Verfahren zur Herstellung von am Indolstickstoff acylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe Es wurde gefunden, dass man zu am Indolstick- stoff acylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe der Formel I
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worin R1 eine Alkoxyl-,
Monoalkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe und x y eine CH.-CH < - oder -CH=C < - Gruppe bedeuten, gelangen kann, indem man ein Lysergsäurederi- vat der Formel 1I
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in einem Lösungsmittel mit gasförmigem Keten behandelt. Bisher sind in der Fachliteratur noch keine Acy- lierungsprodukte der Lysergsäure oder von einfachen Lysergsäure-Derivaten beschrieben worden.
Das liegt darin begründet, dass es mit den üblichen Acylie- rungsmethoden nicht gelingt, Acylreste in das Lyserg- säuremolekül einzuführen. Die üblichen Acylierungs- mittel, wie zum Beispiel Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, reagieren unter milden Bedingungen nicht.
Wird zur Erzwingung der Reaktion die Tem peratur gesteigert, dann finden tiefgreifende Verän derungen am Lysergsäuremolekül statt, und der grösste Teil der bekannterweise sehr empfindlichen Verbindungen wird zerstört. Erhitzt man zum Bei spiel Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure mit Essig säureanhydrid, dann findet eine weitgehende Um wandlung des Moleküls statt. Der stickstoffhaltige Ring D wird aufgespalten, und es bildet sich in sekundärer Reaktion ein Lactam [A. Stoll, A.
Hof mann und F. Troxler, Helv. 32, 506 (1949)], aber eine Acetylierung findet auch in diesem Falle nicht statt.
Durch das vorliegende neu aufgefundene Ver fahren sind nun am Indolstickstoff acetylierte Deri vate der Lysergsäure-Reihe zugänglich geworden. Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, dass man ein Lysergsäure-Derivat der Formel 1I in einem Lösungsmittel auflöst und durch die Lösung einen Keten-Strom leitet. Das Reaktionsgemisch kann nach bekannten Methoden aufgearbeitet und schliesslich das Reaktionsprodukt chromatographisch gereinigt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Lyserb säure-Derivate der Formel 1I sind zum Beispiel nach A. Stoll und A. Hofmann [Helv. Chim. Acta 26, 944 (1943)] sowie A. Stoll, J. Rutschmann und W. Schlientz [Helv. Chim. Acta 32, 375 (1950)] zu gänglich.
Als Lösungsmittel eignen sich Benzol, Toluol, Aceton und andere organische Verbindungen, die selbst mit Keten nicht reagieren.
In unpolaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel in Benzol, entstehen nur Acetylderivate, in Aceton dagegen bilden sich infolge teilweiser Polymerisation des Ketens neben Acetylderivaten auch Acetoacetyl- verbindungen.
In unpolaren Lösungsmitteln lässt sich ein glatter Verlauf der Acetylierungsreaktion erzielen, wenn man eine geringe Menge einer tertiären Base, zum Beispiel Trimethylamin, zusetzt. In polaren Lösungs mitteln, zum Beispiel in Aceton, genügt die Basizi- tät der zu acylierenden Verbindung für den glatten Verlauf der Reaktion. Die Reaktion kann ohne Wärmezufuhr von aussen durchgeführt werden. Sie verläuft unter geringer Selbsterwärmung.
Bei der Behandlung mit Keten bilden sich stets auch Keten-Polymerisationsprodukte, die sich aber von den gesuchten Acetylierungsprodukten auf Grund des basischen Charakters der letztgenannten Ver bindungen nach den üblichen Methoden leicht ab trennen lassen.
Die neuen 1-Acetyl-Derivate sind grossenteils gut kristallisierte Verbindungen, die kristallisierte Salze bilden. Sie lassen sich von den Ausgangsstoffen mit tels der Kellerschen Farbreaktion leicht unterschei den.
Während bei den nicht acylierten Derivaten der Lysergsäure und der Dihydrolysergsäure mit eisen cWoridhaltigem Eisessig und konzentrierter Schwefel säure beim Durchschütteln momentan die typische blaue Färbung auftritt, geben die neuen 1-Acetyl- derivate vorerst eine farblose Lösung, aus der sich erst im Verlauf von einigen Minuten eine charak teristische Farbe entwickelt.
Die 1-Acetyl-lyserg- säure-Derivate sind durch eine violettblaue Färbung gekennzeichnet, während die 1-Acetyl-dihydrolyserg- säure-Verbindungen eine grünstichig blaue Farbreak- tion geben.
Die neuen Acetylderivate sind gegen verdünnte Säure beständig. Beim Erwärmen mit Sodalösung oder beim Stehenlassen mit Alkali dagegen wird der Acetylrest hydrolytisch abgespalten.
Die neuen, am Indolstickstoff acetylierten Deri vate zeigen im allgemeinen ähnliche pharmakodyna- mische Eigenschaften wie die entsprechenden nicht acetylierten Lysergsäure-Derivate. Immerhin wirkt sich zum Beispiel die Acetylierung aber nicht bloss als Modifizierung sämtlicher Qualitäten nach der selben Richtung aus, sondern führt zu differenzierten Änderungen.
Die Serotoninhemmung durch Lyserg- säure-diäthylamid beispielsweise ist im Falle der 1-Acetylverbindung bis auf das 2,5fache verstärkt, während die Toxizität rund zehnmal geringer ist. Lysergsäure-diäthylamid bewirkt Temperatursteige rung nach Verabreichung in hohen Dosen bei der Ratte. Diese Wirkung fehlt dem 1-Acetyl-lysergsäure- diäthylamid, das, eher wie zum Beispiel Hydergin (eingetragene Marke), nur temperatursenkend wirkt.
Die neuen Verbindungen sollen als Pharmazeutika sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verwendung finden.
<I>Beispiel 1</I> 1-Acetyl-lysergsäure-methylester Durch die Lösung von 0,65g D-Lysergsäure- methylester in 50 cm3 Aceton wird während 50 Mi nuten ein lebhafter Keten-Strom geleitet. Nach dieser Zeit ist die Reaktion bereits beendet. Man versetzt die Lösung mit 300 cm3 Wasser und schüttelt den Ansatz während 11/2 Stunden. Dann trennt man die nichtbasische Ausscheidung durch Filtration ab, setzt aus der sauren Lösung die Acylierungsprodukte mit Natriumbicarbonat frei und extrahiert dieselben mit Chloroform.
Der Eindampfrückstand des Chloro- formextraktes wird zur Reinigung in Benzollösung durch eine Säule aus 30 g Aluminiumoxyd filtriert. Aus den rascher @ wandernden Fraktionen gewinnt man 0,21 g 1-Acetyl-lysergsäure-methylester. Dieser kristallisiert aus Aceton beim Verdünnen mit Petrol- äther in massiven kurzen Prismen. Smp. 172-173 . [a] ; _ +15 (c = 0,5 in Chloroform).
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C10H.,003N<B>:,</B> <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 70,35 <SEP> H <SEP> 6,22 <SEP> N <SEP> 8,64 <SEP> 0/0
<tb> Gef. <SEP> 69,92 <SEP> 6,11 <SEP> 8,35 <SEP> 0/0 Beim Weiterentwickeln des Chromatogramms mit Benzol, das 2 % Alkohol enthält, wird der besser haf- tende 1-Acetoacetyl-lysergsäure-methylester heraus gelöst.
Man kristallisiert die Verbindung um, indem man in Aceton löst und mit Petroläther verdünnt, wobei kurze Spiesse vom Smp. 168-169 erhalten werden. Bei der Kellerschen Farbreaktion gibt die Verbindung eine gelbstichig grüne Färbung.
[a] 20 = -7,5 (c = 0,5 in Chloroform). C211-1.,204N., Ber. C 68,83 H 6,05 N 7,65 % Gef. 68,98 6,18 7,641/0 <I>Beispiel 2</I> 1-Acetyl-dihydrolysergsäure-methylester Man leitet durch die Lösung von 2,
0 g Dihydroly- sergsäure-methylester in 60 cm3 Aceton während 1 Stunde einen lebhaften Keten-Strom. Dann wird mit 500 cm3 Wasser verdünnt, 2 Stunden geschüt telt und hierauf von den ausgeschiedenen nichtbasi schen Nebenprodukten abfiltriert. Aus der sauren Lösung setzt man die Acylierungsprodukte mit Bi- carbonat frei und extrahiert sie mit Chloroform. Der Rückstand der Chloroformlösung wird in Benzol ge löst und an einer Säule aus 90 g Aluminiumoxyd chromatographiert.
Beim Eluieren mit Benzol wird der 1-Acetyl- dihydrolysergsäure-methylester ins Filtrat gewaschen. Als Eindampfrückstand des Filtrats erhält man 0,49 g kristallisierten 1-Acetyl - dihydrolysergsäure - methyl- ester. Beim Umkristallisieren aus Benzol scheidet er sich in massiven Prismen ab, die bei 182-183 schmelzen. Kellersche Farbreaktion: Grünstichig blau.
[a] D = -98 (c = 0,5 in Pyridin).
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<B>C19H2203N2</B> <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 69,92 <SEP> H <SEP> 6,79 <SEP> N <SEP> 8,58 <SEP> Acetyl <SEP> 13,19 <SEP> 0/0
<tb> Gef. <SEP> 69,61 <SEP> 6,67 <SEP> 8,78 <SEP> <B>12,280/0</B> Mit Chloroform lässt sich aus dem Chromato- gramm der besser haftende 1-Acetoacetyl-dihydroly- sergsäure-methylester eluieren. Der Eindampfrück- stand (0,61 g) wird aus Benzol umkristallisiert, wobei Kristallplättchen vom Smp. 190-191 er halten werden.
[a]D = -114 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: Grün.
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<B>C21H2404N2</B> <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 68,46 <SEP> H <SEP> 6,57 <SEP> N <SEP> 7,60 <SEP> %
<tb> Gef. <SEP> 68,51 <SEP> 6,66 <SEP> <B>7,65%</B> <I>Beispiel 3</I> 1-Acetyl-dihydrolysergsäure-methylester 0,55 g Dihydrolysergsäure-methylester werden unter Zusatz von 0,1 cm3 33prozentiger wässeriger Trimethylaminlösung in 30 cm?, Benzol gelöst.
Durch diese Lösung leitet man während 30 Minuten einen lebhaften Keten-Strom. Hierauf dampft man im Va kuum zur Trockne und chromatographiert den Rück stand an 30g Aluminiumoxyd unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel. Als Eindampfrück- stand des Filtrats erhält man 0,45 g kristallisierten 1-Acetyl-dihydrolysergsäure-methylester. Nach dem Umkristallisieren werden aus Benzol 0,30 g analysen reine Verbindung mit den im vorangegangenen Bei spiel beschriebenen Eigenschaften erhalten.
<I>Beispiel 4</I> 1-Acetyl-lysergsäure-diäthylamid Durch die Lösung von 1,0g D-Lysergsäure-di- äthylamid in 30 em3 Benzol wird nach Zugabe von 0,1 em3 Triäthylamin während 30 Minuten ein Keten-Strom geleitet. Man dampft die Lösung zu Sirupkonsistenz ein, verdünnt mit 30 cm3 Aceton und schüttelt nach Zugabe von 500 cm3 Wasser und 1,5 cm3 Eisessig während 1 Stunde.
Die nicht basischen Nebenprodukte, die sich dabei abscheiden, werden hierauf abfiltriert, worauf man aus dem sauren wässerigen Filtrat das Acetylierungsprodukt nach dem Alkalisieren mit Bicarbonat mit Chloro form extrahiert. Der Eindampfrückstand der Chloro- formlösung wird in Benzol gelöst und durch eine Säule aus Aluminiumoxyd filtriert. Aus dem Filtrat gewinnt man 0,47 g 1-Acetyl-lysergsäure-diäthylamid,
das als Base nicht kristallisiert. [a120 = -14 (c = 0,5 Pyridin).
Kellersche Farbreaktion: Violett.
Die Verbindung lässt sich durch das wasserlös liche kristallisierte saure Tartrat charakterisieren. Zu dessen Herstellung gibt man äquimolekulare Mengen 1-Acetyl-lysergsäure-diäthylamid und D-Weinsäure in Aceton zusammen, aus dem sich das Bitartrat sofort in feinen Kristallen abscheidet. Smp. 178 bis 180 [a]D = -6 (c = 0,5 in Pyridin).
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C22<B>,-1</B>2702N3 <SEP> ' <SEP> C4H00s
<tb> Ber.
<SEP> C <SEP> 60,57 <SEP> C <SEP> 6,45 <SEP> N <SEP> 8,15 <SEP> 0/0
<tb> Gef. <SEP> 60,67 <SEP> 6,71 <SEP> 8,27 <SEP> % <I>Beispiel 5</I> 1-Acetyl-lysergsäure-monoäthylamid 0,5g Lysergsäure-monoäthylamid löst man in 40 cm3 abs. Benzol, fügt 0,1 cm3 Triäthylamin hinzu und behandelt während 10 Minuten mit einem lebhaften Keten-Strom. Nach der gleichen Aufar beitung wie in den vorangehenden Beispielen wer den 0,6 g Rohprodukt erhalten,
das man mit etwas abs. Benzol digeriert. Der benzolunlösliche Teil ist praktisch reines 1-Acetyl-lysergsäure-monoäthylamid und kann direkt aus Aceton oder Chloroform um- kristallisiert werden, wobei ein mikrokristallines Produkt vom Fp. 220-223 erhalten wird.
Chro- matographiert man den benzollöslichen Teil an einer Säule von Aluminiumoxyd, so wird eine weitere Portion des gesuchten Acetylierungsproduktes mit Benzol + 1/2 % Alkohol eluiert. Gesamtausbeute: 0,4 g. Kellersche Farbreaktion:
im Laufe einiger Minuten violettblau. [a]20 = -20 (c = 0,4 in Pyridin).
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C2oH2302N3 <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 71,19 <SEP> H <SEP> 6,87 <SEP> O <SEP> 9,48 <SEP> %
<tb> Gef. <SEP> 70,92 <SEP> 7,05 <SEP> 9,971/o