CH335680A

CH335680A - Verfahren zur Herstellung von am Indolstickstoff acylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe

Info

Publication number: CH335680A
Authority: CH
Inventors: Stoll Arthur Dr Prof; Albert Dr Hofmann; Franz Dr Troxler
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1954-12-29
Filing date: 1954-12-29
Publication date: 1959-01-31

Description

Verfahren zur Herstellung von am Indolstickstoff acylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe Es wurde gefunden, dass man zu am Indolstick- stoff acylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe der Formel I
EMI0001.0011
worin R1 eine Alkoxyl-,

Monoalkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe und eine -CH2- CH < - oder -CH=C < - Gruppe bedeuten, gelangen kann, indem man ein Lysergsäurederivat der Formel II
EMI0001.0022
in einem polaren Lösungsmittel mit gasförmigem Keten behandelt und aus dem entstehenden Ge- misch von Acetyl- und Aceto-acetyl-Verbindungen das N,- Acetoacetylderivat isoliert.

Bisher sind in der Fachliteratur noch keine Acylierungsprodukte der Lysergsäure oder von einfachen Lysergsäure- derivaten beschrieben worden. Das liegt darin be gründet, dass es mit den üblichen Acylierungsme- thoden nicht gelingt, Acylreste in das Lysergsäure- molekül einzuführen. Die üblichen Acylierungsmittel,

wie zum Beispiel Essigsäureanhydrid oder Acetyl- chlorid, reagieren unter milden Bedingungen nicht. Wird zur Erzwingung der Reaktion die Temperatur gesteigert, dann finden tiefgreifende Veränderungen am Lysergsäuremolekül statt, und der grösste Teil der bekannterweise sehr empfindlichen Verbindun gen wird zerstört. Erhitzt man zum Beispiel Lyserg- säure oder Dihydrolysergsäure mit Essigsäureanhy- drid, dann findet eine weitgehende Umwandlung des Moleküls statt.

Der stickstoffhaltige Ring D wird aufgespalten, und es bildet sich in sekundärer Re aktion ein Lactam [A. Stoll, A. Hofmann und F. Troxler, Helv. 32, 506 (1949)], aber eine Acety- lierung findet auch in diesem Falle nicht statt.

Durch das vorliegende neu aufgefundene Ver fahren sind nun am Indolstickstoff acetoacetylierte Derivate der Lysergsäure-Reihe zugänglich gewor den. Das Verfahren wird beispielsweise so ausge führt, dass man ein Lysergsäurederivat der Formel II in einem polaren Lösungsmittel auflöst und durch die Lösung einen Keten-Strom leitet. Das Reak tionsgemisch kann nach bekannten Methoden auf gearbeitet und schliesslich das Reaktionsprodukt chro- matographisch gereinigt werden.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Lyserg- säurederivate der Formel 1I sind zum Beispiel nach A. Stoll und A. Hofmann [Helv. Chim. Acta 26, 944 (1943)] sowie A. Stoll, J. Rutschmann und W. Schlientz [Helv. Chim. Acta 32, 375 (1950)] zu gänglich.

Als polares Lösungsmittel eignet sich beispiels weise Aceton. Neben den gewünschten 1-Aceto- acetylverbindungen bilden sich auch 1-Acetylverbin- dungen. Die Reaktion kann ohne Wärmezufuhr von aussen durchgeführt werden. Sie verläuft unter ge ringer Selbsterwärmung.

Bei der Behandlung mit Keten bilden sich stets auch Keten-Polymerisationsprodukte, die sich aber von den gesuchten Acylierungsprodukten der Lyserg- säure-Reihe auf Grund des basischen Charakters der letztgenannten Verbindungen nach den üblichen Methoden leicht abtrennen lassen.

Die neuen 1-Acetacetylderivate sind grösstenteils gut kristallisierte Verbindungen, die kristallisierte Salze bilden. Sie lassen sich von den Ausgangs stoffen mittels der Kellerschen Farbreaktion leicht unterscheiden.

Während bei den nicht acylierten Derivaten der Lysergsäure und der Dihydrolyserg- säure mit eisenchloridhaltigem Eisessig und konzen trierter Schwefelsäure beim Durchschütteln momen tan die typische blaue Färbung auftritt, geben die neuen 1-Acetoacetylderivate vorerst eine farblose Lösung, aus der sich erst im Verlauf von einigen Minuten eine charakteristische Farbe entwickelt.

Bei den 1-Acetoacetyl-lysergsäure- oder -dihydroly- sergsäurederivaten erhält man mit Kellers Reagens eine grüne Färbung.

Die neuen 1-Acetoacetylderivate sind gegen ver dünnte Säure beständig. Beim Erwärmen mit Soda lösung oder beim Stehenlassen mit Alkali dagegen wird der 1-Acetoacetylrest hydrolytisch abgespalten.

Die neuen, am Indolstickstoff acetoacetylierten Derivate zeigen im allgemeinen die pharmakodyna- mischen Eigenschaften der entsprechenden nicht acylierten Lysergsäurederivate und sollen als Pharma zeutika sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verwendung finden. Beispiel 1 1-Acetoacetyl-lysergsäure-methylester Durch die Lösung von 0,65g D-Lysergsäure- methylester in 50 cm3 Aceton wird während 50 Mi nuten ein lebhafter Ketenstrom geleitet.

Nach dieser Zeit ist die Reaktion bereits beendet. Man versetzt die Lösung mit 300 cm?- Wasser und schüttelt den Ansatz während 11/2 Stunden. Dann trennt man die nichtbasische Ausscheidung durch Filtration ab, setzt aus der sauren Lösung die Acylierungspro- dukte mit Natriumbicarbonat frei und extrahiert dieselben mit Chloroform.

Der Eindampfrückstand des Chloroformextraktes wird zur Reinigung in Benzollösung durch eine Säule aus 30 g Aluminium oxyd filtriert. Aus den rascher wandernden Frak tionen gewinnt man 0,21 g 1-Acetyl-lysergsäure- methylester. Dieser kristallisiert aus Aceton beim Verdünnen mit Petroläther in massiven kurzen Pris- men. Smp. 172-173 . [a] D = -@ 15 (c = 0,5 in Chloroform).

C10H2003N2 Ber. C 70,35 H 6,22 N 8,64 0io Gef. 69,92 6,11 8,350/0 Beim Weiterentwickeln des Chromatogramms mit Benzol, das 2 '% Alkohol enthält, wird der besser haftende 1-Acetoacetyl-lysergsäure-methylester herausgelöst.

Man kristallisiert die Verbindung um, indem man in Aceton löst und mit Petroläther ver dünnt, wobei kurze Spiesse vom Smp. 168-l69 er halten werden. Bei der Kellerschen Farbreaktion gibt die Verbindung eine gelbstichig grüne Färbung. [a]20 = -7,5 (c = 0,5 in Chloroform).

C21H2204N2 Ber. C 68,83 H 6,05 N 7,65 0/0 Gef. 68,98 6,18 7,64 Q/o Beispiel 2 1-Acetoacetyl-dihydrolysergsäure-methylester Man leitet durch die Lösung von 2,0 g Di- hydrolysergsäure-methylester in 60 cm3 Aceton wäh rend 1 Stunde einen lebhaften Ketenstrom. Dann wird mit 500 cm3 Wasser verdünnt,

2 Stunden ge schüttelt und hierauf von den ausgeschiedenen nicht basischen Nebenprodukten abfiltriert. Aus der sauren Lösung setzt man die Acylierungsprodukte mit Bi- carbonat frei und extrahiert sie mit Chloroform. Der Rückstand der Chloroformlösung wird in Benzol gelöst und an einer Säule aus 90g Aluminiumoxyd chromatographiert.

Beim Eluieren mit Benzol wird der 1-Acetyl- dihydrolysergsäure-methylester ins Filtrat gewaschen. Als Eindampfrückstand des Filtrats erhält man 0,49 g kristallisierten 1-Acetyl-dihydrolysergsäure- methylester. Beim Umkristallisieren aus Benzol schei det er sich in massiven Prismen ab, die bei 182-183 schmelzen. Kellersche Farbreaktion: Grünstichig blau. [a] D = -98 (c = 0,5 in Pyridin).

C19H2203N2 Ber. C 69,92 H 6,79 N 8,58 Acetyl 13,19 0/0 Gef. 69,61 6,67 8,78 12,280/0 Mit Chloroform lässt sich aus dem Chromato- gramm der besser haftende 1-Acetoacetyl-dihydroly- sergsäure-methylester eluieren. Der Eindampfrück- stand (0,61 g) wird aus Benzol umkristallisiert, wobei Kristallplättchen vom Smp. 190-1910 erhalten wer den. [a120 = -114 (c = 0,5 in Pyridin).

Kellersche Farbreaktion: Grün.

C21H2404N2 Ber. C 68,46 H 6,57 N 7,60% Gef. 68,51 6,66 7,65%.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von am Indolstick- stoff acylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe der Formel1 EMI0003.0001 worin R1 eine Alkoxyl-, Monoalkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe und eine -CH2 CH < - oder-CH =C < - Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein Lysergsäure- derivat der Formel 11 EMI0003.0012 in einem polaren Lösungsmittel mit gasförmigem Keten behandelt und aus dem entstehenden Ge misch von Acetyl- und Acetoacetyl-Verbindungen das Ni-Acetoacetylderivat isoliert.