    ni à la double  liaison 22 (23). En outre, on obtient la jonc  tion voulue des noyaux<I>A</I> et<I>B,</I> c'est-à-dire la  configuration     cis.    Aucune trace appréciable du  produit ayant la configuration     trans    n'est for  mée. Ceci est très important pour l'exécution  des autres opérations de la synthèse. En géné  ral, quand la réaction a lieu sur une petite  échelle, elle est terminée en quelques heures.  La réaction cesse complètement ou sa vitesse      diminue fortement après que les deux moles  théoriques d'hydrogène ont été absorbées.  



  Comme dit plus haut, la conversion de la       coproergost-22-én-3-one    (II) en     coproergost-          22-én-3-ol    peut être obtenue à l'aide d'une  variété d'agents réducteurs. Parmi les agents  les plus avantageux, on peut citer le     boro-          hydrure    de sodium dont on peut se servir pour  traiter le composé (II) ci-dessus dans un sol  vant organique, tel qu'un alcool inférieur. La  réaction est généralement terminée en quelques  heures et peut se faire à la température am  biante. Un chauffage modéré n'est pas nuisible  et peut accélérer l'achèvement de la réaction.

    Quand la réaction est terminée, le réactif en  excès peut être détruit par un acide, tel que  l'acide acétique, et le solvant utilisé peut être  éliminé par évaporation. Le produit peut être  purifié, si on le désire, en le dissolvant dans  un solvant non miscible à l'eau et en lavant la  solution avec de l'eau pour enlever les traces  de sels inorganiques. Par évaporation du sol  vant, par exemple l'éther, les hydrocarbures  chlorés, etc., le produit est obtenu à l'état  solide. Le     coproergost-22-én-3-ol    peut être       acylé    à l'état brut et l'ester peut être isolé.

    Particulièrement utile est l'anhydride acétique  qui convertit l'alcool en     3-acétate.    L'anhydride  acétique peut être utilisé avec la     pyridine,    si  on le désire.  



  D'autres agents     acylants    peuvent être uti  lisés, tels que le chlorure de     benzoyle,    le chlo  rure de     propionyle,    le bromure de     butyryle,    le  chlorure de     phénylacétyle,    le chlorure de     p-          méthylbenzoyle,    le chlorure de     phénylpropio-          nyle,    le chlorure de     cyclohexylacétyle,    le chlo  rure de     cyclohexylpropionyle,    l'anhydride     pro-          pionique,    l'anhydride butyrique,

   le     chlorure    de       phtaloyle,    etc.     _     Au lieu d'utiliser un agent réducteur chi  mique pour convertir le groupement     3-céto    du  composé     (II)    en groupement 3-o1, ceci peut se  faire par une réduction catalytique en utilisant  un catalyseur au nickel de     Raney.    Le composé  brut     (II)    peut être utilisé à cet effet. L'hydro  génation peut se faire avec la solution du  composé     (II)    dans le     solvant.    Les alcools  inférieurs conviennent particulièrement bien à    cette réaction.

   Toutefois, des éthers, tels que  l'éther     diéthylique    ou le     dioxane,    ou des estes,  tels que l'acétate d'éthyle, peuvent également  être utilisés. En général, une quantité de     cata-          lyseur        correspondant    à     au        moins        20        %        du        poids     du composé peut être utilisée, bien que des  quantités plus petites ou plus grandes puissent  convenir mieux dans     certains    cas.

   La réaction  est généralement terminée en quelques heures  à la température ambiante et à une pression  d'une atmosphère. Des pressions et tempéra  tures plus élevées peuvent être utilisées, tou  tefois sans grand avantage. L'absorption d'une  mole d'hydrogène est suivie de la cessation  complète de la réaction ou d'une diminution  très importante de la vitesse d'absorption  d'hydrogène. Le produit peut être isolé sim  plement par filtration du catalyseur et par  évaporation du solvant. L'alcool peut être  purifié ou il peut être converti sans purifica  tion en un ester, comme indiqué plus haut.  



  En général, avec les agents réducteurs  chimiques, il se ferme l'isomère     3a-oxy.    Par  la réduction catalytique avec du nickel de       Raney,    il se forme une quantité appréciable  du composé     3p-oxy.    Toutefois, on peut utiliser  le mélange de composés 3a et     3(3    sans les sépa  rer, pour les réactions suivantes, puisque lors  de l'utilisation du produit final la fonction  alcool protégée en position 3 sera oxydée  en groupement     3-céto.    Par contre, il ne se pro  duit pas de réduction de la double liaison       C@.-C_    dont la conservation est essentielle  pour les opérations subséquentes.  



  Le raccourcissement de la chaîne latérale,  c'est-à-dire la séquence des opérations     (III)    à  (IV), (IV) à (V), et (V) à     (VI)    dans le schéma  ci-dessus, peut être obtenu sans isolement des  composés intermédiaires individuels,     c'est-à-          dire    l'aldéhyde (IV) et l'ester     d'énol    (V), si on  le désire. Que ceci puisse se faire sans isole  ment des composés intermédiaires est, évidem  ment, un avantage très important pour la  préparation sur une grande échelle de ces  matières, pour laquelle l'isolement des produits  intermédiaires individuels doit être maintenu  au minimum afin qu'une telle préparation se  fasse d'une manière économique.

   Toutefois, les      composés individuels peuvent être séparés à  l'état solide et peuvent être purifiés par les  méthodes usuelles, telles que la recristallisation  hors de solvants.  



  Pour ces opérations, on peut procéder  comme suit : l'ester du     coproergost-22-én-3-ol     (111) est dissous dans un solvant inerte appro  prié, tel qu'un hydrocarbure chloré inférieur,  par exemple du chlorure de méthylène, et une  base organique telle que la     pyridine,    la     di-          méthylaniline,    la quinoléine, etc., est ajoutée à  la solution. Un poids à peu près égal de la  base, par unité de poids du stéroïde, peut être  utilisé. Une quantité plus grande ou plus petite  ne dérange pas la réaction.

   La solution est  ensuite refroidie en dessous d'environ -20   et, de préférence, à environ     -40 .    Le mélange  est alors traité avec l'ozone ou avec de l'air  enrichi en ozone jusqu'à ce qu'une mole d'ozone  ou un léger excès de celui-ci ait été introduit  dans la solution. L'ozonide ainsi formé est  alors soumis à une décomposition dans des  conditions réductrices afin d'obtenir l'aldéhyde  voulu, c'est-à-dire le     3-hydroxy-bisnorcholan-          aldéhyde    sous la forme de son     3-ester.    Une  variété d'agents réducteurs modérés peut être  utilisée à cet effet.

   Ceux-ci comprennent le zinc  métallique en présence d'un acide aliphatique  inférieur ou de l'hydrogène en présence d'un  catalyseur d'hydrogénation tel que le nickel de       Raney    dans un solvant organique inerte. Di  verses autres méthodes comme celles décrites  par Long     (Chemical        Reviews,    vol. 27, p. 452  454,<I>1940),</I> par     Church    et autres<I>(J. A. C. S.,</I>  vol. 56, p. 176-l84,<I>1934),</I> et par d'autres,  peuvent également être utilisées à cet effet.

    La réduction de l'ozonide dans un solvant non  miscible à l'eau .tel que l'éther     diéthylique,    avec  un acide aliphatique inférieur, tel que l'acide  acétique et du zinc métallique, de préférence  sous forme de poudre, est effectuée de préfé  rence à une température basse, c'est-à-dire à  environ     0o.    Le mélange zinc-acide acétique  réduit l'ozonide en formant l'aldéhyde     IV.     L'aldéhyde peut être isolé par séparation du  zinc résiduel par filtration, par dilution du fil  trat avec un solvant, tel qu'un des hydro  carbures chlorés inférieurs et par lavage de la    solution dans le solvant avec une solution  aqueuse et diluée de bicarbonate de sodium.  Après évaporation du solvant, l'aldéhyde est  obtenu sous la forme d'un produit solide blanc.  



  L'aldéhyde, préparé de la manière indiquée  plus haut, peut être converti directement en  ester     d'énol    correspondant par un traitement  avec des agents     acylants    appropriés. Particu  lièrement utile est l'anhydride acétique dont on  peut se servir avec addition d'acétate de sodium  anhydre.

   D'autres agents     acylants,    tels que  l'anhydride     propionique,    l'anhydride butyrique,  le chlorure de     propionyle,    le chlorure de     ben-          zoyle,    le chlorure de     phtaloyle,    l'anhydride  phtalique, le chlorure de     succinoyle,    le chlorure  de     phénylacétyle,    le chlorure de     cyclohexyl-          propionyl,    etc.,

   peuvent également être     utilisés.          Il    est généralement nécessaire de chauffer le  mélange de réaction pendant plusieurs heures  pour achever la conversion en ester     d'énol.     Après élimination de l'agent     acylant    en excès,  la matière résiduelle peut être extraite avec un  hydrocarbure chloré inférieur, tel que le chlo  rure de méthylène, pour obtenir l'ester     d'énol.     L'évaporation du solvant fournit ce produit à  l'état solide.  



  L'ozonisation de l'ester     d'énol    et la dé  composition sous des conditions réductrices de  l'ozonide peuvent avoir lieu dans les mêmes  conditions que celles décrites plus haut pour la  conversion du composé (III) en composé     (IV).     Le produit formé par cette réaction, qui est  l'ester de     pregnan-20-one-3-ol,    est isolé avec  un bon rendement et une grande pureté. Il  peut être recristallisé pour former un produit  ayant une pureté plus grande et dont les  constantes physiques sont très comparables à  celles indiquées dans la littérature technique  pour ce produit.

   Comme indiqué plus haut, ce       céto-stéroïde,    qui peut être converti en alcool  correspondant, est convertible en composé S  par la méthode indiquée par     Gallagher    dans le  <I>Journal of the</I>     American        Chemical   <I>Society,</I>  vol. 73, pages 185 à 189.     Diverses    méthodes  ont été     publiées    dans la littérature technique  pour la conversion du composé S en composé F,  y compris l'usage de l'oxydation biologique.           Exemples     <I>A.

   Préparation de la</I>     coproergost-22-én-3-one     Une suspension de 0,5 g d'un catalyseur à  5     %        de        palladium        sur        du        charbon        de        bois        dans     15     ml    d'éthanol absolu, contenant 0,25 g  d'hydroxyde de potassium, est saturée d'hydro  gène par agitation sous une pression d'une  atmosphère de ce gaz. Une solution de 1,0 g       d'isoergostérone    dans 25 ml d'éthanol est  ajoutée. Le mélange est agité sous une atmo  sphère d'hydrogène.

   En deux heures, 114 ml  (deux moles) d'hydrogène sont absorbés et  l'absorption d'hydrogène cesse alors brusque  ment. Le catalyseur est séparé par filtration,  en utilisant des terres de diatomées pour faci  liter la filtration, et le filtrat est lavé avec de  l'acétate d'éthyle. Les filtrats mélangés sont  évaporés sous vide et la matière résiduelle est  dissoute dans l'éther. Après extraction de la  solution d'éther à l'aide d'acide chlorhydrique  dilué, d'une solution diluée de carbonate de  sodium et d'eau, on sèche le produit sur du  sulfate de sodium anhydre. On évapore l'éther  et on obtient 0,94 g de     coproergost-22-én-3-          one:    Cette matière fond entre     105,6     et 107,40.

         On        obtient        un        rendement        de        93        %.        La        re-          cristallisation    hors d'un mélange     acétone-          méthanol    donne un produit quia une pureté  élevée. II fond entre 108,6 et 110,2.     Barton     et autres donnent, dans le<I>Journal of the</I>       Chemical   <I>Society,</I> 1771 (1949) un point de  fusion de 110,5.

   Par la méthode de     Barton    et  autres; on obtient un mélange de produits et la  substance en question est formée avec un faible  rendement seulement.    <I>B. Préparation de</I>     coproergost-22-én-3a-ol       Une suspension de 1,0 g de     coproergost-          22-én-3-one    dans 100 ml d'éthanol est traitée  avec 0,1 g de     borohydrure    de sodium. On  laisse le mélange au repos à la température  ambiante pendant 3 heures, après quoi on dé  truit le réactif en excès avec de l'acide acétique.  L'éthanol, formant le solvant, est enlevé par  évaporation sous vide et la matière résiduelle  est dissoute dans l'éther.

   La solution dans  l'éther est lavée avec de l'eau, elle est séchée    et elle est évaporée jusqu'à siccité en vue  d'obtenir le stérol.  



  <I>C. Préparation de l'acétate de</I>     coproergost-          22-éta-3a-ol     Le produit obtenu selon B est dissous dans  10 ml de-     pyridine    et 5 ml d'anhydride acétique.  On laisse le mélange au repos pendant la nuit à  la température ambiante, on le concentre en  suite sous vide pour en séparer l'agent     acylant     en excès. Le résidu est dissous dans l'éther et  est lavé à l'eau. La couche de solvant est  séchée et ensuite évaporée. La matière rési  duelle est cristallisée hors de l'acétate d'éthyle  pour former 0,76 g d'acétate de     coproergost-          22-én-3a-ol.    Ce produit fond de     1121,    à 1400.

    Son pouvoir rotatoire<B>[et],)</B> =     r150    dans du  chloroforme.     Barton    et autres donnent pour  son point de fusion 114e à     115     et pour son  pouvoir rotatoire     [a)1,    _     4-16a.       <I>Variante</I>    <I>Autre préparation du</I>     coproergost-22-ét2-3a-ol     De la     coproergost-22-én-3-one,    pesant 1 g,  est dissoute dans 30 ml d'éthanol absolu. Cette  solution est ajoutée à une suspension de 2 g  du catalyseur   W-2   au nickel de     Raney    dans  20 ml d'alcool absolu qui a été préalablement  saturée avec de l'hydrogène. Le mélange est  agité sous une atmosphère d'hydrogène.

   En une  heure, une mole d'hydrogène a été absorbée et  le débit d'hydrogène est arrêté. Le catalyseur  est filtré et la solution est concentrée sous vide.  De cette manière, on obtient 0,86 g du     3a-ol.     Ce produit fond à 135,6 - 138,4. Il a été       acétylé    comme expliqué sous C, plus haut,  pouf former le     3-acétate    qui a un point de  fusion de     110o    -     114,1    après     recristallisation.     



  <I>D. Préparation du</I>     3u-acétoxy-bisnorchotan-          aldéhyde     Une solution de 10 g d'acétate de     copro-          ergost-22-én-3a-ol    dans 250 ml de chlorure de  méthylène est traitée par 10 ml de     pyridine.     Le mélange est refroidi et agité vigoureusement  à -40  pendant qu'on fait barboter de l'ozone  à travers la solution.

   Le gaz est ajouté jusqu'à       ce        que        110%        d'une        mole        aient        été        introduits.     Le mélange est ensuite concentré sous vide à      basse température. Le résidu est dissous dans  300 ml d'éther et 100     ml    d'acide acétique,  après quoi on ajoute 10 g de poudre de zinc.  Le mélange est agité pendant une heure à 00  en vue de réduire l'ozonide qui a été formé.  On permet ensuite au mélange de se     réchauffer     jusqu'à la température ambiante et on l'agite  à cette température pendant une demi-heure.

    Le résidu de zinc est filtré et le filtrat est  dilué avec du chlorure de méthylène. La solu  tion dans un solvant organique est extraite à  l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de  sodium et le solvant est ensuite séparé sous  vide. L'aldéhyde est obtenu sous la forme d'un  solide blanc qui pèse 9,6 g.  



  <I>E. Préparation de l'acétate</I>     d'énol   <I>du</I>     3a-          acétoxy-bisnorcholan-aldéhyde     Le produit obtenu comme décrit sous D  est ajouté à 250 ml d'anhydride acétique  contenant 3 g d'acétate de sodium fondu. Le  mélange est soumis à un     reflux    pendant 8 heures  et sous une atmosphère d'azote. Le mélange  de réaction est ensuite évaporé jusqu'à siccité  sous vide. Le produit résiduel est trituré avec  plusieurs portions de chlorure de méthylène.  Les solutions dans le solvant sont mélangées  et évaporées sous vide pour donner 8,2 g de  l'acétate     d'énol    voulu.  



  <I>F. Préparation de l'acétate de</I>     prégnan-20-on-          3cc-ol     L'acétate     d'énol    obtenu comme décrit sous  E est dissous dans 250 ml de chlorure de  méthylène. On ajoute 10 ml de     pyridine    au  mélange et on le refroidit ensuite à     -40 .    On  fait barboter de l'ozone à travers le mélange       jusqu'à        ce        qu'environ        110%        d'un        équivalent     moléculaire aient été ajoutés.

   L'ozonide est  alors converti en cétone comme décrit pour  l'aldéhyde sous D ci-dessus.     Le    produit est  obtenu avec un rendement de 7,1 g. Cette  matière a une bonne pureté. Elle est     recristal-          lisée    dans du méthanol, ce qui donne 5,7 g  d'un produit ayant une pureté très élevée.

   Ce  produit fond de 99  à     1011,    et a un pouvoir  rotatoire de     [0]D    =     -i-81,60.    Ce produit a déjà  été préparé- par une autre méthode et les auteurs  de cette méthode indiquent, pour ces constantes    physiques, les valeurs suivantes : point de  fusion 1020 à 1030 ;     [ ]D=        --1-83,5o.    Voir       Meystre    et     Miescher,        Helv.        Chim.   <I>Acta.,</I>  vol. 29, page 43 (1946).

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'un dérivé du pré gnane, caractérisé en ce qu'on traite de l'iso- ergostérone avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de métal précieux et d'une base forte ; en ce qu'on traite la copro- ergost-22-én-3-one ainsi obtenue avec un agent réducteur capable de convertir sélectivement le groupe céto en un groupe alcool secondaire sans affecter la double liaison carbone-carbone;

   en ce qu'on traite le coproergost-22-én-3-ol ainsi obtenu avec un agent estérifiant ; en ce qu'on fait réagir l'ester ainsi obtenu avec de l'ozone à basse température ; en ce qu'on dé compose l'ozonide obtenu dans des conditions réductrices en vue d'obtenir un 3-ester de 3-hydroxy-bisnorcholan-aldéhyde; en ce qu'on traite l'aldéhyde ainsi obtenu avec un agent acylant pour obtenir l'ester d'énol dudit aldé hyde ; en ce qu'on fait réagir l'ester d'énol ainsi obtenu avec de l'ozone à basse tempé rature ;

   et en ce qu'on décompose l'ozonide ainsi obtenu dans des conditions réductrices, pour obtenir le 3-ester correspondant du pré- gnan-20-on-3-ol. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que l'hydrogénation de l'isoergo- st6rone est effectuée dans un solvant organique inerte. 2.

   Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrogénation de l'iso- ergostérone est effectuée en présence d'un cata lyseur au palladium dans un alcool aliphatique inférieur contenant un hydroxyde de métal alcalin. 3. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que la réduction dudit groupe céto est éffectuée dans un solvant organique inerte, avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au nickel de Raney. 4.

   Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que la réduction dudit groupe céto est effectuée dans un solvant organique inerte avec du borohydrure de sodium. 5. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que la réduction dudit groupe céto est effectuée avec du borohydrure de sodium dans un alcool inférieur. 6. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que la décomposition du premier ozonide, en vue d'obtenir le dérivé du 3- hydroxy-bisnorcholan-aldéhyde, est effectuée avec du zinc et de l'acide acétique. 7.

   Procédé selon la revendication, -carac térisé en ce que l'ozonisation du dérivé du coproergost-22-én-3-ol est effectuée dans un solvant organique contenant une base orga nique, à une température inférieure à -201>, en ce que la décomposition de l'ozonide ainsi obtenu est effectuée avec du zinc et de l'acide acétique, en ce que l'aldéhyde ainsi obtenu est traité avec de l'anhydride acétique contenant un acétate anhydre de métal alcalin, à une température élevée, en ce que l'acétate d'énol ainsi obtenu est traité avec de l'ozone dans un solvant organique inerte contenant une base organique,

   à une température inférieure à -20o et en ce que la décomposition du second ozonide ainsi obtenu est effectuée avec du zinc et de l'acide acétique.