Verfahren zur Herstellung neuer Alkyl-aminoalkylphenothiazinen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Phenothiazinen der
EMI0001.0004
Formel
<tb> I
<tb> ,<B><I>,#j</I></B>\Ni
<tb> LR
<tb> CH2 <SEP> CH2-CHZ <SEP> N-@
<tb> CH3 worin R Wasserstoff oder Chlor bedeutet. Diese Pheno- thiazine sowie ihre Salze mit Säuren, die zur Bil dung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, zeigen eine Reihe von charakteristischen Hemmun gen des Zentralnervensystems verbunden mit ver schiedenartigen, spezifischen antagonistischen bzw.
spasmolytischen Wirkungen neben einer langdauern den Blutdrucksenkung.
Die genannten Wirkungen sind in ausserordentlich feinem Masse von der Struktur der genannten Pheno- thiazine abhängig, und geringste Veränderungen im Molekühlbau vermindern die genannten Effekte oder bringen sie zum Verschwinden. So zeigen zum Bei spiel Verbindungen der gezeigten Formel, in welchen der Cyclopentylrest durch einen Cyclohexylrest er setzt ist, bei gleicher Toxizität eine zehnmal schwä chere blutdrucksenkende Wirkung, eine viel schwä chere zentralhemmende Wirkung und geringe bis keine Spasmolyse.
Die neuen Phenothiazine werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein Phenothiazin der Formel
EMI0001.0021
worin R Wasserstoff oder Chlor bedeutet, mit einem r ea 'ktionsfähi-en C Ester des y-(N-Cyclopentyl-N-me- thyl-amino)-propanols umsetzt. Als reaktionsfähige Ester kommen insbesondere solche mit starken anor ganischen oder organischen Säuren, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B.
Chlorwasser stoffsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, in Betracht. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines zur Neutralisie rung der entstehenden Säure geeigneten Kondensa tionsmittels und/oder in Gegenwart eines Lösungs mittels bei Raum- oder erhöhter Temperatur vor genommen.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form ihrer Basen oder Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z.
B. der Halogen wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phos phorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Pro- pionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwen dung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger material enthalten. Für die Bildung desselben kom men solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Ver bindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanz liche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylengly-
EMI0002.0001
kole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspen sionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfs- stoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des os- motischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperatu ren in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 34,7 g 3-Chlor-phenothiazin erhitzt man mit 7,6 g Natriumamid in 400 cm3 Dioxan bis zum Nachlassen der Ammoniakentwicklung; hierauf gibt man 34,0 g N-Cyclopentyl-N-methyl-y-amino-propylchlorid, ge löst in 60 cm3 Dioxan, innerhalb 1 Stunde langsam zu.
Man lässt das Gemisch noch während 11/2 Stunden kochen, kühlt ab und zerstört den überschuss an Na- triumamid mit Alkohol. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äther und Wasser aufgenommen. Die Atherlösung wäscht man mit Wasser aus, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Das verbleibende öl destilliert man im Vakuum, wobei man das 10-[y-(N-Cyclopentyl-N- methyl-amino)-propyl]-3-chlor-phenothiazin der For mel als gelbliches öl vom Kp.0,2 200-210 erhält.
Das Hydrochlorid erhält man beim Versetzen einer ätherischen Lösung der Base mit der berechne ten Menge alkoholischer Salzsäure als farbloses, was serlösliches Kristallpulver vom F. 136-139 (Zers.).
An Stelle von Dioxan lässt sich auch ein anderes, indifferentes Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, verwenden. An Stelle des Chlorids des N- Cyclopentyl-N methyl-y-amino-propanols kann ein anderer reaktionsfähiger Ester dieses Aminoalkohols verwendet werden, wie z.
B. das Bromid, das Jodid und das Benzol- oder p-Toluolsulfonat. Das Natrium- amid kann durch ein anderes säurebindendes Mittel, wie Kalium- oder Lithiumamid, Lithiumhydrid, Ka lium- oder Natriumhydroxyd und andere mehr, er setzt werden.
<I>Beispiel 2</I> 39,8g Phenothiazin erhitzt man mit 9,5g Na- 1' in 200 em3 Dioxan bis zum Nachlassen der Ammoniakentwicklung, hierauf gibt man 40,0 g N-Cyclopentyl-N-methyl-y-amino-propylchlorid, ge löst in 80 cm3 Dioxan, innerhalb 1 Stunde langsam zu. Man lässt das Gemisch noch während l1/2 Stunden kochen,
kühlt ab und zerstört den überschuss an Na- triumamid mit Alkohol. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äther und Wasser aufgenommen. Die Ätherlösung wäscht man mit Wasser aus, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Das verbleibende Öl destilliert man im Vakuum, wobei man das 10-[y-(N-Cyclopentyl-N-me- thyl-amino)-propyl]-phenothiazin der Formel
EMI0002.0073
als gelbliches öl vom Kp.0,20 185-195 erhält.
Das Hydrochlorid erhält man beim Versetzen einer Lösung der Base in Methyläthylketon mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure als farb loses, wasserlösliches Kristallpulver vom F. 160 bis 162 .
Die Kondensation kann man auch ohne Verwen dung eines säurebindenden Mittels ausführen; dazu lässt man zum Beispiel N-Cyclopentyl-N-methyl-y= amino-propylchlorid zu geschmolzenem Phenothiazin unter Rühren bei 170-180 zutropfen.